Humira 40 Mg Solucion Inyectable En Pluma Precargada.
ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Humira 40 mg/0,8 ml solución inyectable para uso pediátrico
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial con una dosis única de 0,8 ml contiene 40 mg de adalimumab.
Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable.
Solución transparente, incolora.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática juvenil poliarticular
Humira en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en pacientes a partir de 2 años que han presentado una respuesta insuficiente a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Humira puede ser administrado en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible (para consultar los datos de eficacia en monoterapia ver sección 5.1). No se ha estudiado el uso de Humira en pacientes menores de 2 años.
Artritis asociada a entesitis
Humira está indicado para el tratamiento de la artritis asociada a entesitis activa en pacientes a partir de 6 años que han presentado una respuesta insuficiente, o son intolerantes, al tratamiento convencional (ver sección 5.1).
Psoriasis pediátrica en placas
Humira está indicado para el tratamiento de la psoriasis crónica en placas grave en niños y adolescentes desde los 4 años de edad que hayan presentado una respuesta inadecuada o no sean candidatos apropiados para terapia tópica y fototerapias.
Enfermedad de Crohn pediátrica
Humira está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de los 6 años de edad) que han presentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional incluyendo tratamiento nutricional primario y un corticoesteroide y/o un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen contraindicadas estas terapias.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Humira debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las patologías en las que Humira está indicado. A los pacientes tratados con Humira se les debe entregar la tarjeta de información especial.
Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden auto-inyectarse Humira si el médico lo considera apropiado y les hace el seguimiento médico necesario.
Posología
Población pediátrica
Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática _juvenil poliarticular de los 2 a los 12 años de edad.
La dosis de Humira recomendada para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, de edades comprendidas entre 2 y 12 años es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 20 mg de adalimumab (para pacientes de entre 2-<4) y hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab (pacientes de entre 4-12) administrados en semanas alternas en inyección por vía subcutanea. El volumen de la inyección se selecciona según la altura y el peso del paciente (Tabla 1).
Tabla 1. Dosis de Humira en mililitros (ml) por altura y peso en pacientes con Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular y Artritis Asociada a Entesitis.
Altura
(cm)
Peso corporal _ total (kg)
"La dosis única máxima es de 40 mg (0,8 ml)
Artritis idiopática juvenil poliarticular desde los 13 años de edad.
Para pacientes a partir de los 13 años de edad, se administrará una dosis de 40 mg en semanas alternas independientemente del área de superficie corporal.
Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
No hay un uso relevante de Humira en pacientes menores de 2 años para esta indicación.
Artritis asociada a entesitis
La dosis de Humira recomendada para pacientes a partir de 6 años de edad con artritis asociada a entesitis es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas en inyección por vía subcutánea. El volumen de la inyección se selecciona según la altura y el peso del paciente (Tabla 1).
No se ha estudiado el uso de Humira en pacientes con artritis asociada a entesitis menores de 6 años de edad.
Psoriasis pediátrica en placas
La dosis de Humira recomendada es de 0,8 mg por kg de peso corporal (hasta un máximo de 40 mg por dosis) administrada mediante inyección subcutánea semanalmente para las dos primeras dosis y en semanas alternas en adelante.
La continuación de la terapia tras 16 semanas se debe considerar cuidadosamente en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
En el caso de que esté indicado el retratamiento con Humira, se deben seguir las indicaciones anteriores en cuanto a la dosis y la duración del tratamiento.
La seguridad de Humira en pacientes pediátricos con psoriasis en placas ha sido evaluada durante una media de 13 meses.
No existe una recomendación de uso específica para Humira en niños menores de 4 años para esta indicación.
El volumen de inyección se selecciona según el peso del paciente (Tabla 2).
Tabla 2. Dosis de Humira en mililitros (ml) por peso en pacientes con psoriasis pediátrica
|
Peso Corporal (kg) |
Dosis para psoriasis pediátrica |
|
13 - 16 |
0,2 mL (10 mg) |
|
17 - 22 |
0,3 mL (15 mg) |
|
23 - 28 |
0,4 mL (20 mg) |
|
29 - 34 |
0,5 mL (25 mg) |
|
35 - 40 |
0,6 mL (30 mg) |
|
41 - 46 |
0,7 mL (35 mg) |
|
47+ |
0,8 mL (40 mg) |
Enfermedad de Crohn pediátrica
Enfermedad de Crohn pediátrica en pacientes < 40 kg:
El régimen de dosificación inicial recomendado de Humira para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave es de 40 mg en la Semana 0 seguido de 20 mg en la Semana 2. En caso de que sea necesaria una respuesta más rápida a la terapia, se puede cambiar la posología a 80 mg en la Semana 0 (esta dosis puede administrarse mediante 2 inyecciones en un día), seguido de 40 mg en la Semana 2, siendo consciente de que el riesgo de sufrir reacciones adversas puede ser mayor por el uso de una mayor dosis de inducción.
Después de iniciar el tratamiento, la dosis recomendada es de 20 mg administrados en semanas alternas vía inyección subcutánea. Para algunos pacientes que experimentan una respuesta insuficiente puede ser beneficioso un aumento en la frecuencia de la dosificación a 20 mg semanales.
Enfermedad de Crohn pediátrica en pacientes > 40 kg:
El régimen de dosificación inicial recomendado de Humira para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave es de 80 mg en la Semana 0 seguido de 40 mg en la Semana 2.
En caso de que sea necesaria una respuesta más rápida a la terapia, se puede cambiar la posología a 160 mg en la Semana 0 (esta dosis puede administrarse mediante 4 inyecciones en un día o con 2 inyecciones por día durante dos días consecutivos), seguido de 80 mg en la Semana 2, siendo consciente de que el riesgo de sufrir reacciones adversas puede ser mayor por el uso de una mayor dosis de inducción.
Después de iniciar el tratamiento, la dosis recomendada es de 40 mg administrados en semanas alternas vía inyección subcutánea. Para algunos pacientes que experimentan una respuesta insuficiente puede ser beneficioso un aumento en la frecuencia de la dosificación a 40 mg semanales.
La terapia continuada debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no hayan respondido en la semana 12.
No hay un uso relevante de Humira en niños menores de 6 años para esta indicación.
Insuficiencia renal y/o hepática
Humira no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes, por lo que no hay recomendaciones de dosis.
Forma de administración
Humira se administra mediante inyección subcutánea. Las instrucciones completas para su uso se describen en el prospecto.
También están disponibles una pluma de 40 mg y una jeringa precargada de 40 mg para que los pacientes se puedan administrar una dosis completa de 40 mg.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Tuberculosis activa u otras infecciones graves tales como sepsis e infecciones oportunistas (ver sección 4.4).
Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV) (ver sección 4.4).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe anotarse claramente la marca comercial y el número de lote del medicamento administrado.
Infecciones
Los pacientes que están en tratamiento con antagonistas del TNF son más susceptibles de padecer infecciones graves. La función pulmonar alterada puede incrementar el riesgo de desarrollar infecciones. Los pacientes deben ser, por lo tanto, estrechamente monitorizados para la detección de infecciones (incluyendo tuberculosis), antes, durante y después del tratamiento con Humira. Dado que la eliminación de adalimumab puede tardar hasta cuatro meses, la monitorización se debe continuar durante este periodo.
El tratamiento con Humira no se debe iniciar en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas. Se debe considerar el riesgo y el beneficio antes de iniciar el tratamiento con Humira en pacientes que han estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que han viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o áreas endémicas de micosis, como histoplasmosis, coccidiomicosis o blastomicosis (ver Otras infecciones oportunistas)
Los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras estén bajo tratamiento con Humira deben ser estrechamente monitorizados y sometidos a una evaluación diagnóstica completa. La administración de Humira debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave nueva o sepsis, y se debe iniciar el tratamiento antimicrobiano o antifúngico apropiado hasta que la infección esté controlada. Los médicos deben tener precaución cuando consideren el uso de Humira en pacientes con antecedentes de infección recurrente o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones, incluido el uso concomitante de tratamiento inmunosupresor.
Infecciones graves
Se han notificado infecciones graves, incluyendo sepsis, de origen bacteriano, micobacteriano, fúngicas invasivas, parasitarias, virales u otras infecciones oportunistas como listeriosis, legionelosis y pneumocistis en pacientes en tratamiento con Humira.
Otras infecciones graves observadas en los ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han notificado casos de hospitalizaciones o desenlaces mortales asociados a estas infecciones.
Tuberculosis
Se han notificado casos de tuberculosis, incluyendo reactivación y tuberculosis de nueva aparición, en pacientes en tratamiento con Humira. Las notificaciones incluyeron casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar, es decir, diseminada.
Antes de iniciar el tratamiento con Humira, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de tuberculosis activa o inactiva (latente). Esta evaluación debe incluir una valoración médica detallada del paciente con antecedentes tuberculosis o posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Se deberán realizar pruebas de detección adecuadas (es decir, prueba cutánea de la tuberculina y radiografía de tórax) en todos los pacientes (aplicando recomendaciones locales). Se recomienda anotar en la tarjeta de información para el paciente la realización y resultados de estas pruebas. Se recuerda a los médicos el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.
Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciarel tratamiento con Humira (ver sección 4.3).
En todas las situaciones descritas a continuación, el balance beneficio/riesgo del tratamiento con Humira debe ser cuidadosamente considerado.
Si se tienen sospechas de tuberculosis latente, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.
Si se diagnostica tuberculosis latente, se deberá iniciar el tratamiento con una profilaxis antituberculosa antes de comenzar el tratamiento con Humira y de acuerdo con las recomendaciones locales.
Se debe considerar también el uso de profilaxis anti-tuberculosa antes del inicio del tratamiento con Humira en pacientes con factores de riesgo múltiples o significativos para tuberculosis a pesar de un resultado negativo en la prueba para la tuberculosis y en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se haya podido confirmar el curso adecuado del tratamiento.
A pesar de la profilaxis para la tuberculosis, se han producido casos de reactivación de la misma en pacientes en tratados con Humira. Algunos pacientes que habían recibido un tratamiento satisfactorio para la tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis mientras estaban en tratamiento con Humira.
Se deben dar instrucciones a los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas que sugieran tuberculosis (p. ej. tos persistente, debilidad/pérdida de peso, febrícula, apatía) durante o después del tratamiento con Humira.
Otras infecciones oportunistas
Se han observado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, en pacientes en tratamiento con Humira. Estas infecciones no se han identificado de forma sistemática en pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF lo que origina retrasos en el tratamiento apropiado, en ocasiones con consecuencias mortales.
