Hycamtin 1 Mg Capsulas Duras

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HY CAMTIN 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 mg de topotecan (en forma de clorhidrato), con un exceso de llenado del 10 %. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión. Polvo de color amarillo pálido a verdoso.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Topotecan en monoterapia está indicado en el tratamiento de:

■ pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posteriores.

■ pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver sección 5.1).

Topotecan, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En las pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación (ver sección5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

La utilización de topotecan debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Topotecan debe ser reconstituido y posteriormente diluido antes de su uso (ver sección 6.6).

Posología

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecan, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos >1,5 x 10⁹/l, un recuento de plaquetas >100 x 10⁹/l y un nivel de hemoglobina >9 g/dl (después de transfusión, si fuese necesario).

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecan es de 1,5 mg/m² de superficie corporal/día administrados en perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante cinco días consecutivos, con un intervalo de tres semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver sección 4.8 y 5.1).

Dosis posteriores

Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea >1 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas >100 x 10⁹/l y el nivel de hemoglobina >9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

La práctica clínica estándar en oncología para el manejo de neutropenia consiste, bien en administrar topotecan junto con otros medicamentos (ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) durante siete o más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han tenido un retraso en el tratamiento debido a la neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,25 mg/m²/día hasta 1,25 mg/m²/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m²/día si fuese necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando la dosis se había reducido a 1,0 mg/m² y fue requerida una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.

Carcinoma de cérvix Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecan es de 0,75 mg/m²/día, administrado en perfusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/ m²/día y tras la dosis de topotecan. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores

Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a

1,5 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10⁹/l y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

Si se elige la reducción de dosis para las pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos menor de 0,5 x 10⁹/l) durante siete días o más, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o que han tenido un retraso en el tratamiento debido a neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20 %, hasta 0,60 mg/m²/día, en los siguientes ciclos (que podría reducirse posteriormente hasta 0,45 mg/m²/día si fuese necesario).

Las dosis deben reducirse de forma similar si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal

Monoterapia (Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña)

No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecan en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario o carcinoma de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min es de 0,75 mg/m²/día durante cinco días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix)

En los ensayos clínicos realizados con topotecan en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica menor o igual a

1.5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecan/cisplatino la creatinina sérica supera

1.5 mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecan en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Población pediátrica

La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que:

- tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de sus excipientes

- estén en periodo de lactancia materna (ver sección 4.6)

- presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l y/o un recuento de plaquetas < 100 x 10⁹/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Topotecan puede causar mielosupresión grave al igual que otros medicamentos citotóxicos. Se han notificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuencia de sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecan puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos con topotecan se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecan se ha asociado con notificaciones de casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos de los cuales han sido mortales (ver sección 4.8). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de fármacos neumotóxicos y/o factores estimulantes de colonias. Debe hacerse un seguimiento a los pacientes para controlar los síntomas pulmonares indicativos de EPI (ej. tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y debe interrumpirse el tratamiento con topotecan si se confirma un nuevo diagnóstico de EPI.

Topotecan en monoterapia y topotecan en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta cuando se prescriba HYCAMTIN, p.ej. en el caso de pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS > 1) presentan una menor tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, tales como fiebre, infección y sepsis (ver sección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un estado de actividad 3.

La experiencia sobre la utilización de topotecan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/ minuto) o insuficiencia hepática grave

(bilirrubina sérica > 10 mg/dl) debido a cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecan en estos grupos de pacientes.

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró 1,5 mg/m² de topotecan intravenoso durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecan. Sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional con medicación intravenosa, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva).

Cuando se administra topotecan en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, se requiere una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el 5 del esquema de dosificación de topotecan. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecan, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecan.

Cuando se administró topotecan (0,75 mg/m²/día durante cinco días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día en el día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en AUC (12 %, n = 9) y C_max (23 %, n = 11) en el día 5. Se considera improbable que este aumento tenga relevancia clínica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización de métodos anticonceptivos efectivos cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado con topotecan.

Mujeres en edad fértil

En estudios preclínicos se ha observado que topotecan causa malformaciones y mortalidad embrio-fetal (ver sección 5.3). Topotecan puede causar daño fetal al igual que otros medicamentos citotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecan.

Embarazo

Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecan se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante y 631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de topotecan en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de acontecimientos adversos para topotecan cuando se administra en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es similar al observado para topotecan en monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecan en combinación con cisplatino es menor que la de topotecan en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino solo.

Cuando se administró topotecan en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos adversos adicionales; sin embargo, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no son atribuibles a topotecan. Para la lista completa de acontecimientos adversos asociados con el uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se presentan los datos de seguridad de topotecan en monoterapia.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (sobre todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia, leucopenia Frecuentes: pancitopenia

No conocidas: sangrado grave (asociado con trombocitopenia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos han sido mortales)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal¹, mucositis

'Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia Frecuentes: prurito

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave)

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infección Frecuentes: sepsis²

²Se han notificado muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: fiebre, astenia, fatiga Frecuentes: malestar Muy raras: extravasación³

³Muy raramente se notificó extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirieron tratamiento específico.

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea Raras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria

Trastornos hepatobilliares

Frecuentes: hiperbilirrubinemia

La incidencia de reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no-hematológicos enumeradas a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecan.

Hematológicas

Neutropenia: Se ha observado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) en el 55 % de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración > siete días en el 20 % de los casos. Al examinar todos los ciclos se ha descrito neutropenia grave en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos). Se registró fiebre o infección asociados a neutropenia grave en el 16 % de los pacientes durante el primer ciclo y al examinar todos los ciclos en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de nueve días y la mediana de su duración fue de siete días. La neutropenia grave duró más de siete días en el 11 % de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto a los que desarrollaron neutropenia grave como a los que no la desarrollaron), el 11 % (4 % de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos), infección. Además, el 5 % de todos los pacientes tratados (1 % de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 10⁹/l) en el 25 % de los pacientes (8 % de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 10⁹/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración fue cinco días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb <8,0 g/dl) en el 37 % de los pacientes (14 % de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52 % de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicas

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales: náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (14 %). La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1 %, respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de las pacientes.

Se observó fatiga en aproximadamente el 25 % y astenia en aproximadamente el 16 % de las pacientes mientras estaban recibiendo topotecan. La incidencia de astenia y fatiga graves (grado 3 ó 4) fue del 3 y 3 %, respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 % de las pacientes y alopecia parcial en el 15 % de las pacientes.

Otros acontecimientos graves asociados o posiblemente asociados con topotecan fueron anorexia (12 %), malestar (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4 % de los pacientes y prurito en el 1,5 % de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis en pacientes tratados con topotecan intravenoso (hasta 10 veces la dosis recomendada), y en pacientes tratados con topotecan cápsulas (hasta 5 veces la dosis recomendada). Los signos y síntomas observados en la sobredosis, fueron consistentes con los eventos adversos ya conocidos asociados a topotecan (ver sección 4.8). Las complicaciones principales de la sobredosis fueron la supresión de la médula ósea y la mucositis. Además, se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas, en sobredosis de topotecan intravenoso.