Se tendrá en cuenta una infección fúngica invasiva en aquellos pacientes que desarrollen signos y síntomas como fiebre, malestar, perdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltraciones pulmonares u otros síntomas de enfermedad sistémica grave con o sin shock conconmitante. En estos pacientes se debe suspender inmediatamente la administración de Humira. El diagnóstico y la administración de tratamiento antifúngico empírico en estos pacientes se debe realizar de acuerdo con un médico con experiencia en el cuidado de pacientes con infecciones fúngicas invasivas.
Reactivación de Hepatitis B
Se han producido casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes que estaban recibiendo antagonistas del TNF (Factor de necrosis tumoral) incluyendo Humira, portadores crónicos del virus (por ejemplo, antígeno de superficie positivo), en algunos casos con desenlace mortal. Se debe analizar una posible infección previa con VHB en los pacientes antes de iniciar una terapia con Humira. Para aquellos pacientes con análisis positivo para infección de hepatitis B, se recomienda consultar con un médico especialista en el tratamiento de la hepatitis B.
Se monitorizaran estrechamente los signos y síntomas de infección por activa VHB durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de la finalización de la terapia en aquellos portadores de VHB que requieran tratamiento con Humira. No existen datos adecuados acerca de la prevención de la reactivación del VHB en pacientes portadores del VHB que reciban de forma conjunta tratamiento anti-viral y un antagonista del TNF. En pacientes que sufran una reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con Humira e iniciar una terapia anti-viral efectiva con el tratamiento de soporte apropiado.
Efectos neurológicos
Los antagonistas del TNF incluyendo Humira se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple y neuritis óptica, y enfermedad desmielinizante del sistema nervioso periférico, incluyendo Síndrome de Guillain-Barré. Los médicos deben considerar con precaución el uso de Humira en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico preexistentes o de reciente aparición; si se desarrolla cualquiera de estos trastornos se debe considerar la interrupción del tratamiento con Humira. Existe una asociación conocida entre la uveítis intermedia y los trastornos desmielinizantes centrales. Antes del inicio del tratamiento con Humira y de forma regular durante el tratamiento se debe realizar una evaluación neurológica en pacientes con uveítis no infecciosa intermedia para valorar trastornos desmielinizantes centrales pre-existentes o en desarrollo.
Reacciones alérgicas
Las reacciones alérgicas graves asociadas a Humira fueron raras durante los ensayos clínicos. Las reacciones alérgicas no-graves asociadas con Humira fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos. Se han recibido notificaciones de reacciones alérgicas graves que incluyeron anafilaxia tras la administración de Humira. Si aparece una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Humira e iniciar el tratamiento apropiado.
Inmunosupresión
En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados con Humira, no se observó evidencia de descenso de hipersensibilidad retardada, descenso de los niveles de inmunoglobulinas, o cambio en el recuento de células efectoras T, B y células NK, monocitos/macrófagos, y neutrófilos.
Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos
En las partes controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del TNF, se han observado más casos de enfermedades neoplásicas malignas, incluido el linfoma, entre los pacientes que recibieron un antagonista del TNF en comparación con el grupo control. Sin embargo, la incidencia fue rara. En el entorno post-autorización se han notificado casos de leucemia en pacientes tratados con antagonistas del TNF. Existe un mayor riesgo basal de linfomas y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria de alta actividad, que complica la estimación del riesgo. Con el conocimiento actual, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de linfomas, leucemia, y otras enfermedades neoplásicas malignas en pacientes tratados con antagonistas del TNF.
Se ha notificado la aparición de enfermedades neoplásicas malignas, algunas mortales, entre niños, adolescentes y jóvenes adultos (hasta 22 años de edad) tratados con agentes antagonistas del TNF (inicio del tratamiento < 18 años), incluyendo adalimumab en el entorno post-autorización. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas. Los demás casos representan una variedad de enfermedades neoplásicas malignas e incluyen cánceres raros normalmente asociados con inmunosupresión. No se puede excluir el riesgo de desarrollar enfermedades neoplásicas malignas en niños y adolescentes tratados con antagonistas del TNF.
Durante la comercialización, se han identificado casos raros de linfoma hepatoesesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab. Estos casos raros de linfoma de células T cursan con una progresión muy agresiva y por lo general mortal de la enfermedad. Algunos de estos linfomas hepatoesplénicos de células T con Humira se han presentado en pacientes adultos jóvenes en tratamiento concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina utilizada para la enfermedad inflamatoria intestinal. El riesgo potencial de la combinación de azatioprina o 6-mercaptopurina y Humira debe ser cuidadosamente considerado. No se puede descartar el riesgo de desarrollar linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con Humira (ver sección 4.8).
No se han realizado estudios que incluyan pacientes con historial de enfermedades neoplásicas malignas o en los que el tratamiento con Humira continue tras desarrollar una enfermedad neoplásica maligna. Por tanto, se deben tomar precauciones adicionales al considerar el tratamiento de estos pacientes con Humira (ver sección 4.8).
En todos los pacientes, y particularmente en aquellos que hayan recibido extensamente terapia inmusupresora o pacientes con psoriasis y tratamiento previo con PUVA, se debe examinar la presencia de cáncer de piel de tipo no-melanoma antes y durante el tratamiento con Humira. Se han notificado también casos de melanoma y carcinoma de células de Merkel en pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF incluyendo adalimumab (ver sección 4.8).
En un ensayo clínico exploratorio que evaluaba el uso de otro antagonista del TNF, infliximab, en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a grave, se registraron más casos de enfermedades neoplásicas malignas, la mayoría del pulmón, o cabeza y cuello, en pacientes en tratamiento con infliximab en comparación con el grupo control. Todos los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo importante. Por tanto se debe tener especial cuidado cuando se utilice cualquier antagonista del TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con un elevado riesgo de sufrir enfermedades neoplásicas malignas por fumar en exceso.
Con los datos disponibles actualmente se desconoce si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollar displasia o cáncer de colon. Se debe cribar para displasia a intervalos regulares antes del tratamiento y durante el curso de la enfermedad a todos los pacientes con colitis ulcerosa que presenten un riesgo incrementado de displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga duración o con colangitis esclerosante primaria), o que tengan antecedentes de displasia o carcinoma de colon. Esta evaluación deberá incluir colonoscopia y biopsia según recomendaciones locales.
Reacciones hematológicas
En raras ocasiones se han descrito casos de pancitopenia incluyendo anemia aplásica, con antagonistas del TNF. Se han descrito con Humira reacciones adversas del sistema hematológico, incluyendo citopenias significativas desde el punto de vista médico (ej. trombocitopenia, leucopenia). Se debe aconsejar a todos los pacientes que consulten inmediatamente con su médico en caso de presentar signos y síntomas de discrasias sanguíneas (ej. fiebre persistente, moratones, sangrado, palidez) cuando estén siendo tratados con Humira. En pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas debe considerarse la interrupción del tratamiento con Humira.
Vacunas
En un ensayo con 226 sujetos adultos con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab o placebo, se observó una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23-valente y la vacuna trivalente para el virus de la gripe. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas vivas en pacientes tratados con Humira.
En pacientes pediátricos se recomienda, si es posible, una actualización del calendario de vacunaciones de acuerdo con las guías actuales de vacunación antes de iniciar el tratamiento con Humira.
Los pacientes en tratamiento con Humira pueden ser vacunados, excepto con vacunas vivas. No se recomienda la administración de vacunas a lactantes expuestos a adalimumab en el útero durante los 5 meses siguientes a la última inyección de adalimumab de la madre durante el embarazo.
Insuficiencia cardiaca congestiva
En un ensayo clínico con otro antagonista del TNF se ha observado empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y aumento de la mortalidad debida a esta patología. También se han notificado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con Humira. Humira debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (NYHA clases I/II). Humira está contraindicado en insuficiencia cardiaca moderada o grave (ver sección 4.3). El tratamiento con Humira debe interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiaca congestiva o presenten un empeoramiento de los síntomas.
Procesos autoinmunes
El tratamiento con Humira puede dar lugar a la formación de autoanticuerpos. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con Humira sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Si un paciente desarrolla síntomas parecidos a los de un síndrome tipo lupus después del tratamiento con Humira y da positivo a los anticuerpos frente al ADN bicatenario, se debe interrumpir el tratamiento con Humira (ver sección 4.8).
Administración concomitante de FAMES biológicos o antagonistas del TNF
En ensayos clínicos se han observado infecciones graves con el uso concurrente de anakinra y otro antagonista del TNF, etanercept, sin beneficio clínico añadido en comparación con el uso de etanercept solo. Por la naturaleza de los efectos adversos observados en la terapia combinada de etanercept y anakinra, la combinación de anakinra y otros antagonistas del TNF puede producir una toxicidad similar. Por lo tanto, no se recomienda la combinación adalimumab y anakinra. (Ver sección 4.5).
Basándose en el posible incremento del riesgo de infecciones, incluyendo infecciones graves, y otras interacciones farmacológicas potenciales, no se recomienda la administración concomitante de adalimumab con otros FAMES biológicos (por ejemplo anakinra y abatacept) u otros un antagonistas del TNF. (Ver sección 4.5).
Cirugía
La experiencia de intervenciones quirúrgicas en pacientes tratados con Humira es limitada. Si se planifica una intervención quirúrgica debe considerarse la larga semivida de eliminación de adalimumab. Los pacientes tratados con Humira que requieran cirugía, deben controlarse muy de cerca por la aparición de infecciones y tomar las medidas apropiadas. La experiencia de seguridad en los pacientes a los que se les ha practicado una artroplastia, mientras estaban en tratamiento con Humira, es limitada.
Obstrucción del intestino delgado
Un fallo en la respuesta al tratamiento para la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de estenosis fibróticas establecidas que pueden requerir tratamiento quirúrgico. Los datos disponibles sugieren que Humira no empeora ni causa las estenosis.
Pacientes de edad avanzada
La frecuencia de infecciones graves en sujetos mayores de 65 años (3,7%) tratados con Humira fue mayor que para aquellos menores de 65 años (1,5%). Algunas de dichas infecciones tuvieron un resultado mortal. Se debe prestar una atención particular en relación al riesgo de infecciones cuando se trate a pacientes ancianos.
Población pediátrica
Ver Vacunas arriba.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Humira ha sido estudiado en pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis psoriásica tratados con Humira tanto en monoterapia como con metotrexato de forma concomitante. Cuando se administró Humira junto con metotrexato, la formación de anticuerpos fue inferior en comparación con el uso como monoterapia. La administración de Humira sin metotrexato resultó en un incremento de la formación de anticuerpos, del aclaramiento y redujo la eficacia de adalimumab (ver sección 5.1).