No existe un antídoto conocido para la sobredosis de topotecan. Cuando esté indicado clínicamente, se deben tomar medidas adicionales o seguir las recomendaciones del Instituto Nacional de Toxicología.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos: código-ATC: L01XX17.

La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecan inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecan es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.

Cáncer de ovario recidivante

En un estudio comparativo de topotecan y paclitaxel (n = 112 y 114, respectivamente) en pacientes con carcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasa de respuesta (IC 95 %) fue de 20,5 % (13 %, 28 %) frente a 14 % (8 %, 20 %) y la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6-1,0]) para topotecan y paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue 62 semanas para topotecan frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6-1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientes tratadas previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana de tiempo hasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 - 11,6 semanas. En pacientes con resistencia al tratamiento o recidiva en los primeros tres meses después de la terapia con cisplatino (n = 186) la tasa de respuesta fue del 10 %.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, considerando especialmente la importante toxicidad hematológica (ver sección 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6, y tres en ciclos posteriores. Para las pacientes a las que se les administraron más de seis ciclos de tratamiento, el 91 % completaron el estudio tal como estaba previsto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3 % de retiradas debidas a reacciones adversas.

CPCP recidivante

En un ensayo fase III (estudio 478) se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS) (n = 71) frente a MTS (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea (mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecan oral + MTS, y 90 días para MTS) y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral junto con MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral junto con MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95 % IC: 0,45; 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas (95 % IC 18,3; 31,6) comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS (95 % IC 11,1; 18,6), (p = 0,0104).

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecan oral + MTS.

Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecán oral frente a topotecan intravenoso en pacientes que habían recaído >90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecan oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.

	Estudio 065		Estudio 396
	Topotecan oral	Topotecan intravenoso	Topotecan oral	Topotecan intravenoso
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana de supervivencia	32,3	25,1	33,0	35,0
(semanas)
(95 % IC)	(26,3; 40.9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 % IC)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Tasa de respuesta (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95 % IC)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Diferencia en la tasa de	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
respuesta (95 % IC)
Mediana del tiempo hasta	14,9	13,1	11,9	14,6
la progresión (semanas)
(95 % IC)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,90 (0,60; 1,35)		1.21 (0.96, 1.53)

N = número total de pacientes tratados. IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo fase III aleatorizado que comparó topotecan IV con ciclofosfamida, Adriamicina (doxorrubicina) y vincristina (CAV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa de respuesta global fue de 24,3 % para topotecan, comparada con 18,3 % para el grupo tratado con CAV. La mediana del tiempo a la progresión fue similar en los dos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente) Las medianas de la supervivencia en los dos grupos fueron 25,0 y 24,7 semanas respectivamente. El hazard ratio de supervivencia de topotecan IV con relación a CAV fue de 1,04 (95 % IC 0,78-1,40).

La tasa de respuesta a topotecan en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña (n = 480) en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2 %. La mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas (95 % IC 27,6; 33,4).

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta fue de 4,0 %.

En un ensayo fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecan más cisplatino (n = 147) con cisplatino sólo (n = 146) para el tratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadio IVB confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró apropiado. Topotecan más cisplatino presentó un beneficio en supervivencia global estadísticamente significativo en comparación con cisplatino en monoterapia después del ajuste de análisis intermedio (p = 0,033; en la prueba del orden logarítmico).

Tabla 2. Resultados del estudio GOG-0179

Población por intención de tratamiento ITT
	Cisplatino 50 mg/m² d. 1 q21 d.	Cisplatino 50 mg/m² d. 1 + Topotecan 0,75 mg/m² dx3 q21
Supervivencia (meses)	(n =146)	(n = 147)
Mediana (95 % I.C.)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95 % I.C.)	0,76 (0,59-0,98)
Valor de p en la prueba del orden logarítmico	0,033

Pacientes sin quimioradioterapia con cisplatino previa
	Cisplatino	T opotecan/Cisplatino
Supervivencia (meses)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95 % I.C.)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95 % I.C.)	0,51 (0,31; 0,82)

Pacientes con quimioradioterapia con cisplatino previa
	Cisplatino	T opotecan/Cisplatino
Supervivencia (meses)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95 % I.C.)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5, 10,9)
Hazard ratio (95 % I.C.)	0,85 (0,59; 1,21)

En pacientes (n = 39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimioradioterapia con cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecan más cisplatino fue 4,6 meses (95 % I.C.: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95 % I.C.: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n = 102) con recaída tras 180 días, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecan más cisplatino fue 9,9 meses (95 % I.C.: 7; 12,6) frente a 6,3 meses (95 % I.C.: 4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatría

Topotecan también se evaluó en la población pediátrica; sin embargo, sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad.

recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1 %); sesenta y cinco (60 %) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos y cincuenta (46 %) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159 ciclos (30,5 % y 34,9 %) respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios, de acuerdo con mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, la dosis máxima tolerada (MTD) se estableció en 2,0 mg/m²/día con G-CSF y 1,4 mg/m²/día sin G-CSF (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m² como infusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecan presentó un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/h (DE 22), que corresponde a aproximadamente 2/3 del flujo de sangre hepática. Topotecan alcanzó también un alto volumen de distribución, cerca de 132 l (DE 57) y una vida media relativamente corta de 2-3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los cinco días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecan o es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35 %) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.

La eliminación de topotecan se ha investigado sólo parcialmente en humanos. La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecan.

El metabolismo representa < 10 % en la eliminación del topotecan. Se ha detectado en orina, plasma y heces un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular había mostrado tener similar o menor actividad que la sustancia original. La media de la relación de las AUC metabolito: sustancia original fue menor del 10 % tanto para topotecan como para topotecan lactona. Se ha identificado en orina un metabolito de la O-glucuronidación de topotecan y N-desmetil topotecan.

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecan fue del 71 al 76 % de la dosis IV administrada. Aproximadamente el 51 % se excretó como topotecan total y el 3 % se excretó en orina como N-desmetil topotecan. La eliminación en heces de topotecan total representó el 18% mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecan fue del 1,7 %. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7 % de media (intervalo 4-9 %) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces. El topotecan-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecan-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0 %.

Datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecan N-desmetilado. In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecan días 1 a 5), el aclaramiento de topotecan se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m² comparado con 21,3 l/h/ m² (n = 9) (ver sección 4.5).

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) disminuyó al 67 % aproximadamente en comparación con un grupo de pacientes control. La vida media de topotecan se incrementó en un 30 %, pero no se observó un cambio evidente en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecan total (formas activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10 % en comparación con el grupo de pacientes control.

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 4160 ml/min) disminuyó aproximadamente al 67 % en comparación con pacientes control. El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la vida media sólo se incrementó en un 14 %. En pacientes con insuficiencia renal moderada el aclaramiento plasmático de topotecan se redujo al 34 % del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la vida media aumentó de 1,9 a 4,9 horas.