La administración conjunta de Humira y anakinra no está recomendada (ver sección 4.4 “Administración concomitante de un FAME biológico o un antagonista del TNF y anakinra”).
La administración conjunta de Humira y abatacept no está recomendada (ver sección 4.4 “Administración concomitante de un FAME biológico o un antagonista del TNF y abatacept”).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil, contracepción en hombres y mujeres
A las mujeres en edad fértil se les recomienda firmemente utilizar un método anticonceptivo adecuado para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con Humira.
Embarazo
Se dispone de datos clínicos límitados sobre la exposición a Humira durante el embarazo.
En un estudio de toxicidad para el desarrollo realizado en monos, no hubo indicios de toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. No se dispone de datos preclínicos sobre toxicidad postnatal de adalimumab (ver sección 5.3).
Debido a la inhibición del TNFa, la administración de adalimumab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. No se recomienda la administración de adalimumab durante el embarazo.
Adalimumab puede pasar a traves de la placenta al suero de niños nacidos de madres tratadas con adalimumab durante el embarazo. Como consecuencia, estos niños pueden tener un riesgo incrementado de infecciones. No se recomienda la administración de vacunas vivas a niños expuestos a adalimumab en el utero hasta 5 meses después de la última inyección de adalimumab de la madre durante el embarazo
Lactancia
Se desconoce si adalimumab se excreta en la leche humana o se absorbe sistémicamente tras su ingestión.
Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con Humira.
Fertilidad.
No hay datos preclínicos disponibles sobre el efecto de Humira en la fertilidad.
4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
La influencia de Humira sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se pueden producir vértigos y alteraciones de la visión tras la administración de Humira (ver sección 4.8)
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Humira se ha estudiado en 9.506 pacientes en ensayos pivotales controlados y abiertos durante un máximo de 60 meses o más. Estos ensayos clínicos incluyeron pacientes con artritis reumatoide reciente o de larga duración, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) así como con espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis supurativa y uveítis. Los datos están basados en ensayos controlados pivotales que incluyeron 6.089 pacientes tratados con Humira y 3.801 pacientes con placebo o comparador activo durante el periodo controlado.
La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas durante la fase doble ciego y controlada de los ensayos pivotales fue 5,9% para los pacientes tratados con Humira y 5,4 % para el grupo control.
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón), cefalea y dolor músculo esquelético.
Se han notificado reacciones adversas graves con Humira. Los antagonistas del TNF, como Humira, afectan al sistema inmune, y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra infecciones y cáncer. Se han notificado también en asociación con el uso de Humira infecciones mortales o que amenazan la vida del paciente (incluyendo sepsis, infecciones oportunistas y tuberculosis), reactivación del VHB y varios tipos de tumores (incluyendo leucemia, linfoma y linfoma hepatoesplénico de células T).
También se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas incluyen notificaciones raras de pancitopenia, anemia aplásica, acontecimientos desmielinizantes centrales y periféricos y notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y síndrome de Stevens-Johnson.
Población pediátrica
Reacciones adversas en pacientes pediátricos
En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en pacientes adultos.
Tabla de reacciones adversas
La siguiente lista de reacciones adversas se basa en la experiencia de ensayos clínicos y en la experiencia pos-comercialización y se enumeran según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia en la Tabla 3: muy frecuentes( >1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras ( >1/10.000 a <1/1.000) y desconocidas ( no pueden ser estimadas con los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias incluidas son las más altas observadas en las diferentes indicaciones. En los casos en los que se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8, aparece un asterisco (*) en la columna Clasificación por órganos y Sistemas.
Tabla 3
Reacciones adversas
|
Sistema de clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
|
Infecciones e infestaciones* |
Muy frecuentes |
infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones respiratorias del tracto inferior y superior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonia por herpesvirus) |
|
Frecuentes |
infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis y gripe), infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster), infección de oidos, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones dentales), infecciones del tracto reproductor (incluyendo infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones fúngicas, infección de las articulaciones | |
|
Poco frecuentes |
infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral), infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidiomicosis, histoplasmosis, |
|
infecciones por el complejo mycobacterium avium), infecciones bacterianas, infecciones oculares, diverticulitis1-1 | ||
|
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)* |
Frecuentes |
cáncer de piel excluido el melanoma (incluyendo carinoma de células basales y carcinoma de células escamosas), neoplasia benigna. |
|
Poco frecuentes |
linfoma**, neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia pulmonar y neoplasia tiroidea), melanoma** | |
|
Raras |
leucemia1-1 | |
|
Desconocidas |
linfoma hepatoesplénico de células T1 carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel)1- | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático* |
Muy frecuentes |
leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia |
|
Frecuentes |
leucocitosis, trombocitopenia | |
|
Poco frecuentes |
púrpura trombocitopénica idiopática | |
|
Raras |
pancitopenia | |
|
Trastornos del sistema inmunológico* |
Frecuentes |
hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional) |
|
Poco frecuentes |
sarcoidosis1-1, vasculitis | |
|
Raras |
anafilaxia1) | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
incremento de lípidos |
|
Frecuentes |
hipopotasemia, incremento de ácido úrico, sodio plasmático anormal, hipocalcemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, deshidratación | |
|
Trastornos psiquiátricos |
Frecuentes |
Cambios de humor (incluyendo depresión) ansiedad, insomnio |
|
Trastornos del sistema nervioso* |
Muy frecuentes |
cefalea |
|
Frecuentes |
parestesias, (incluyendo hipoastesia), migraña, compresión de la raiz nerviosa | |
|
Poco frecuentes |
accidente cerebrovascular1-, temblor, neuropatía | |
|
Raras |
esclerosis múltiple, trastornos desmielinizantes (por ejemplo neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré) 1- | |
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Trastornos oculares |
Frecuentes |
alteración visual, conjuntivitis, blefaritis, hinchazón de ojos |
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Poco frecuentes |
diplopia | |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuentes Poco frecuentes |
vértigo sordera, tinnitus |
|
Trastornos cardiacos* |
Frecuentes |
taquicardia, |
|
Poco frecuentes |
infarto de miocardio1-, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva | |
|
Raras |
paro cardiaco | |
|
Trastornos vasculares |
Frecuentes |
hipertensión, rubor, hematomas |
|
Poco Frecuentes |
aneurisma aórtico, oclusión vascular arterial, trombloflebitis | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* |
Frecuentes |
asma, disnea, tos |
|
Poco frecuentes |
embolia pulmonar1-, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis, efusión pleural1) | |
|
Raras |
fibrosis pulmonar1- | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
dolor abdominal, náuseas y vómitos |
|
Frecuentes |
hemorragia gastrointestinal, dispepsia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, sindrome del ojo seco |
|
Poco frecuentes |
pancreatitis, disfagia, edema facial | |
|
Raras |
perforación intestinal1- | |
|
Trastornos hepatobiliares* |
Muy frecuentes |
incremento de enzimas hepáticas |
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Poco frecuentes |
colecistitis y colelitiasis, esteatosis hepática, incremento de la bilirrubina | |
|
Raras |
Hepatitis, reactivación de la hepatitis B1-, hepatitis autoinmune1- | |
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No conocida |
fallo hepático1- | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
rash (incluyendo rash exfoliativo), |
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Frecuentes |
empeoramiento de la psoriasis existente o psoriasis de nueva aparición (incluyendo psoriasis pustulosa palmoplantar) 1-, urticaria, aumento de moratones (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eccema), onicoclasis, hiperhidrosis alopecia1-, prurito. | |
|
Poco frecuentes |
sudores nocturnos, cicatrices | |
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Raras |
eritema multiforme1-, síndrome de Stevens-Johnson1-, angioedema1-, vasculitis cutánea1- | |
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No conocida |
empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis1- | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes |
dolor musculoesquelético |
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Frecuentes |
espasmos musculares (incluyendo incrementos plasmáticos de la creatina fosfoquinasa- | |
|
Poco frecuentes |
rabdomiolisis, lupus eritematoso sistémico | |
|
Raros |
síndrome similar al lupus1- | |
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Trastornos renales y urinarios |
Frecuentes |
insuficiencia renal, hematuria, |
|
Poco |
nocturia |
|
frecuentes | ||
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Poco frecuentes |
disfunción eréctil |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* |
Muy frecuentes Frecuentes |
reacción en el lugar de inyección (incluyendo eritema en el lugar de inyección) dolor de pecho, edema, pirexia1) |
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Poco frecuentes |
inflamación | |
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Exploraciones complementarias* |
Frecuentes |
alteraciones en la coagulación y el sangrado (incluyendo prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada), presencia de autoanticuerpos, incremento de la lactato deshidrogenasa plasmática |
|
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones procedimentales. |
Frecuentes |
alteraciones de la cicatrización |
|
*Se incluye información adiciona |
en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8 | |
**incluyendo los estudios de extensión abierta.
^incluyendo datos de notificaciones espontáneas
Descripción de reacciones adversas selecionadas
Reacciones en el lugar de inyección
En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, el 12,9 % de los pacientes tratados con Humira desarrollaron reacciones en el lugar de inyección (eritema y/o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 7,2 % de los pacientes tratados con placebo o control activo. No se consideró necesario interrumpir el medicamento debido a las reacciones en el lugar de administración.
Infecciones
En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, la incidencia de infecciones fue de 1,51 por paciente/año en los pacientes tratados con Humira y 1,46 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo. Las infecciones consistieron fundamentalmente en nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con Humira tras resolverse la infección.
La incidencia de infecciones graves fue de 0,04 por paciente/año en los pacientes tratados con Humira y 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo.
En ensayos controlados abiertos en adultos y pediátricos con Humira, se han notificado infecciones graves (incluyendo las mortales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extra-pulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo: histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, pneumocistis, candidiasis, aspergilosis y listeriosis). La mayoría de los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses de la terapia y reflejan la exacerbación de una enfermedad latente.
Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos
No se han observado enfermedades neoplásicas malignas durante los ensayos con Humira en 249 pacientes pediátricos de artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis)con una exposición de 655,6 años-paciente. Adicionalmente, no se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 192 pacientes con una exposición de 498,1 pacientes-año durante ensayos de Humira en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn. No se han observado enfermedades neoplásicas malignas en 77 pacientes pediátricos con una exposición de 80,0 pacientes-año durante un ensayo de Humira en pacientes pediátricos con psoriasis en placas crónica.
Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con Humira en adultos que duraron un mínimo de 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA, artritis psoriásica, psoriasis, hidradenitis supurativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis, se observaron enfermedades neoplásicas malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), en una incidencia de 6,8 (4,4 - 10,5) por 1.000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) en los 5.291 pacientes tratados con Humira, frente a una incidencia de 6,3 (3,4 - 11,8) por 1.000 pacientes/año en los 3.444 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con Humira fue de 4,0 meses para los pacientes tratados con Humira y de 3,8 meses para los pacientes tratados del grupo control). La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 8,8 (6,0 - 13,0) por 1.000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) en los pacientes tratados con Humira y 3,2 (1,3 - 7,6) por 1.000 pacientes/año en los pacientes control. De estos casos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas se produjo con una incidencia de 2,7 (1,4 - 5,4) por 1.000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) entre los pacientes tratados con Humira y de un 0,6 (0,1 - 4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control. La incidencia de linfomas fue de 0,7 (0,2 - 2,7) por 1.000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) entre los pacientes tratados con Humira y de 0,6 (0,1 - 4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control.
Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos clínicos y los ensayos de extensión abiertos en curso y completados, con una duración media aproximada de 3,3 años, que incluyen 6.427 pacientes y más de 26.439 pacientes/año de terapia, la incidencia observada de enfermedades neoplásicas malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 8,5 por 1000 pacientes/año. La incidencia observada de cáncer de piel (tipo no melanoma) es de aproximadamente un 9,6 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de linfomas es de aproximadamente 1,3 por 1.000 pacientes/año.
En la experiencia pos-comercialización desde enero de 2003 a Diciembre de 2010, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la incidencia registrada de enfermedades neoplásicas malignas es aproximadamente de 2,7 por 1.000 pacientes tratados/año. La frecuencia registrada para cáncer de piel (tipo no melanoma) y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 1.000 pacientes tratados/año, respectivamente (ver sección 4.4).
Durante la comercialización se han notificado casos raros de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab (ver sección 4.4).
Autoanticuerpos
Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección de autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide. En dichos ensayos, el 11,9 % de los pacientes tratados con Humira y el 8,1 % de los pacientes tratados con placebo y control activo que tuvieron títulos de anticuerpos anti-nucleares basales negativos dieron títulos positivos en la Semana 24. Dos pacientes de los 3.441 tratados con Humira en todos los ensayos de artritis reumatoide y artritis psoriásica desarrollaron signos clínicos que sugerían un síndrome tipo lupus de reciente aparición. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Ningún paciente desarrolló lupus, nefritis o síntomas a nivel del sistema nervioso central.
Efectos Hepatobiliares
En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica con un rango de duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se produjo un aumento de ALT > 3 SLN en un 3,7% de los pacientes tratados con Humira y en un 1,6% de los pacientes del grupo control.
En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes de 4 a 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular y en pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, se produjo un aumento de ALT> 3 SLN en un 6,1% de los pacientes tratados con Humira y en un 1,3% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los aumentos de ALT se produjeron con el uso en combinación con metotrexato. No se produjeron aumentos de la ALT> 3 SLN en los ensayos de fase 3 de Humira en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a 4 años de edad.
En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa con un rango de duración del periodo de control de 4 a 52 semanas, se produjo un aumento de ALT > 3 SLN en un 0,9% de los pacientes tratados con Humira y en un 0,9% de los pacientes del grupo control.
En los ensayos Fase 3 de Humira en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica en los que se evaluaron la eficacia y la seguridad de dos regímenes de dosificación ajustados por peso corporal en mantenimiento tras un tratamiento de inducción ajustado por peso corporal hasta 52 semanas de tratamiento, se produjeron elevaciones de la ALT > 3 sobre el límite normal en el 2,6% (5/192) de los pacientes, 4 de los cuales recibieron inmunosupresores concomitantes inicialmente.
En los ensayos clínicos controlados fase 3 de Humira en pacientes con psoriasis en placas con un rango de duración del periodo de control de 12 a 24 semanas, se produjo un aumento de ALT > 3 SLN en un 1,8% de los pacientes tratados con Humira y en un 1,8% de los pacientes del grupo control.
No se produjeron aumentos de ALT > 3 SLN en los ensayos clínicos fase 3 de Humira en pacientes pediátricos con psoriasis en placas.
En ensayos controlados con Humira (dosis inicial de 160 mg en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, seguido de 40 mg semanales a partir de la semana 4), se produjeron aumentos de ALT > 3 SLN en un 0,3% de los pacientes tratados con Humira y un 0,6% de los pacientes del grupo control, en pacientes con hidradenitis supurativa con una duración del periodo control de 12 a 16 semanas.
En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento. Sin embargo, en pacientes que han recibido adalimumab, se han notificado además casos de fallo hepático así como afecciones hepáticas menos graves que pueden preceder a la insuficiencia hepática, tales como la hepatitis, incluida la hepatitis autoinmune, en el periodo de post comercializacion.
Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina
En estudios de enfermedad de Crohn con pacientes adultos, se vieron mayores incidencias de neoplasias malignas y efectos adversos relacionados con infecciones graves con la combinación de Humira y azatioprina/6-mercaptopurina comparado con Humira solo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
No se observó toxicidad limitante de la dosis durante los ensayos clínicos en pacientes. El nivel de dosis más alto evaluado ha sido la administración intravenosa repetida de dosis de 10 mg/kg, que supone aproximadamente 15 veces la dosis recomendada.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-a). Código ATC: L04AB04
Mecanismo de acción
Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular.
Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 0,1-0,2 nM).
Efectos farmacodinámicos
Tras el tratamiento con Humira, se observó una rápida disminución de los niveles de los componentes de fase aguda de inflamación (proteína C reactiva, PCR) y velocidad de sedimentación globular (VSG) y de las citoquinas plasmáticas (IL-6) en comparación con los valores basales en pacientes con artritis reumatoide. Los niveles plasmáticos de metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que participan en la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago también disminuyeron tras la administración de Humira. Los pacientes tratados con Humira generalmente experimentaron mejorías en los signos hematológicos de inflamación crónica.
En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e hidradenitis supurativa se ha observado un rápido descenso en los niveles de Proteína C reactiva (PCR), después del tratamiento con Humira. En pacientes con enfermedad de Crohn se observó una reducción en el número de células que expresan marcadores inflamatorios en el colon, incluyendo una reducción significativa en la expresión del TNFa. Los estudios endoscópicos de la mucosa intestinal han mostrado evidencias de cicatrización de mucosa en pacientes tratados con adalimumab.
Eficacia clínica y seguridad
Artritis idiopática juvenil (AIJ)
Artritis idiopática juvenil poliarticular (A IJp)
Se han evaluado la seguridad y la eficacia de Humira en dos ensayos (pJIA I y II) en niños con artritis idiopática juvenil poliarticular o de curso poliarticular, que tenían una variedad de tipos de AIJ (más frecuentemente factor reumatoride negativo o poliartritis positiva y oligoartritis extendida).
pJIA I
Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Humira en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 171 niños (de 4 a 17 años) con AIJ poliarticular. En una fase inicial abierta los pacientes fueron estratificados en dos grupos, tratados con metotrexato (MTX) o no tratados con metotrexato (no-MTX). Los pacientes del estrato no-MTX fueron tanto pacientes naíve como pacientes a los que se les había retirado el metotrexato al menos dos semanas antes de la administración del fármaco. Los pacientes permanecieron en dosis estables de FAMEs o prednisona (< 0.2 mg /kg/día o 10 mg/día máximo). En la fase inicial abierta todos los pacientes recibieron 24 mg/m2 hasta un máximo de 40 mg de Humira en semanas alternas durante 16 semanas. La distribución de pacientes por edad y dosis minima, media y máxima recibida durante la fase inicial abierta se presenta en la Tabla 4.
Tabla 4
Distribución de pacientes por edad y dosis de adalimumab recibida en la fase inicial abierta.
|
Grupo de edad |
Número inicial de pacientes n (%) |
Dosis minima, media y máxima |
|
4 a 7 años |
31 (18,1) |
10, 20 y 25 mg |
|
8 a 12 años |
71 (41,5) |
20, 25 y 40 mg |
|
13 a 17 años |
69 (40,4) |
25, 40 y 40 mg |
Los pacientes que demostraron respuesta ACR pediátrico-30 en la Semana 16 fueron candidatos para ser aleatorizados en una fase doble ciego, y recibir durante 32 semanas adicionales o hasta la exacervación de la enfermedad Humira 24 mg/m2 hasta un máximo de 40 mg, o placebo en semanas alternas. Los criterios de exacervación se definieron como un empeoramiento > 30% desde el nivel basal en > 3 de 6 criterios ACR-pediatricos básicos, en > 2 articulaciones activas y mejora de > 30% en no más de 1 de 6 criterios. Después de 32 semanas de tratamiento o en la exacervación de la enfermedad, los pacientes fueron candidatos para ser reclutados en la fase de extensión abierta.
Tabla 5
Respuesta ACR-pediátrico 30 en el ensayo de AIJ
|
Estrato |
MTX |
No-MTX | ||
|
Fase | ||||
|
Inicial abierta tras 16 semanas. | ||||
|
Respuesta ACR-pediátrico 30 (n/N) |
94,1% (80/85) |
74,4% (64/86) | ||
|
Resultados de eficacia | ||||
|
32 semanas doble ciego |
Humira / MTX (n = 38) |
Placebo / MTX (n = 37) |
Humira (n = 30) |
Placebo (n = 28) |
|
Exacervación de la enfermedad después de 32 semanas3 (n/N) |
36,8% (14/38) |
64,9% (24/37)b |
43,3% (13/30) |
71,4% (20/28)c |
|
Tiempo medio de exacervación de la enfermedad |
>32 semanas |
20 semanas |
>32 semanas |
14 semanas |
a Respuestas ACR-pediátrico 30/50/70 en la semana 48 significativamente mayores que aquellos pacientes tratados con placebo. b p = 0,015 c p = 0,031
Entre aquellos pacientes respondedores a la Semana 16 (n=144), las respuestas ACR-pediátrico 30/50/70/90 se mantuvieron durante seis años en la fase de extensión abierta en pacientes que recibieron Humira a lo largo del ensayo. Un total de 19 sujetos, de los cuales 11 pertenecían inicialmente al grupo de edad de 4 a 12 y 8 al grupo de 13 a 17 años, fueron tratados durante 6 años o mas.
La respuesta global fue generalmente mejor y, menos pacientes desarrollaron anticuerpos cuando fueron tratados con Humira y Metotrexato en comparación con Humira sólo.Teniendo en cuenta estos resultados, se recomienda el uso de Humira en combinación con Metotrexato y para uso en monoterapia en pacientes para los que el uso de Metotrexato no es apropiado (ver sección 4.2).
pJIA II
Se ha evaluado la eficacia y la seguridad de Humira en un estudio abierto, multicéntrico en 32 niños (2-<4 años o con 4 años y peso inferior <15 kg) con AIJ poliarticular activa de moderada a grave. Los pacientes recibieron 24 mg/m2 de área de superficie corporal de Humira hasta un máximo de 20 mg en semanas alternas como una dosis única via inyección subcutánea durante al menos 24 semanas. Durante el estudio la mayoría de los sujetos se trataron con metotrexato concominante, con unas pocas notificaciones de tratamientos con corticoesteroides o AINEs.
En las semanas 12 y 24, la respuesta PedACR30 fue del 93,5%y del 90,0%, respectivamente, usando la aproximación de observación de datos. La proporción de pacientes con PedACR50/70/90 en la semana 12 y en la semana 24 fue del 90,3%/61,3%/38,7% y del 83,3%/73,3%/36,7%, respectivamente. De aquellos pacientes que respondieron (ACR 30 pediátrico) en la semana 24 (n=27 de 30 pacientes), la respuesta ACR 30 pediátrica se mantuvo hasta 60 semanas en la fase de extensión abierta en los pacientes que recibieron Humira a lo largo de este periodo de tiempo. En total, 20 sujetos fueron tratados durante 60 semanas o más.
Artritis asociada a entesitis
Se evaluó la seguridad y eficacia de Humira en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego en 46 pacientes pediátricos (de 6 a 17 años) con artritis asociada a entesitis moderada. Los pacientes se aleatorizaron para recibir 24 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) de Humira hasta un máximo de 40 mg o placebo durante 12 semanas. Tras el periodo doble ciego se continúó con un periodo abierto (PA) durante el que los pacientes recibieron 24 mg/m2 de ASC de Humira hasta un máximo de 40 mg en semanas alternas por via subcutánea durante 192 semanas adicionales. La variable principal del ensayo fue el porcentaje de cambio respecto al basal de la semana 12 en el número de articulaciones activas con artritis (inflamación no atribuida a la deformación o articulaciones con pérdida de movilidad más dolor y/o sensibilidad), que se alcanzó con una media de -62,6% (cambio porcentual medio de -88,9%) en pacientes en el grupo de Humira comparado con el -11,6% (cambio porcentual medio -50%) en pacientes en el grupo placebo. Durante el PA se mantuvo la mejora en el número de articulaciones activas con artritis hasta la semana 52 del estudio. A pesar de que no sea estadísticamente significativo, la mayoría de los pacientes mostraron mejoras clínicas en variables secundarias como el número de zonas de entesitis, el recuento de articulaciones dolorosas (RAD), el recuento de articulaciones inflamadas (RAI), la repuesta ACR pediátrica y la respuesta ACR 70 pediátrica.
Adultos con artritis reumatoide
Humira se evaluó en más de 3.000 pacientes en el conjunto de los ensayos clínicos de artritis reumatoide. La eficacia y seguridad de Humira en el tratamiento de la artritis reumatoide fue evaluada en cinco ensayos aleatorios, doble ciego y controlados. Algunos de estos pacientes fueron sometidos a tratamiento durante un máximo de 120 meses.
En el ensayo de artritis reumatoide I se evaluaron 271 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades > 18 años, que no habían respondido a la terapia con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad y mostraban una respuesta no suficientemente eficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg (10 mg si no toleraban el metotrexato) semanales y cuyas dosis de metotrexato se mantuvieron fijas de 10 a 25 mg semanales. Se administraron dosis de 20, 40 y 80 mg de Humira o de placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas.
En el ensayo de artritis reumatoide II se evaluaron 544 pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave con edades > 18 años, que no habían respondido a la terapia con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad. Se administraron dosis de 20 o de 40 mg de Humira mediante inyección subcutánea en semanas alternas con placebo en las semanas intermedias, o cada semana durante un periodo de 26 semanas; el placebo se administró cada semana durante el mismo periodo. No se permitió la terapia con ningún otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.
En el ensayo de artritis reumatoide III se evaluaron 619 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades > 18 años, y que mostraban una respuesta ineficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg, o mostraron intolerancia a 10 mg de metotrexato semanales. Había tres grupos en este ensayo. Al primero se le administraron inyecciones de placebo durante 52 semanas. Al segundo se le administraron 20 mg de Humira semanales durante 52 semanas. Al tercero se le administraron 40 mg de Humira en semanas alternas, con inyecciones de placebo en las semanas intermedias. Una vez completadas las primeras 52 semanas, 457 pacientes fueron incluidos en una fase de extensión abierta en la cual se administraron 40 mg de Humira/MTX en semanas alternas durante un máximo de 10 años.
En el ensayo de artritis reumatoide IV se evaluó fundamentalmente la seguridad en 636 pacientes con artritis reumatoide moderada a grave con edades > 18 años. Los pacientes podían bien no haber sido tratados previamente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o bien seguir con su tratamiento reumatológico anterior siempre y cuando hubiese sido un tratamiento continuado durante al menos 28 días. Estos tratamientos incluyen metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina y/o sales de oro. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 40 mg de Humira o placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas.
En el ensayo de artritis reumatoide V se evaluaron 799 pacientes adultos sin tratamiento previo con metotrexato con artritis reumatoide temprana moderada a grave (duración media de la enfermedad menor de 9 meses). Este ensayo evaluó la eficacia de Humira 40 mg administrado en semanas alternas en terapia combinada con metotrexato, Humira 40 mg administrado en semanas alternas en monoterapia y la monoterapia con metotrexato en la reducción de los signos, síntomas y velocidad de progresión del daño articular en la artritis reumatoide durante 104 semanas. Tras completar las primeras 104 semanas, se incluyeron 497 pacientes en una fase de extensión abierta en la que se administraron 40 mg de Humira en semanas alternas hasta un periodo de 10 años.
La variable principal de los ensayos de artritis reumatoide I, II y III, y la secundaria del ensayo de artritis reumatoide IV era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20 en la Semana 24 o en la 26. La variable principal del ensayo de artritis reumatoide V era el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 50 en la Semana 52. Los ensayos de artritis reumatoide III y V tenían otro objetivo primario adicional a las 52 semanas, el retraso en la progresión de la enfermedad (detectado por medio de rayos-X). El ensayo de artritis reumatoide III tenía también el objetivo principal de cambios en la calidad de vida.
Respuesta ACR
El porcentaje de pacientes tratados con Humira que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 fue constante durante los ensayos de artritis reumatoide I, II y III. Los resultados de los pacientes que recibieron dosis de 40 mg en semanas alternas se resumen en la Tabla 6.
|
Respuesta |
Ensayo de artritis reumatoide Ia** |
Ensayo de artritis reumatoide IIa* |
Ensayo de artritis reumatoide IIIa** | |||
|
Placebo/ MTXcHumirab/ MTXc |
Placebo |
Humirab |
Placebo/ MTXc |
Humirab/ MTXc | ||
|
n = 60 |
n = 63 |
n = 110 |
n = 113 |
n = 200 |
n = 207 | |
|
ACR 20 | ||||||
|
6 meses |
13,3 % |
65,1 % |
19,1 % |
46,0 % |
29,5 % |
63,3 % |
|
12 meses |
NA |
NA |
NA |
NA |
24,0 % |
58,9 % |
|
ACR 50 | ||||||
|
6 meses |
6,7 % |
52,4 % |
8,2 % |
22,1 % |
9,5 % |
39,1 % |
|
12 meses |
NA |
NA |
NA |
NA |
9,5 % |
41,5 % |
|
ACR 70 | ||||||
|
6 meses |
3,3 % |
23,8 % |
1,8 % |
12,4 % |
2,5 % |
20,8 % |
|
12 meses |
NA |
NA |
NA |
NA |
4,5 % |
23,2 % |
a Ensayo de artritis reumatoide I a las 24 semanas, Ensayo de artritis reumatoide II a las 26 semanas, y Ensayo de artritis reumatoide III a las 24 y 52 semanas b 40 mg Humira administrados en semanas alternas c MTX = metotrexato **p<0,01, Humira versus placebo
En los ensayos de artritis reumatoide I-IV, todos los componentes individuales de los criterios de respuesta ACR (número de articulaciones doloridas e inflamadas, valoración por parte del médico y del paciente de la actividad de la enfermedad y dolor, resultados del índice de discapacidad (HAQ) y valores PCR (mg/dl)) mejoraron a las 24 o 26 semanas en comparación con placebo. En el ensayo de artritis reumatoide III, estas mejorías se mantuvieron durante 52 semanas.
En la fase de extensión abierta del ensayo III de AR, la mayoría de los pacientes con respuesta ACR mantuvieron esta respuesta a los 10 años. De 207 pacientes que fueron aleatorizados a recibir Humira 40 mg en semanas alternas, 114 pacientes continuaron con Humira 40 mg en semanas alternas durante 5 años. De estos, 86 pacientes (75,4%) tenían respuesta ACR 20; 72 pacientes (63,2%) tenían respuesta ACR 50; y 41 pacientes (36%) tenían respuesta ACR 70. De 207 pacientes, 81 continuaron con Humira 40 mg en semanas alternas durante 10 años. De estos, 64 pacientes (79,0%) tenían respuesta ACR 20; 56 pacientes (69,1%) tenían respuesta ACR 50; y 43 pacientes (53,1%) tenían respuesta ACR 70.
En el ensayo de artritis reumatoide IV, la respuesta ACR 20 en pacientes tratados con Humira y cuidados estándar fue mejor de forma estadísticamente significativa que en pacientes tratados con placebo y cuidados estándar (p<0,001).
En los ensayos de artritis reumatoide I-IV, los pacientes tratados con Humira alcanzaron respuestas ACR 20 y 50 estadísticamente significativas en comparación con placebo tan solo una a dos semanas después de iniciar el tratamiento.
En el ensayo de artritis reumatoide V con pacientes con artritis reumatoide temprana sin tratamiento previo con metotrexato, la terapia combinada con Humira y metotrexato resultó en una respuesta ACR significativamente mayor y más rápida que en la monoterapia con metotrexato y en la monoterapia con Humira en la Semana 52 y dichas respuestas se mantuvieron en la Semana 104 (ver Tabla 7).