En un ensayo poblacional, se observó que diversos factores tales como la edad, el peso o la ascitis no tienen ningún efecto significativo sobre el aclaramiento de topotecan total (forma activa e inactiva).

Pediatría

La farmacocinética de topotecan administrado como una perfusión de 30 minutos durante cinco días se evaluó en dos estudios. Un estudio incluyó un rango de dosis desde 1,4 mg/m² hasta 2,4 mg/m² en niños (edad de 2 hasta 12 años, n = 18), adolescentes (edad de 12 hasta 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (edad de 16 hasta 21 años, n = 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 mg/m² a 5,2 mg/m² en niños (n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecan entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer conclusiones definitivas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecan resulta genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in vivo. Topotecan presentó también mortalidad embriofetal cuando se administró a ratas y a conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecan en ratas no se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. No obstante, en hembras se observó superovulación y un ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Ácido tartárico (E334)

Manitol (E421)

Ácido clorhídrico (E507)

Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3 Periodo de validez

Viales 3 años.

Soluciones reconstituidas y diluidas

El producto debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución, ya que no contiene conservantes antibacterianos. Si la reconstitución y dilución se realizan en condiciones asépticas estrictas (p.ej: una cabina de flujo laminar) el producto debe utilizarse (una vez completada la infusión) en un plazo de 12 horas a temperatura ambiente ó 24 horas si se almacena a 2-8 °C después de perforar el tapón del vial por primera vez.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

HY CAMTIN 1 mg se presenta en viales de vidrio incoloro tipo I de 5 ml, provistos de tapones de goma de butilo gris de 13 mm y precintos de aluminio de 13 mm con tapas de plástico de fácil apertura.

HYCAMTIN 1 mg está disponible en envases que contienen 1 vial y 5 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de HYCAMTIN de 1 mg deben reconstituirse con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables. Debido a que HYCAMTIN contiene un 10 % de sobredosificación, la solución reconstituida es clara, de color amarillo a amarillo verdoso y proporciona 1 mg por ml de topotecan. Para obtener una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml, se requiere la dilución posterior del volumen adecuado de la solución reconstituida, ya sea con cloruro de sodio al 0,9 % p/v para perfusión intravenosa o glucosa al 5 % p/v para perfusión intravenosa.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y desecho de los medicamentos antineoplásicos:

- El personal debe estar entrenado en la reconstitución del medicamento.

- El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo.

- El personal sanitario que manipula este medicamento durante la reconstitución debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes.

- Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante.

- El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Viales de 1 mg:

5 viales EU/1/96/027/004

1 vial EU/1/96/027/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/11/1996 Fecha de la última revalidación: 13/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HY CAMTIN 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 4 mg de topotecan (en forma de clorhidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión. Polvo de color amarillo pálido a verdoso.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Topotecan en monoterapia está indicado en el tratamiento de:

■ pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posteriores.

■ pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

Topotecan debe ser reconstituido y posteriormente diluido antes de su uso (ver sección 6.6).

Posología

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino.

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña Dosis inicial

Dosis posteriores

Carcinoma de cérvix Dosis inicial

Dosis posteriores

Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a

1,5 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10⁹/l y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

Si se elige la reducción de dosis para las pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos menor de 0,5 x 10⁹/l) durante siete días o más, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o que han tenido un retraso en el tratamiento debido a neutropenia la dosis debe reducirse en un 20 %, hasta 0,60 mg/m²/día, en los siguientes ciclos (que podría reducirse posteriormente hasta 0,45 mg/m²/día si fuese necesario).

Las dosis deben reducirse de forma similar si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal

Monoterapia (Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña)

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix)

1.5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecan/cisplatino la creatinina sérica supera

Población pediatrica

La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que:

- tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de sus excipientes

- estén en periodo de lactancia materna (ver sección 4.6)

- presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l o un recuento de plaquetas < 100 x 10⁹/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Topotecán puede causar mielosupresión grave, al igual que otros medicamentos citotóxicos. Se han notificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuencia de sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.8).

La experiencia sobre la utilización de topotecan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/ minuto) o insuficiencia hepática grave

(bilirrubina sérica > 10 mg/dl) debido a cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecan en estos grupos de pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Mujeres en edad fértil

Embarazo

Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecan se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

Fertilidad

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

A continuación se presentan los datos de seguridad de topotecan en monoterapia.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia, leucopenia Frecuentes: pancitopenia

No conocidas: sangrado grave (asociado con trombocitopenia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos han sido mortales)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal¹, mucositis

*Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia Frecuentes: prurito

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave)

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infección Frecuentes: sepsis²

²Se han notificado muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: fiebre, astenia, fatiga Frecuentes: malestar Muy raras: extravasación³

³Muy raramente se notificó extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirieron tratamiento específico.

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea Raras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria

Trastornos hepatobilliares

Frecuentes: hiperbilirrubinemia

La incidencia de reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Hematológicas

Neutropenia: Se ha observado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) en el 55 % de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración >siete días en el 20 % de los casos. Al examinar todos los ciclos se ha descrito neutropenia grave en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos). Se registró fiebre ó infección asociados a neutropenia grave en el 16 % de los pacientes durante el primer ciclo y al examinar todos los ciclos en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de nueve días y la mediana de su duración fue de siete días. La neutropenia grave duró más de siete días en el 11 % de los ciclos. Entre todas los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto a los que desarrollaron neutropenia grave como a los que no la desarrollaron), el 11 % (4 % de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos), infección. Además, el 5 % de todas los pacientes tratados (1 % de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 10⁹/l) en el 25 % de los pacientes (8 % de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 10⁹/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración, cinco días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4 % de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb <8,0 g/dl) en el 37 % de los pacientes (14 % de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52 % de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicas

En ensayos clínicos llevados a cabo en 445 pacientes con cáncer de ovario, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales: náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (14 %). La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1 %, respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de los pacientes.

Se observó fatiga en aproximadamente el 25 % y astenia en aproximadamente el 16 % de los pacientes mientras estaban recibiendo topotecan. La incidencia de astenia y fatiga graves (grado 3 ó 4) fue del 3 y 3 %, respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 % de los pacientes y alopecia parcial en el 15 % de los pacientes.

Otros acontecimientos graves asociados ó posiblemente asociados con topotecan fueron anorexia (12 %), malestar (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos: código-ATC: L01XX17.

Cáncer de ovario recidivante

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, considerando especialmente la importante toxicidad hematológica (ver sección 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6 y tres en ciclos posteriores. Para las pacientes a las que se les administraron más de seis ciclos de tratamiento, el 91 % completaron el estudio tal como estaba previsto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3 % de retiradas debidas a reacciones adversas.

En un ensayo fase III (estudio 478) se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS) (n = 71) frente a MTS (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea ([mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecan oral + MTS, y 90 días para MTS) y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral junto con MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104) El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral junto con MTS frente al grupo que sólo recibió MTS solo fue de 0,64 (95 % IC: 0,45; 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas (95 % IC 18,3; 31,6) comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS (95 % IC 11,1; 18,6), (p = 0,0104).

Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecán oral frente a topotecan intravenoso en pacientes que habían recaído >90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán oral e intravenoso se asoció con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.

	Estudio 065		Estudio 396
	Topotecan oral	Topotecan intravenoso	Topotecan oral	Topotecan intravenoso
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana de supervivencia	32,3	25,1	33,0	35,0
(semanas)
(95 % IC)	(26,3; 40.9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 % IC)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Tasa de respuesta (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95 % IC)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Diferencia en la tasa de	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
respuesta (95 % IC)
Mediana del tiempo hasta	14,9	13,1	11,9	14,6
la progresión (semanas)
(95 % IC)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,90 (0,60; 1,35)		1.21 (0.96, 1.53)

N = número total de pacientes tratados. IC = Intervalo de confianza.

La tasa de respuesta a topotecan en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña [n = 480] en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2 %. La mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas [95 % IC 27,6; 33,4].

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta fue de 4,0 %.

Carcinoma de cérvix

Tabla 2. Resultados del estudio GOG-0179

Población por intención de tratamiento ITT
	Cisplatino 50 mg/m² d. 1 q21 d.	Cisplatino 50mg /m² d. 1 + Topotecan 0,75 mg/m² dx3 q21
Supervivencia (meses)	(n =146)	(n = 147)
Mediana (95 % I.C.)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95 % I.C.)	0,76 (0,59-0,98)
Valor de p en la prueba del orden logarítmico	0,033

Pacientes sin quimioradioterapia con cisplatino previa
	Cisplatino	T opotecan/Cisplatino
Supervivencia (meses)	(n = 46)	(n = 44)
Mediana (95 % I.C.)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95 % I.C.)	0,51 (0,31; 0,82)

Pacientes con quimioradioterapia con cisplatino previa
	Cisplatino	T opotecan/Cisplatino
Supervivencia (meses)	(n = 72)	(n = 69)
Mediana (95 % I.C.)	5,9 (4,7; 8.8)	7,9 (5,5, 10,9)
Hazard ratio (95 % I.C.)	0,85 (0,59; 1,21)

Topotecan también se evaluó en la población pediátrica; sin embargo, sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad.

En un ensayo abierto realizado en niños (n = 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecan a una dosis inicial de 2,0 mg/m² al día en perfusión de 30 minutos durante cinco días repetido cada tres semanas, hasta un año dependiendo de la respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron Sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecan en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las observadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43 %) recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1 %); sesenta y cinco (60 %) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos y cincuenta (46 %) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159 ciclos (30,5 % y 34,9 %) respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios, de acuerdo con mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, la dosis máxima tolerada (MTD) se estableció en 2,0 mg/m²/día con G-CSF y 1,4 mg/m²/día sin G-CSF (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m² como infusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecan presentó un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/h (DE 22), que corresponde a aproximadamente 2/3 del flujo de sangre hepática. Topotecan alcanzó también un alto volumen de distribución, cerca de 132 l (DE 57) y una vida media relativamente corta de 23 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los cinco días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecan o es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35 %) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.

El metabolismo representa < 10 % en la eliminación de topotecan. Se ha detectado en orina, plasma y heces un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular había mostrado tener similar o menor actividad que la sustancia original. La media de la relación de las AUC metabolito: sustancia original fue menor del 10 % tanto para topotecan como para topotecan lactona. Se ha identificado en orina un metabolito de O-glucuronidación de topotecan y N-desmetil topotecan.

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecan fue del 71 al 76 % de la dosis IV administrada. Aproximadamente el 51 % se excretó como topotecan total y el 3 % se excretó en orina como N-desmetil topotecan. La eliminación en heces de topotecan total representó el 18 % mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecan fue del 1,7 %. En conjunto, el N-desmetil metabolito contribuyó una media de menos del 7 % (intervalo 49 %) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces. El topotecan-O-glucurónido y el N-desmetil topotecan-O-glucurónido en orina representaron menos del

2,0 %.

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41 - 60 ml/min) disminuyó aproximadamente al 67 % en comparación con pacientes control. El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la vida media sólo se incrementó en un 14 %. En pacientes con insuficiencia renal moderada el aclaramiento plasmático de topotecan se redujo al 34 % del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la vida media aumentó de

1,9 a 4,9 horas.

Pediatría

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Ácido tartárico (E334)

Manitol (E421)

Ácido clorhídrico (E507)

Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3 Periodo de validez

Viales 3 años.

Soluciones reconstituidas y diluidas

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

HYCAMTIN 4 mg se presenta en viales de vidrio incoloro tipo I de 17 ml provistos de tapones de goma de butilo gris de 20 mm y precintos de aluminio de 20 mm con tapas de plástico de fácil apertura.

HYCAMTIN 4 mg está disponible en envases que contienen 1 vial y 5 viales.

Puede que no todos los tamaños de envases sean comercializados.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de HY CAMTIN de 4 mg deben reconstituirse con 4 ml de agua para preparaciones inyectables. La solución reconstituida es clara, de color amarillo a amarillo verdoso y proporciona 1 mg por ml de topotecan. Para obtener una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml, se requiere la dilución posterior del volumen adecuado de la solución reconstituida, ya sea con cloruro de sodio al 0,9 % p/v para perfusión intravenosa o glucosa al 5 % p/v para perfusión intravenosa.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y desecho de los medicamentos antineoplásicos:

- El personal debe estar entrenado en la reconstitución del medicamento.

- El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo.

- El personal sanitario que manipula este medicamento durante la reconstitución debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes.

- El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Viales de 4 mg:

5 viales EU/1/96/027/001

1 vial EU/1/96/027/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/11/1996 Fecha de la última revalidación: 13/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentoa http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HY CAMTIN 0,25 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene hidrocloruro de topotecan equivalente a 0,25 mg de topotecan.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Las cápsulas son de color blanco a blanco amarillento, opacas, e impresas con “HY CAMTIN” y “0.25 mg”

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HYCAMTIN cápsulas está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el retratamiento con el esquema de primera línea (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

HYCAMTIN cápsulas sólo debe prescribirse y administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia.

Posología

Dosis inicial

La dosis recomendada de HY CAMTIN cápsulas es de 2,3 mg/m² de superficie corporal/día administrados durante cinco días consecutivos, con un intervalo de tres semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver sección 4.8 y 5.1).

La(s) cápsula(s) debe(n) tragarse entera(s), y no debe(n) masticarse, machacarse o dividirse. HYCAMTIN cápsulas puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Dosis posteriores

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) durante siete ó más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han tenido un retraso en el tratamiento debido a la neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m²/día, hasta 1,9 mg/m²/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,5 mg/m²/día si fuese necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando fue necesario reducir la dosis por debajo de 1,5 mg/m².

Para pacientes que experimenten diarrea Grado 3 ó 4, la dosis debe reducirse en 0,4 mg/m²/día en los ciclos siguientes (ver sección 4.4). Los pacientes con diarrea Grado 2 pueden requerir seguir las mismas directrices de modificación de dosis.