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Respuesta |
MTX n = 257 |
Humira n = 274 |
Humira/MTX n = 268 |
Valor pa |
Valor pb |
Valor pc |
|
ACR 20 | ||||||
|
Semana 52 |
62,6 % |
54,4 % |
72,8 % |
0,013 |
<0,001 |
0,043 |
|
Semana 104 |
56,0 % |
49,3 % |
69,4 % |
0,002 |
<0,001 |
0,140 |
|
ACR 50 | ||||||
|
Semana 52 |
45,9 % |
41,2 % |
61,6 % |
<0,001 |
<0,001 |
0,317 |
|
Semana 104 |
42,8 % |
36,9 % |
59,0 % |
<0,001 |
<0,001 |
0,162 |
|
ACR 70 | ||||||
|
Semana 52 |
27,2 % |
25,9 % |
45,5 % |
<0,001 |
<0,001 |
0,656 |
|
Semana 104 |
28,4 % |
28,1 % |
46,6 % |
<0,001 |
<0,001 |
0,864 |
|
ael valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con | ||||||
|
metotrexato y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. | ||||||
|
bel valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira | ||||||
|
y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. | ||||||
|
cel valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. | ||||||
En la extensión abierta del ensayo de artritis reumatoide V, se mantuvieron las respuestas ACR tras un seguimiento de hasta un periodo de 10 años. De los 542 pacientes que fueron aleatorizados a recibir Humira 40 mg en semanas alternas, 170 pacientes continuaron con Humira 40 mg en semanas alternas hasta completar 10 años de tratamiento. Entre esos, 154 pacientes (90,6%) obtuvieron respuestas ACR 20; 127 pacientes (74,7%) obtuvieron respuestas ACR 50; y 102 pacientes (60,0%) obtuvieron respuestas ACR 70.
En la Semana 52, el 42,9 % de los pacientes en tratamiento con la terapia combinada Humira/metotrexato alcanzó la remisión clínica (DAS28 (PCR)< 2,6) comparado con el 20,6 % de los pacientes en monoterapia con metotrexato y el 23,4 % de los pacientes en monoterapia con Humira.
La combinación Humira/metotrexato era clínica y estadísticamente superior a la monoterapia con metotrexato (p<0,001) y a la monoterapia con Humira (p<0,001) a la hora de reducir la gravedad de la enfermedad en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide reciente moderada a grave. La respuesta a las dos monoterapias fue similar (p=0,447). De los 342 sujetos inicialmente aleatorizados a recibir Humira en monoterapia o la combinación Humira/metotrexato que se incluyeron en la extensión abierta del estudio, 171 sujetos completaron 10 años de tratamiento con Humira. Entre esos, se reportó que 109 sujetos (63,7%) estaban en remisión a los 10 años.
Respuesta radiográfica
En el ensayo de artritis reumatoide III, en el que los pacientes tratados con Humira habían tenido artritis reumatoide durante una media de 11 años, se valoró radiográficamente el daño estructural y se expresó como el cambio en el Índice Total de Sharp modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular. Los pacientes tratados con Humira/metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que los pacientes tratados sólo con metotrexato a los 6 y 12 meses (ver Tabla 8).
En la extensión abierta del estudio de artritis reumatoide III, la reducción en la frecuencia de la progresión del daño estructural se mantuvo durante 8 y 10 años en un subgrupo de pacientes. A los 8 años, se evaluaron radiográficamente 81 de los 207 pacientes tratados con Humira 40 mg en semanas alternas. De los pacientes analizados, 48 no mostraron progresión del daño estructural, definido como un cambio desde el basal en el índice total de Sharp modificado de 0,5 o menos. A los 10 años, 79 de 207 pacientes originalmente tratados con 40 mg de Humira en semanas alternas se evaluaron radiográficamente. De estos, 40 pacientes no mostraron prograsion del daño estructural definido por un cambio desde el basal en el índice total de Sharp modificado de 0,5 o menos.
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Tabla 8: Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el Ensayo de artritis reumatoide III | ||||
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Placebo/ MTXa |
Humira/MTX 40 mg en semanas alternas |
Placebo/MTX-Humira/MTX (Intervalo de confianzab 95 %) |
Valor P | |
|
Índice Total de Sharp |
2,7 |
0,1 |
2,6 (1,4, 3,8) |
<0,001c |
|
Índice de erosión |
1,6 |
0,0 |
1,6 (0,9, 2,2) |
<0,001 |
|
Índice JSNd |
1,0 |
0,1 |
0,9 (0,3, 1,4) |
0,002 |
ametotrexato
bIntervalo de confianza del 95 % para las diferencias en el cambio de los índices entre metotrexato y Humira.
cBasado en análisis de rango Estrechamiento del espacio articular
En el ensayo de artritis reumatoide V, el daño estructural en las articulaciones se valoró radiográficamente y se expresó como cambio en el Indice Total de Sharp modificado (ver Tabla 9)
Tabla 9: Principales cambios radiográficos en la semana 52 en el Ensayo de artritis
reumatoide V
|
MTX n = 257 (Intervalo de confianza 95%) |
Humira n = 274 (Intervalo de confianza 95%) |
Humira/MTX n = 268 (Intervalo de confianza 95%) |
Valor pa |
Valor pb |
Valor pc | |
|
Índice Total de Sharp |
5,7 (4,2-7,3) |
3,0 (1,7-4,3) |
1,3 (0,5-2,1) |
<0,001 |
0,0020 |
<0,001 |
|
Índice de erosión |
3,7 (2,7-4,7) |
1,7 (1,0-2,4) |
0,8 (0,4-1,2) |
<0,001 |
0,0082 |
<0,001 |
|
Índice JSN |
2,0 (1,2-2,8) |
1,3 (0,5-2,1) |
0,5 (0-1,0) |
<0,001 |
0,0037 |
0,151 |
ael valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. bel valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la terapia combinada con Humira/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U. cel valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Humira y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.
En las siguientes 52 semanas y en las 104 semanas de tratamiento, el porcentaje de pacientes sin progresión (cambio de la línea base del Índice Total de Sharp< 0,5) fue significativamente mayor con la terapia combinada Humira/metotrexato (63,8 % y 61,2 % respectivamente) en comparación con la monoterapia con metotrexato (37,4 % y 33,5 % respectivamente, p<0,001) y con la monoterapia con Humira (50,7 %, p<0,002 y 44,5 %, p<0,001 respectivamente).
En la extensión abierta del ensayo de artritis reumatoide V, el cambio medio desde la basal en el Índice Total de Sharp modificado a los 10 años, fue de 10,8, 9,2 y 3,9 en los pacientes inicialmente aleatorizados a recibir metotrexato en monoterapia, Humira en monoterapia y la combinación Humira/metotrexato respectivamente. La proporción correspondiente de pacientes sin progresión radiográfica fue de 31,3%, 23,7% y 36,7 respectivamente.
La calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluaron usando el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud HAQ (Health Assessment Questionnaire) en los cuatro ensayos originales controlados, siendo éste uno de los objetivos fundamentales a la Semana 52 en el ensayo de artritis reumatoide III. En los cuatro ensayos, todas las dosis/pautas de Humira mostraron de forma estadísticamente significativa superioridad en la mejoría en el índice de discapacidad del HAQ desde el nivel basal hasta el mes 6 comparado con placebo, y en el ensayo de artritis reumatoide III se observó lo mismo a la Semana 52. Los resultados del Cuestionario de Salud Abreviado SF 36 (Short Form Health Survey) para todas las dosis/pautas de Humira en los cuatro ensayos respaldan estos hallazgos, con unos resultados del resumen del componente físico PCS (Physical Component Summary) estadísticamente significativos, así como unos resultados estadísticamente significativos en la escala de dolor y de la vitalidad para la dosis de 40 mg en semanas alternas. Se ha observado una disminución estadísticamente significativa de la fatiga, medida mediante la escala de valoración funcional del tratamiento de enfermedades crónicas FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) en los tres ensayos en los que se evaluó (ensayos de artritis reumatoide I, III, IV).
En el ensayo de artritis reumatoide III, la mayoría de los pacientes que consiguieron mejora en la función física y continuaron el tratamiento, mantuvieron la mejora durante las 520 semanas (120 meses) de tratamiento abierto. La mejora de la calidad de vida se midió hasta la Semana 156 (36 meses), manteniéndose a lo largo de este periodo de tiempo.
En el ensayo de artritis reumatoide V, la mejoría en el índice de discapacidad del Cuestionario HAQ y del componente físico del SF 36 mostró una mejora superior (p<0,001) para la combinación Humira/metotrexato frente a la monoterapia con metotrexato y a la monoterapia con Humira en la Semana 52, que se mantuvo en la Semana 104. Entre los 250 sujetos que completaron la extensión abierta del estudio, las mejorías en la función física se mantuvieron durante los 10 años de tratamiento.
Psoriasis pediátrica en placas
La eficacia de Humira fue evaluada en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado de 114 pacientes pediátricos desde los 4 años de edad con psoriasis crónica en placas grave (definida por una Valoración global del médico ( PGA por sus siglas en inglés) > 4 o un BSA > 20 % ó > 10% con lesiones muy gruesas o con una respuesta PASI > 20 ó > 10 (PASI por sus siglas en inglés (Índice de gravedad y área de psoriasis) con afectación clínica relevante en cara, genitales o manos/pies) con un control inadecuado con terapia tópica, helioterapia o fototerapia.
Se administró a los pacientes Humira 0,8 mg/kg (hasta 40 mg) o 0,4 mg/kg (hasta 20 mg) en semanas alternas, o metotrexato (MTX) 0,1 - 0,4 mg/kg semanalmente (hasta 25 mg). En la semana 16, el número de pacientes aleatorizados al tratamiento con Humira 0,8 mg/kg con respuesta de eficacia positiva (por ejemplo PASI 75) fue mayor que el de los pacientes aleatorizados al tratamiento 0.4mg/kg en semanas alternas o aquellos con MTX.
Tabla 10: Resultados de eficacia de psoriasis pediátrica en placas a las 16 semanas
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MTXa N=37 |
Humira 0.8mg/kg en semanas alternas N=38 | |
|
PASI 75b |
12 (32,4%) |
22 (57,9%) |
|
PGA: Sin lesiones /mínimas lesiones c |
15 (40,5%) |
23 (60,5%) |
|
a MTX = metotrexato b P=0,027, Humira 0,8 mg/kg versus MTX c P=0,083, Humira 0,8 mg/kg versus MTX | ||
A los pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 y PGA de sin lesiones o mínimas lesiones se les retiró el tratamiento durante un máximo de 36 semanas y fueron monitorizados para evaluar la pérdida del control de la enfemedad (empeoramiento de PGA en al menos 2 grados). Entonces se reinició el tratamiento con adalimumab 0,8 mg/kg en semanas alternas durante 16 semanas observándose un índice de respuesta muy similar al obtenido previamente en el ensayo doble ciego: respuesta PASI 75 de 78,9% (15 de 19 pacientes) y PGA de sin lesiones o mínimas lesiones de 52.6% (10 de 19 pacientes).
Durante la fase abierta del estudio, la respuestas PASI 75 y el PGA de sin lesiones o mínimas lesiones se mantuvieron durante al menos 52 semanas adicionales sin nuevos hallazgos relevantes de seguridad.
Psoriasis en placas en adultos
Se valoró la seguridad y eficacia de Humira en pacientes adultos con psoriasis en placas crónica (BSA
> 10 % y PASI > 12 o > 10) que eran candidatos para terapia sistémica o fototerapia en ensayos aleatorizados doble ciego. El 73 % de los pacientes incluidos en los Ensayos de Psoriasis I y II habían recibido tratamiento previamente con terapia sistémica o fototerapia. También se valoró la seguridad y eficacia de Humira en pacientes adultos con psoriasis en placas moderada a grave y con psoriasis concomitante en manos y/o pies que eran candidatos para terapia sistémica en un ensayo aleatorizado doble ciego (Ensayo de Psoriasis III).
En el ensayo clínico Psoriasis I (REVEAL) se evaluaron 1.212 pacientes dentro de tres periodos de tratamiento. En el periodo A, los pacientes recibieron placebo o una dosis inicial de 80 mg de Humira seguido de 40 mg en semanas alternas, comenzando una semana después de la dosis inicial. Tras 16 semanas de tratamiento, los pacientes que alcanzaron como mínimo una respuesta PASI 75 (mejora de la puntuación PASI de al menos el 75 % respecto al valor basal), entraron en el periodo abierto B y recibieron 40 mg de Humira en semanas alternas. Los pacientes que mantuvieron una respuesta PASI
> 75 en la Semana 33 y que habían sido aleatorizados inicialmente a terapia activa en el periodo A, fueron re-aleatorizados en el periodo C para recibir 40 mg de Humira en semanas alternas o placebo durante otras 19 semanas. Considerando todos los grupos de tratamiento, la puntuación PASI media al inicio fue de 18,9 y la PGA abarcó desde “moderado” (53 % de los pacientes incluidos) a “grave” (41 %) o “muy grave” (6 %).
El ensayo clínico Psoriasis II (CHAMPION) comparó la eficacia y seguridad de Humira frente a metotrexato y placebo en 271 pacientes. Los pacientes recibieron placebo, una dosis inicial de metotrexato de 7,5 mg que se fue incrementando hasta la Semana 12, con un máximo de 25 mg, o una dosis inicial de 80 mg de Humira seguida de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) durante 16 semanas. No se dispone de datos comparativos de Humira y metotrexato pasadas las 16 semanas de terapia. A los pacientes en tratamiento con metotrexato que consiguieron una respuesta superior o igual al PASI 50 a la semana 8 y/o 12 no se les realizaron incrementos adicionales de dosis. A lo largo de todos los grupos de tratamiento, la puntuación media PASI de partida era 19,7 y la puntuación de partida PGA comprendía desde “leve” (<1 %) a “moderada” (48 %), a “grave” (46 %) o a “muy grave” (6 %).
Los pacientes que participaron en todos los estudios de psoriasis Fase 2 y Fase 3 fueron candidatos para ser incluidos en un estudio de extensión abierto, en el que recibieron Humira durante al menos 108 semanas adicionales.
En los ensayos de psoriasis I y II, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que consiguieron respuesta PASI 75 respecto al valor basal en la Semana 16 (ver Tablas 11 y 12)
Tabla 11
Ensayo Ps I (REVEAL)
Resultados de eficacia a las 16 semanas
|
Placebo N = 398 n (%) |
40 mg de Humira en semanas alternas N = 814 n (%) | |
|
>PASI 75a |
26 (6,5) |
578 (70,9)b |
|
PASI 100 |
3 (0,8) |
163 (20,0)b |
|
PGA: Sin lesiones/mínimas lesiones |
17 (4,3) |
506 (62,2)b |
|
a Porcentaje de pacientes que consiguieron respuesta PASI 75 calculada como ratio ajustado por centro b p<0,001, Humira vs. placebo | ||
Tabla 12
Ensayo Ps II (CHAMPION)
Resultados de eficacia a las 16 semanas
|
Placebo N = 53 n (%) |
MTX N = 110 n (%) |
40 mg de Humira en semanas alternas N = 108 n (%) | |
|
>PASI 75 |
10 (18,9) |
39 (35,5) |
86 (79,6) a b |
|
PASI 100 |
1 (1,9) |
8 (7,3) |
18 (16,7) c’ d |
|
PGA: Sin lesiones/mínimas lesiones |
6 (11,3) |
33 (30,0) |
79 (73,1) a b |
|
a p<0,001 Humira vs. placebo b p<0,001 Humira vs. metotrexato c p<0,01 Humira vs. placebo d p<0,05 Humira vs. metotrexato | |||
En el ensayo de Psoriasis I, el 28 % de pacientes que fueron respondedores PASI 75 y que fueron re-aleatorizados a placebo en la Semana 33 en comparación con el 5% de los pacientes que continuaron su tratamiento con Humira,p<0.001,experimentaron una “pérdida de respuesta adecuada” (puntuación PASI entre las Semanas 33 y 52 resultante en <PASI 50 respecto al valor basal, con un incremento mínimo de 6 puntos en el índice PASI a la Semana 33). De los pacientes que dejaron de responder adecuadamente después de la re-aleatorización a placebo e incluidos en la extensión abierta del ensayo, el 38 % (25/66) y el 55 % (36/66) recuperaron la respuesta PASI 75 después de 12 y 24 semanas de re-tratamiento, respectivamente.
Un total de 233 respondedores PASI 75 en las semanas 16 y 33 recibieron tratamiento continuo con Humira durante 52 semanas en el Ensayo de Psoriasis I, y continuaron con Humira en el estudio de extensión abierto. Las tasas de respuesta PASI 75 y PGA “sin lesiones” o “mínimas lesiones” en estos pacientes fue de 74,7% y 59,0%, respectivamente, después de 108 semanas adicionales de tratamiento abierto (un total de 160 semanas). En un análisis en el cual todos los pacientes que salieron del estudio por efectos adversos o falta de eficacia, o quienes aumentaron la dosis, fueron considerados no respondedores, los índices de respuesta PASI 75 y PGA “sin lesiones” o “mínimas lesiones” después de 108 semanas adicionales de tratamiento abierto (total de 160 semanas) fue de 69,6% y 55,7%, respectivamente.
Un total de 347 respondedores estables participaron en un estudio de extensión abierto de evaluación de retirada y re-tratamiento . Durante el periodo de retirada, los síntomas de psoriasis reaparecieron con un tiempo medio de recaída (descenso a PGA “moderado” o peor) de aproximadamente 5 meses.
Ninguno de estos pacientes experimentó un rebrote durante el periodo de retirada. Un total del 76,5% (218/285) de los pacientes que entraron en el periodo de retratamiento tuvieron una respuesta PGA de “sin lesiones” o “mínimas lesiones” después de 16 semanas de retratamiento, independientemente de si recayeron o no durante la retirada (69,1% [123/178] y 88,8% [95/107] para los pacientes que recayeron y no recayeron durante la retirada respectivamente). El perfil de seguridad observado durante el retratamiento fue similar al de antes de la retirada.
Se demostraron mejoras significativas a semana 16 en comparación con placebo (Ensayos I y II) y MTX (Ensayo I II) en el DLQI (Dermatology Life Quality Index - índice de calidad de vida en dermatología) En el Ensayo I las mejoras en la puntuación del resumen de los componentes físico y mental del SF-36 también fueron significativas comparadas con placebo.
En una extensión abierta del ensayo, en aquellos pacientes que habían incrementado la dosis de 40 mg en semanas alternas a 40 mg semanales debido a una respuesta PASI inferior al 50%, 92 de 349 pacientes (26,4 %) y 132 de 349 pacientes (37,8 %) consiguieron respuesta PASI 75 en las semanas 12 y 24, respectivamente.
En el Ensayo Psoriasis III (REACH) se comparó la eficacia y seguridad de Humira frente a placebo en 72 pacientes con psoriasis en placa crónica de moderada a grave y psoriasis en manos y/o pies. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 80 mg de Humira seguido de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) o placebo durante 16 semanas. En la semana 16, una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que recibieron Humira alcanzaron PGA “sin lesiones” o “mínimas lesiones” en las manos y/o pies en comparación con pacientes que recibieron placebo (30,6% frente 4,3%, respectivamente [P= 0.014]).
Enfermedad de Crohn pediátrica
Se valoró Humira mediante un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de inducción y mantenimiento con dosis dependientes del peso corporal (< 40 kg o > 40 kg) en 192 pacientes oediátricos con edades comprendidas entre 6 y 17 (inclusive) años, con enfermedad de Crohn de moderada a grave definida como una puntuación en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI) > 30. Los sujetos tenían que haber fallado a terapia convencional (incluyendo un corticoesteroide y/o un inmunomodulador) para EC. Además previamente los sujetos podían haber perido respuesta o sido intolerantes a infliximab.
Todos los sujetos recibieron un tratamiento de inducción abierto con dosis depandientes del peso corporal basal: 160 mg en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 para pacientes > 40 kg, y 80 mg y 40 mg, respectivamente, para pacientes con peso < 40 kg.
En la semana 4, los sujetos fueron aleatorizados 1:1 según su peso corporal en ese momento a los regímenes de mantenimiento a Dosis Bajas o a Dosis Estándar que se muestran en la Tabla 13.
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Tabla 13 Regimen de manteniemiento | ||
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Peso del paciente |
Dosis Bajas |
Dosis estándar |
|
< 40 kg |
10 mg semanas alternas |
20 mg semanas alternas |
|
> 40 kg |
20 mg semanas alternas |
40 mg semanas alternas |
Resultados de eficacia
La variable principal del estudio fue la remisión clínica en la semana 26, definida como una puntuación en el PCDAI < 10.
Las tasas de remisión clínica y de respuesta clínica (definidas como una reducción en la puntuación del PCDAI de al menos 15 puntos desde el basal) se presentan en la Tabla 14. Las tasas de interrupción de corticosteroides o inmunomoduladores se presentan en la Tabla 15.