Es importante el tratamiento proactivo de la diarrea con agentes antidiarreicos. Los casos graves de diarrea pueden requerir la administración oral o intravenosa de electrolitos y fluidos, y la interrupción del tratamiento con topotecan (ver secciones 4.4 y 4.8).

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña que presenten un aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/minuto, la dosis oral recomendada de topotecan en monoterapia es de 1,9 mg/m²/día, durante cinco días consecutivos. Si el tratamiento es bien tolerado, la dosis se puede incrementar a

2,3 mg/m²/día en los ciclos posteriores (ver sección 5.2).

Los datos limitados en pacientes Coreanos con aclaramiento de creatinina menor a 50 ml/minuto, sugieren que puede ser necesario realizar una reducción mayor de la dosis (ver sección 5.2).

Los datos disponibles son insuficientes para recomendar el tratamiento a pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto.

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática

La farmacocinética de HYCAMTIN cápsulas no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos disponibles de HYCAMTIN cápsulas son insuficientes para hacer recomendaciones de dosis en este grupo de pacientes (ver sección 4.4).

Población pediatrica

La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver sección 5.1)

Pacientes de avanzada edad

No se observaron diferencias globales en la efectividad entre pacientes mayores de 65 años y pacientes adultos más jóvenes. Sin embargo, en los dos estudios en que se administró topotecan oral e intravenoso, los pacientes mayores de 65 años que recibieron topotecan oral experimentaron un aumento en la incidencia de diarrea asociada con el medicamento, en comparación a los pacientes más jóvenes menores de 65 años (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.3 Contraindicaciones

HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que:

- tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de sus excipientes

- estén en periodo de lactancia materna (ver sección 4.6)

- presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l y/o un recuento de plaquetas < 100 x 10⁹/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis, y por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo completo, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Topotecan se elimina parcialmente mediante excreción renal y la insuficiencia renal podría llevar a un aumento de la exposición a topotecan. No se han establecido recomendaciones de dosis de topotecan oral en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. No se recomienda utilizar topotecan en estos pacientes.

Un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) recibió topotecan intravenoso a dosis de 1,5 mg/m² durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecan. Sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes. La experiencia de uso de topotecan en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica >10 mg/dl) es insuficiente. No se recomienda que estos pacientes utilicen topotecan.

Durante el tratamiento con topotecan oral se han comunicado casos de diarrea, incluyendo diarrea grave que requiere hospitalización. La diarrea asociada a topotecan oral puede ocurrir al mismo tiempo que la neutropenia asociada al medicamento y sus secuelas. Antes de la administración del medicamento, es importante informar a los pacientes en relación con las reacciones adversas y el tratamiento proactivo de todos los signos y síntomas de diarrea, incluidos los tempranos. La diarrea inducida por el tratamiento del cáncer (DITC) está asociada con una morbilidad significativa y puede poner en riesgo la vida. Si ocurre diarrea durante el tratamiento con topotecan oral, se aconseja a los médicos tratar la diarrea de manera agresiva. Las guías clínicas que describen el tratamiento agresivo de la DITC incluyen recomendaciones específicas sobre cómo informar y la concienciar a los pacientes, el reconocimiento de signos tempranos de alerta, el uso de antidiarreicos y antibióticos, cambios en la ingesta de fluidos y en la dieta y la necesidad de hospitalización (ver secciones 4.2 y 4.8).

Debe considerarse la administración de topotecan intravenoso en las siguientes situaciones clínicas: emesis incontrolada, trastorno al tragar, diarrea incontrolada, condiciones clínicas y medicamentos que puedan alterar la motilidad gastrointestinal y la absorción de fármacos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en humanos.

Topotecan es sustrato de ABCB1 (glicoproteina P) y ABCG2 (BCRP). Los inhibidores de ABCB1 y ABCG2 administrados con topotecan oral aumentan la exposición a topotecan.

La ciclosporina A (un inhibidor de ABCB1, ABCC1 [MRP-1] y CYP3A4) administrada con topotecan oral, aumentó el AUC de topotecan aproximadamente 2-2,5 veces respecto al control.

Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente por la posible aparición de reacciones adversas cuando se administra topotecan oral con medicamentos que inhiban ABCB1 o ABCG2 (ver sección 5.2).

Cuando se administra topotecan en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, puede requerirse una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una interacción distinta en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el día 5 del esquema de dosificación de topotecan. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecan, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecan. Actualmente la experiencia con la combinación de topotecan oral y otros agentes quimioterápicos es limitada.

La farmacocinética de topotecan no se alteró cuando se administró junto con ranitidina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Mujeres en edad fértil

Embarazo

Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecan se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecan es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos realizados en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña recidivante, la toxicidad limitante de dosis de topotecan oral fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos, que se presentan son para los acontecimientos adversos considerados relacionados/posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecan oral.

Las reacciones adversas se enumeran a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (sobre todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia, leucopenia Frecuentes: pancitopenia

No conocidas: sangrado grave (asociado con trombocitopenia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos han sido mortales)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), los cuales pueden producir deshidratación (ver secciones 4.2 y 4.4)

Frecuentes: dolor abdominal¹, estreñimiento, mucositis, dispepsia.

¹Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia Frecuentes: prurito

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave)

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infección Frecuentes: sepsis²

²Se han notificado muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: fatiga Frecuentes: astenia, fiebre, malestar

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea No conocidas: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria

Trastornos hepatobilliares

Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia

La incidencia de las reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Los datos de seguridad están basados en un conjunto de datos procedentes de 682 pacientes con cáncer de pulmón recidivante a los que se administraron 2.536 ciclos de topotecan oral en monoterapia (275 pacientes con CPCP recidivante y 407 pacientes con CPCNP recidivante).

Hematológicas

Neutropenia: Se ha observado neutropenia grave (Grado 4 - recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) en el 32 % de los pacientes en el 13 % de los ciclos. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 12 días y la mediana de su duración fue de siete días. En el 34 % de los ciclos con neutropenia grave, la duración fue > siete días. En el ciclo 1 la incidencia fue del 20 %; hasta el ciclo 4 la incidencia fue del 8 %. Infección, sepsis y neutropenia febril ocurrieron en el 17 %, 2 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. En el 1 % de los pacientes ocurrió muerte debida a sepsis.Se ha notificado pancitopenia. Se administraron factores de crecimiento al 19 % de los pacientes, en el 8 % de los ciclos.

Trombocitopenia: Trombocitopenia grave (Grado 4 - recuento de plaquetas inferior a 10 x 10⁹/l), ocurrió en el 6 % de los pacientes en el 2 % de los ciclos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la trombocitopenia grave fue de 15 días, con una mediana de duración de 2,5 días. En el 18 % de los ciclos con trombocitopenia grave, la duración fue > siete días. Trombocitopenia moderada (Grado 3 - plaquetas entre 10,0 y 50,0 x 10⁹/l), ocurrió en el 29 % de los pacientes, en el 14 % de los ciclos. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 10 % de los pacientes, en el 4 % de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Anemia de moderada a grave (Grados 3 y 4 - Hb <8,0 g/dl), ocurrió en el 25 % de los pacientes (12 % de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la anemia de moderada a grave fue de 12 días, con una mediana de duración de siete días. En el 46 % de los ciclos con anemia de moderada a grave, la duración fue > siete días. Se administraron transfusiones de hematíes en el 30 % de los pacientes (13 % de los ciclos). Se administró eritropoyetina en el 10 % de los pacientes, en el 8 % de los ciclos.

No hematológicas

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron náuseas (37 %), diarrea (29 %), fatiga (26 %), vómitos (24 %), alopecia (21 %) y anorexia (18 %). Todos los casos ocurrieron con independencia de la causalidad asociada. Para los casos graves (CTC grado 3/4) comunicados como relacionados/posiblemente relacionados con la administración de topotecan, la incidencia fue diarrea 5 % (ver sección 4.4), fatiga 4 %, vómitos 3 %, náusea 3 % y anorexia 2 %.

La incidencia global de diarrea asociada con el medicamento fue del 22 %, incluyendo 4 % de Grado 3 y 0,4 % de Grado 4. La diarrea asociada con el medicamento fue más frecuente en pacientes >65 años (28 %), en comparación con los pacientes menores de 65 años (19 %).

Se observó alopecia total, relacionada/posiblemente relacionada con la administración de topotecan en el 9 % de los pacientes y alopecia parcial, relacionada /posiblemente relacionada con la administración de topotecan en el 11 % de los pacientes.

Las intervenciones terapéuticas asociadas con los efectos no hematológicos incluyeron agentes antieméticos, administrados al 47 % de los pacientes, en el 38 % de los ciclos y agentes antidiarreicos, administrados al 15 % de los pacientes, en el 6 % de los ciclos. Se administró un antagosnista de 5-HT3 al 30 % de los pacientes, en 24 % de los ciclos. Se administró loperamida al 13 % de los pacientes, en 5 % de los ciclos. La mediana del tiempo hasta la aparición de diarrea Grado 2 o peor fue de nueve días.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis en pacientes tratados con topotecan cápsulas (hasta 5 veces la dosis prescrita), y en pacientes tratados con topotecan intravenoso (hasta 10 veces la dosis recomendada). Los signos y síntomas observados en la sobredosis, fueron consistentes con los eventos adversos ya conocidos asociados a topotecan (ver sección 4.8). Las complicaciones principales de la sobredosis fueron la supresión de la médula ósea y la mucositis. Además, se ha notificado elevaciones de las enzimas hepáticas, en sobredosis de topotecan intravenoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos: código ATC: L01XX17.

CPCP recidivante

En un ensayo fase III (estudio 478) se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS) (n = 71) frente a MTS (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea (mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecan oral + MTS, y 90 días para MTS) y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecan oral junto con MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral junto con MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95 % IC: 0,45; 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas (95 % IC 18,3; 31,6) comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS (95 % IC 11,1; 18,6) (p = 0,0104).

Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecan oral frente a topotecan intravenoso en pacientes que habían recaído >90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecan oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP recidivante sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.

	Estudio 065		Estudio 396
	Topotecan oral	Topotecan intravenoso	Topotecan oral	Topotecan intravenoso
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana de supervivencia	32,3	25,1	33,0	35,0
(semanas) (95 % IC)	(26,3; 40,9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 % IC)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Tasa de respuesta (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95 % IC)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Diferencia en la tasa de respuesta (95 % IC)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas)	14,9	13,1	11,9	14,6
(95 % IC)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1.53)

N = número total de pacientes tratados. IC = Intervalo de confianza.

Pediatría

No se ha establecido la seguridad y eficacia de topotecán en pacientes pediátricos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecan, o esta es muy baja, y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35 %) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.

La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecan. Además de la hidrólisis, topotecan es eliminado principalmente por vía renal, con una pequeña parte metabolizada al metabolito N-desmetilado (SB-209780), detectado en plasma, orina y heces. La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecan fue del 49 al 72 % (media 57 %) de la dosis oral administrada. Aproximadamente el 20 % se excretó como topotecan total y el 2 % se excretó en orina como N-desmetil topotecan. La eliminación en heces de topotecan total representó el 33 % mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecan fue del 1,5 %. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 6 % de media (intervalo 4-8 %) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces. Se han detectado en orina O-glucuronidos de topotecan y de

N-desmetiltopotecan. La media de la relación de las AUC metabolito: sustancia original fue menor del 10 % tanto para topotecan total como para topotecan lactona.

In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Tras la administración conjunta del inhibidor de ABCB1 (P-gp) y ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) a dosis de 100 a 1.000 mg con topotecan oral, el AUC_0-<X) de topotecan lactona y topotecan total aumentó aproximadamente 2,5 veces (para orientación, ver sección 4.5).

La administración de ciclosporina A oral (15 mg/kg), un inhibidor de los transportadores ABCB1 (P-gp) y ABCC1 (MRP-1) y de la enzima metabolizadora CYP3A4, en las 4 horas siguientes a la administración de topotecan oral aumentó la dosis normalizada AUC0-24h de topotecan lactona y topotecan total aproximadamente 2,0 y 2,5 veces, respectivamente (ver sección 4.5).

La exposición fue similar tras la ingesta de una comida con alto contenido en grasa y en estado de ayuno, mientras que la t_max se retrasó de de 1,5 a 3 horas (topotecan lactona) y de 3 a 4 horas (topotecan total).

La farmacocinética de topotecan oral no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los resultados del análisis de un estudio cruzado sugieren que la exposición a topotecan lactona, la fracción activa de topocotecan tras la administración, se incrementa cuando la función renal está disminuida. Los valores del AUC(₀.^) de la media geométrica de topotecan lactona a dosis normalizada fueron de, 9,4; 11,1 y 12,0 ng*h/ml en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de más de 80 ml/min, entre 50 y 80 ml/min, y entre 30 y 49 ml/min, respectivamente. En este análisis, el aclaramiento de creatinina se calculó utilizando el método Cockcroft-Gault. Se obtuvieron resultados similares estimando el ratio de filtración glomerular (mL/min) usando la formula MDRD corregida por peso corporal. En estudios de eficacia/seguridad de topotecan se han incluido pacientes con aclaramientos de creatinina > 60 ml/min. Por lo tanto, en pacientes con disminución leve de la función renal, se considera adecuado utilizar la dosis inicial normal (ver sección 4.2).

Los pacientes Coreanos con insuficiencia renal, presentan por lo general, una exposición mayor que los pacientes no Asiáticos con el mismo grado de insuficiencia renal. El significado clínico de este hallazgo no está claro. Los valores del AUC^.^ de la media geométrica de topotecan lactona a dosis normalizada en pacientes Coreanos fueron de, 7,9; 12,9 y 19,7 ng*h/ml en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de más de 80 ml/min, entre 50 y 80 ml/min y, entre 30 y 49 ml/min, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.4). No existen datos procedentes de pacientes Asiáticos con insuficiencia renal aparte de los datos de pacientes Coreanos.

El análisis de un estudio cruzado en 217 pacientes con tumores sólidos avanzados, indicó que el género no afectó de manera clínicamente significativa a la farmacocinética de HYCAMTIN cápsulas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:

Aceite vegetal hidrogenado Monoestearato de glicerol

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Banda de sellado:

Gelatina

Tinta negra formada por: óxido de hierro negro (E172) goma laca

etanol anhidro -para mayor información consultar el prospecto propilen glicol alcohol isopropílico butanol

solución de amonio concentrado hidróxido de potasio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar el blister en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister blanco de cloruro de polivinilo/policlorotrifluoroetileno sellado con aluminio/ polietileno tereftalato (PET)/lámina de papel de aluminio.

Los blister están sellados con un mecanismo de apertura tipo separar-presionar, a prueba de niños. Cada blister contiene 10 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas de HYCAMTIN no deben abrirse o machacarse.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/027/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/11/1996 Fecha de la última revalidación: 13/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HY CAMTIN 1 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene hidrocloruro de topotecan equivalente a 1 mg de topotecan. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Las cápsulas son de color rosa, opacas, e impresas con “HYCAMTIN” y “1 mg”

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HYCAMTIN cápsulas está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

HYCAMTIN cápsulas sólo debe prescribirse y administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia.

Posología

Dosis inicial

La(s) cápsula(s) debe(n) tragarse entera(s), y no debe(n) masticarse, machacarse o dividirse. HYCAMTIN cápsulas puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Dosis posteriores

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando fue necesario reducir la dosis por debajo de 1,5 mg/m².

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal

2,3 mg/m²/día en los ciclos posteriores (ver sección 5.2).

Los datos limitados en pacientes Coreanos con aclaramiento de creatinina menor a 50 ml/minuto, sugieren que puede ser necesario realizar una reducción mayor de la dosis (ver sección 5.2).

Los datos disponibles son insuficientes para recomendar el tratamiento a pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto.

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática

Población pediatrica

La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver sección 5.1).

Pacientes de avanzada edad

4.3 Contraindicaciones

HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que:

- tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de sus excipientes

- estén en periodo de lactancia materna (ver sección 4.6)

- presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l y/o un recuento de plaquetas < 100 x 10⁹/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis, y por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo completo, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Topotecan se elimina parcialmente mediante excreción renal y la insuficiencia renal podría llevar a un aumento de la exposición a topotecan. No se han establecido recomendaciones de dosis de topotecan oral en pacientes con un aclaramiento de creatinina_r menor de 30 ml/min. No se recomienda utilizar topotecan en estos pacientes.

Durante el tratamiento con topotecan oral se han comunicado casos de diarrea, incluyendo diarrea grave que requiere hospitalización. La diarrea asociada a topotecan oral puede ocurrir al mismo tiempo que la neutropenia asociada al medicamento y sus secuelas. Antes de la administración del medicamento, es importante informar a los pacientes en relación con las reacciones adversas y el manejo proactivo de todos los signos y síntomas de diarrea, incluidos los tempranos. La diarrea inducida por el tratamiento del cáncer (DITC) está asociada con una morbilidad significativa y puede poner en riesgo la vida del paciente. Si ocurre diarrea durante el tratamiento con topotecan oral, se aconseja a los médicos tratar la diarrea de manera agresiva. Las guías clínicas que describen el tratamiento agresivo de la DITC incluyen recomendaciones específicas sobre cómo informar y concienciar a los pacientes, el reconocimiento de signos tempranos de alerta, el uso de antidiarreicos y antibióticos, cambios en la ingesta de fluidos y en la dieta y la necesidad de hospitalización (ver secciones 4.2 y 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en humanos.

Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional, con medicación intravenosa, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva).

Topotecan es sustrato de ABCB1 (glicoproteina P) y ABCG2 (BCRP). Los inhibidores de ABCB1 y ABCG2 administrados con topotecan oral aumentan la exposición a topotecan.

La ciclosporina A (un inhibidor de ABCB1, ABCC1 [MRP-1] y CYP3A4) administrada con topotecan oral, aumentó el AUC de topotecan hasta aproximadamente 2-2,5 veces respecto al control.

Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente por la posible aparición de reacciones adversas cuando se administra topotecan oral con medicamentos que inhiban ABCB1 o ABCG2 (ver sección 5.2).

Cuando se administra topotecan en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, se puede requerir una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una interacción distinta en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el día 5 del esquema de dosificación de topotecan. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecan, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecan. Actualmente la experiencia con la combinación de topotecan oral y otros agentes quimioterápicos es limitada.

La farmacocinética de topotecan no se alteró cuando se administró junto con ranitidina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Mujeres en edad fértil

Embarazo

Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecan se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecan es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia, leucopenia Frecuentes: pancitopenia

No conocidas: sangrado grave (asociado con trombocitopenia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: enfermedad pulmonar intersticial(algunos casos han sido mortales)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), los cuales pueden producir deshidratación (ver secciones 4.2 y 4.4)

Frecuentes: dolor abdominal¹, estreñimiento, mucositis, dispepsia

¹Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal,

como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia Frecuentes: prurito

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave)

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infección Frecuentes: sepsis²

²Se han notificado muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: fatiga Frecuentes: astenia, fiebre, malestar

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea No conocidas: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria

Trastornos hepatobilliares

Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia

La incidencia de las reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Los datos de seguridad están basados en un conjunto de datos procedentes de 682 pacientes con cáncer de pulmón recidivante a los que se administraron 2536 ciclos de topotecan oral en monoterapia (275 pacientes con CPCP recidivante y 407 pacientes con CPCNP recidivante).

Hematológicas

No hematológicas

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis en pacientes tratados con topotecan cápsulas (hasta 5 veces la dosis prescrita), y en pacientes tratados con topotecan intravenoso (hasta 10 veces la dosis recomendada). Los signos y síntomas observados en la sobredosis, fueron consistentes con los eventos adversos asociados a topotecan ya conocidos (ver sección 4.8). Las complicaciones principales de la sobredosis fueron la supresión de la médula ósea y la mucositis. Además, se ha notificado elevaciones de las enzimas hepáticas, en sobredosis de topotecan intravenoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos: código ATC: L01XX17.

CPCP recidivante

En un ensayo fase III (estudio 478) se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS) (n = 71) frente a MTS (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea (mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecan oral + MTS, y 90 días para MTS) y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecan oral junto con MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral junto con MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95 % IC: 0,45; 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas (95 % IC 18,3; 31,6) comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS (95 % IC 11,1; 18,6) (p = 0,0104).

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.

	Estudio 065		Estudio 396
	Topotecan oral	Topotecan intravenoso	Topotecan oral	Topotecan intravenoso
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Mediana de supervivencia	32,3	25,1	33,0	35,0
(semanas) (95 % IC)	(26,3; 40,9)	(21,1; 33,0)	(29,1; 42,4)	(31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 % IC)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Tasa de respuesta (%)	23,1	14,8	18,3	21,9
(95 % IC)	(11,6; 34,5)	(5,3; 24,3)	(12,2; 24,4)	(15,3; 28,5)
Diferencia en la tasa de respuesta (95 % IC)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas)	14,9	13,1	11,9	14,6
(95 % IC)	(8,3; 21,3)	(11,6; 18,3)	(9,7; 14,1)	(13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IC)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1.53)

N = número total de pacientes tratados. IC = Intervalo de confianza.

Pediatría

No se ha establecido la seguridad y eficacia de topotecán en pacientes pediátricos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha evaluado la farmacocinética de topotacan en pacientes con cáncer tras la administración oral de dosis de 1,2 a 3,1 mg/m²/día y 4 mg/m²/día, administrados diariamente durante cinco días. La biodisponibilidad de topotecan oral (total y lactona) en humanos es de aproximadamente el 40 %. El pico de las concentraciones plasmáticas de topotecan total (forma lactona y forma carboxilato) y topotecan lactona (fracción activa) aparecieron a las 2,0 horas y 1,5 horas, respectivamente y disminuyeron biexponencialmente con una semivida terminal media de aproximadamente de 3,0 a 6,0 horas. La exposición total (AUC) aumenta de manera aproximada proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecan, o esta es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35 %) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.

N-desmetiltopotecan. La media de la relación de las AUC metabolito: sustancia original fue menor del 10 % tanto para topotecan total como para topotecan lactona.

Tras la administración conjunta del inhibidor de ABCB1 (P-gp) y ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) a dosis de 100 a 1.000 mg con topotecan oral, el AUC0 -<» de topotecan lactona y topotecan total aumentó aproximadamente 2,5 veces (para orientación, ver sección 4.5).

La farmacocinética de topotecan oral no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los resultados del análisis de un estudio cruzado sugieren que la exposición a topotecan lactona, la fracción activa de topocotecan tras la administración, se incrementa cuando la función renal está disminuida. Los valores del AUC(₀.^) de la media geométrica de topotecan lactona a dosis normalizada fueron de, 9,4; 11,1 y 12,0 ng*h/ml en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de más de 80 ml/min, entre 50 y 80 ml/min, y entre 30 y 49 ml/min, respectivamente. En este análisis, el aclaramiento de creatinina se calculó utilizando el método Cockcroft-Gault. Se obtuvieron resultados similares estimando el ratio de filtración glomerular (ml/min) usando la formula MDRD corregida por peso corporal. En estudios de eficacia/seguridad de topotecan se han incluido pacientes con aclaramientos de creatinina > 60 ml/min. Por lo tanto, en pacientes con disminución leve de la función renal, se considera adecuado utilizar la dosis inicial normal (ver sección 4.2).

Los pacientes Coreanos con insuficiencia renal, presentan por lo general, una exposición mayor que los pacientes no Asiáticos con el mismo grado de insuficiencia renal. El significado clínico de este hallazgo no está claro. Los valores del AUC(_0-OT) de la media geométrica de topotecan lactona a dosis normalizada en pacientes Coreanos fueron de, 7,9; 12,9 y 19,7 ng*h/ml en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina de más de 80 ml/min, entre 50 y 80 ml/min y, entre 30 y 49 ml/min, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.4). No existen datos procedentes de pacientes Asiáticos con insuficiencia renal aparte de los datos de pacientes Coreanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:

Aceite vegetal hidrogenado Monoestearato de glicerol

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Banda de sellado:

Gelatina

Tinta negra _ formada_por: óxido de hierro negro (E172) goma laca

etanol anhidro -para mayor información consultar el prospecto propilen glicol alcohol isopropílico butanol

solución de amonio concentrado hidróxido de potasio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar el blister en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister blanco de cloruro de polivinilo/policlorotrifluoroetileno sellado con aluminio/ polietileno tereftalato (PET)/lámina de papel de aluminio.

Los blister están sellados con un mecanismo de apertura tipo separar-presionar, a prueba de niños. Cada blister contiene 10 cápsulas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las cápsulas de HYCAMTIN no deben abrirse o machacarse.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/027/007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/11/1996 Fecha de la última revalidación: 13/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Strada Provinciale Asolana 90 43056 San Polo di Torrile Parma Italia

Novartis Pharmaceuticals UK Limited

Frimley Business Park

Frimley

Camberley, Surrey GU16 7SR Reino Unido

Novartis Pharma GmbH RoonstraBe 25 D-90429 Nuremberg Alemania

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR EMBALAJE EXTERIOR Vial 1 x 1 mg Vial 5 x 1 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HY CAMTIN 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión topotecan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

El contenido total de principio activo en el vial proporciona 1 mg por ml de principio activo una vez reconstituido según se recomienda (ver Prospecto).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

ácido tartárico (E334), manitol (E421), ácido clorhídrico (E507), hidróxido de sodio.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 x 1 mg 5 x 1 mg

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso. Reconstituir antes de usar.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

ADVERTENCIA: Agentes citotóxicos, instrucciones especiales de manipulación (ver Prospecto). Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/027/005 1 vial x 1 mg EU/1/96/027/004 5 viales x 1 mg

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

HY CAMTIN 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

topotecan

Vía IV

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de usar.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

1 mg vial

6. OTROS

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR Vial 1 x 4 mg Vial 5 x 4 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HY CAMTIN 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión topotecan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

El contenido total del principio activo en el vial proporciona 1 mg por ml de principio activo una vez reconstituido según se recomienda (ver Prospecto).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

ácido tartárico (E334), manitol (E421), ácido clorhídrico (E507), hidróxido de sodio.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 x 4 mg 5 x 4 mg

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para uso intravenoso. Reconstituir antes de usar.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/027/003 1 vial x 4 mg EU/1/96/027/001 5 viales x 4 mg

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

HY CAMTIN 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

topotecan

Vía IV

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de usar.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

4 mg vial

6. OTROS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HY CAMTIN 0,25 mg cápsulas duras topotecan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene hidrocloruro de topotecan equivalente a 0,25 mg de topotecan

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

10 cápsulas

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN_

Vía oral.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS_

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO_

Las cápsulas de HYCAMTIN no deben romperse o machacarse.

8. FECHA DE CADUCIDAD_

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (2°C-8°C).

Conservar el blister en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar.

ADVERTENCIA: Agente citotóxico, instrucciones especiales de manipulación (ver el prospecto).

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/027/006

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

hycamtin 0,25 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN BLISTERS O TIRAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

HY CAMTIN 0,25 mg cápsulas duras topotecan

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HY CAMTIN 1 mg cápsulas duras topotecan

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada cápsula contiene hidrocloruro de topotecan equivalente a 1 mg de topotecan

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

10 cápsulas

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Las cápsulas de HYCAMTIN no deben romperse o machacarse.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (2°C-8°C).

Conservar el blister en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar.

ADVERTENCIA: Agente citotóxico, instrucciones especiales de manipulación (ver Prospecto).

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/027/007

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

hycamtin 1 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN BLISTERS O TIRAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

HY CAMTIN 1 mg cápsulas duras topotecan