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Tabla 14 Estudio de EC pediátrica PCDAI Remisión y respuesta clínica. | |||
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Dosis estándar |
Dosis bajas |
Valor P* | |
|
40/20 mg |
20/10 mg | ||
|
semanas |
semanas | ||
|
alternas |
alternas | ||
|
N = 93 |
N = 95 | ||
|
Semana 26 | |||
|
Remisión clínica |
38,7% |
28,4% |
0,075 |
|
Respuesta clínica |
59,1% |
48,4% |
0,073 |
|
Semana 52 | |||
|
Remisión clínica |
33,3% |
23,2% |
0,100 |
|
Respuesta clínica |
41,9% |
28,4% |
0,038 |
|
* valor p para la comparación Dosis estándar versus Dosis baja. | |||
|
Tabla 15 Estudio de EC pediátrica Interrupción de corticoesteroides o inmunomoduladores y remision de fistulas | |||
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Dosis estándar 40/20 mg semanas alternas |
Low Dose 20/10 mg semanas alternas |
Valor P1 | |
|
Interrupción de corticoesteroides |
N= 33 |
N=38 | |
|
Semana 26 |
84,8% |
65,8% |
0,066 |
|
Semana 52 |
69,7% |
60,5% |
0,420 |
|
Interrupción de inmunomoduladores2 |
N=60 |
N=57 | |
|
Semana 52 |
30,0% |
29,8% |
0,983 |
|
Remisión de fístulas3 |
N=15 |
N=21 | |
|
Semana 26 |
46,7% |
38,1% |
0,608 |
|
Semana 52, |
40,0% |
23,8% |
0,303 |
1 valor p para la comparación Dosis estándar versus Dosis bajas.
2 el tratamiento con inmunosupresores solo se puede interrumpir en o después de la semana 26 a criterio del investigador si el sujeto cumple los criterios de respuesta clínica.
3 definido como cierre de todas las fístulas que fueron drenando desde el basal hasta al menos dos visitas consecutivas post-basal
En ambos grupos de tratamiento se observaron aumentos estadísticamente significativos (mejoras) desde el basal hasta las semanas 26 y 52 en el Índice de Masa Corporal y velocidad de altura.
En ambos grupos de tratamiento se observaron también mejoras estadistica y clínicamente significativas para parámetros de calidad de vida (incluyendo IMPACT III).
100 pacientes (n=100) del Estudio de Enfermedad de Crohn pediátrica continuaron en una extensión abierta del estudio a largo plazo. Tras 5 años de tratamiento con adalimumab, el 74% de los 50 pacientes que siguieron en el estudio (37/50) continuaron en remisión clínica, y el 92% de los pacientes (46/50) continuaron en respuesta clínica según PCDAI.
Enfermedad de Crohn en adultos
Se valoró la seguridad y la eficacia de Humira en más de 1.500 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) >220 y <450) en ensayos randomizados doble-ciego controlados con placebo. Se permitieron tratamientos con dosis estables de aminosalicilatos, corticoesteroides y/o agentes inmunomoduladores, y el 80 % de los pacientes continuaron recibiendo como mínimo uno de estos medicamentos.
Se evaluó la inducción de la remisión clínica (definida como CDAI < 150) en dos ensayos, ensayo de enfermedad de Crohn I (CLASSIC I) y ensayo de enfermedad de Crohn II (GAIN). En el ensayo de enfermedad de Crohn I, 299 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF, fueron aleatorizados a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: placebo en las Semanas 0 y 2, 160 mg de Humira en la Semana 0 y 80 mg en la semana 2, 80 mg en la Semana 0 y 40 mg en la Semana 2, o bien 40 mg en la Semana 0 y 20 mg en la Semana 2. En el ensayo de enfermedad de Crohn II, 325 pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados para recibir 160 mg de Humira en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2 o bien placebo en las semanas 0 y 2. Los pacientes no-respondedores primarios fueron excluidos de los ensayos y por tanto no fueron evaluados.
En el ensayo de enfermedad de Crohn III (CHARM) se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica. En el ensayo de enfermedad de Crohn III, 854 pacientes recibieron en el periodo abierto 80 mg en la Semana 0 y 40 mg en la Semana 2. En la Semana 4 los pacientes fueron aleatorizados a 40 mg en semanas alternas, 40 mg semanales o placebo, con una duración total del ensayo de 56 semanas. Los pacientes que respondieron clínicamente (disminución en CDAI > 70) en la Semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que no habían respondido en la semana 4. La reducción de la dosis de corticoesteroides se permitió después de la Semana 8.
Las tasas de inducción de la remisión y respuesta de los ensayos de enfermedad de Crohn I y II se presentan en la Tabla 16.
Tabla 16
Inducción de Remisión clínica y la Respuesta _(Porcentaje de pacientes) _
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Ensayo de enfermedad de Crohn I: Pacientes sin tratamiento previo con Infliximab |
Ensayo de enfermedad de Crohn II: Pacientes con tratamiento previo con Infliximab. | ||||
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Placebo N = 74 |
Humira 80/40 mg N = 75 |
Humira 160/80 mg N = 76 |
Placebo N = 166 |
Humira 160/80 mg N = 159 | |
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Semana 4 | |||||
|
Remisión clínica |
12 % |
24 % |
36 %* |
7 % |
21 %* |
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Respuesta clínica (CR-100) |
24 % |
37 % |
49 %** |
25 % |
38 %** |
Todos los p-valores se refieren a la comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo
* p < 0,001 ** p < 0,01
Se observaron incidencias similares de remisión para los regímenes de inducción 160/80 mg y 80/40 mg en la Semana 8, siendo los efectos adversos más frecuentes en el grupo 160/80 mg.
En el ensayo de enfermedad de Crohn III, en la Semana 4, el 58 % (499/854) de los pacientes presentaban respuesta clínica, y fueron evaluados en el análisis primario. En aquellos pacientes que presentaban respuesta clínica en la Semana 4, el 48 % habían recibido previamente tratamiento con otro anti-TNF. Las tasas de mantenimiento de la remisión y la respuesta se presentan en la Tabla 17.
Los resultados de remisión clínica permanecieron relativamente constantes, independientemente de si había un tratamiento previo con antagonistas del TNF o no.
Las hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la enfermedad se redujeron de forma estadísticamente significativa con adalimumab comparado con placebo en la semana 56.
Tabla 17: Mantenimiento de la Remisión Clínica y la Respuesta _(Porcentaje de pacientes)_
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Placebo |
40 mg Humira en semanas alternas |
40 mg Humira semanales | |
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Semana 26 |
N = 170 |
N = 172 |
N = 157 |
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Remisión clínica |
17 % |
40 %* |
47 %* |
|
Respuesta clínica (CR-100) |
27 % |
52 %* |
52 %* |
|
Pacientes con remisión libre de esteroides durante >=90 díasa |
3 % (2/66) |
19 % (11/58)** |
15 % (11/74)** |
|
Semana 56 |
N = 170 |
N = 172 |
N = 157 |
|
Remisión Clínica |
12 % |
36 %* |
41 %* |
|
Respuesta Clínica (CR-100) |
17 % |
41 %* |
48 %* |
|
Pacientes con remisión libre de esteroides durante >=90 díasa |
5 % (3/66) |
29 % (17/58)* |
20 % (15/74)** |
|
* p < 0,001 comparación del par de valores proporcionales para Humira versus p |
lacebo | ||
** p < 0,02 comparación del par de valores proporcionales para Humira versus placebo a De aquellos que recibían corticoesteroides al inicio del ensayo_
Entre los pacientes que no respondieron en la Semana 4, el 43 % de los pacientes en terapia de mantenimiento con Humira respondió hasta la Semana 12, comparado con el 30 % de los pacientes con placebo. Estos resultados sugieren que algunos pacientes que no habían respondido en la Semana 4 se benefician de la terapia continuada de mantenimiento hasta la Semana 12. La terapia continuada pasada la semana 12 no dio lugar a una tasa de respuesta significativamente superior (ver sección 4.2).
Se realizó un seguimiento durante 3 años en terapia abierta con adaimumab en 117/276 pacientes del ensayo I de enfermedad de Crohn y 272/777 pacientes de los ensayos II y III de enfermedad de Crohn. De estos, 88 y 189 pacientes respectivamente continuaron en remisión clínica. Se mantuvo la respuesta clínica (CR-100) en 102 y 233 pacientes respectivamente.
Calidad de vida
En los ensayos de enfermedad de Crohn I y II, se consiguió una mejora estadísticamente significativa de la puntuación total en el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ) específico de la patología, realizado en la Semana 4 en pacientes aleatorizados al tratamiento con Humira 80/40 mg y 160/80 mg comparado con placebo. Estos resultados se pudieron reproducir en las Semanas 26 y 56 en los grupos de tratamiento con adalimumab comparado con placebo durante el ensayo de enfermedad de Crohn III.
Inmunogenicidad
La formación de anticuerpos anti-adalimumab se asocia con un incremento en el aclaramiento y una reducción de la eficacia de adalimumab. No existe una correlación aparente entre la presencia de anticuerpos anti-adalimumab y la incidencia de los efectos adversos.
En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de entre 4 y 17 años, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 15,8 % (27/171) de los pacientes tratados con adalimumab.
En pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue de 25,6% (22/86), comparado con 5,9 % (5/85) cuando adalimumab se administraba como terapia adicional al metotrexato.
En pacientes con artritis asociada a entesitis, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 10,9% (5/46) de los pacientes tratados con adalimumab. En los pacientes que no recibieron metotrexato de forma concomitante, la incidencia fue de 13,6% (3/22), comparado con el 8,3% (2/24) cuando adalimumab se utilizó como tratamiento adicional al metotrexato.
Se determinaron a varios tiempos los anticuerpos anti-adalimumab en pacientes en ensayos de artritis reumatoide en fase I, II y III durante un periodo de 6 a 12 meses. En los ensayos pivotales, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 5,5 % (58/1053) de los pacientes tratados con adalimumab comparado con 0,5% (2/370) en pacientes tratados con placebo. En los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento concomitante con metotrexato, la incidencia fue del 12,4 %, comparado con el 0,6 % cuando se administraba Humira como terapia adicional (add-on) al metotrexato.
En pacientes con psoriasis pediátrica la presencia de anticuerpos anti-adalimumab fue detectada en 5/38 sujetos (13%) tratados con 0,8mg/kg de adalimumab en monoterapia.
En pacientes adultos con psoriasis la presencia de anticuerpos anti-adalimumab fue detectada en 77/920 sujetos (8,4%) tratados con 0,8 mg/kg con adalimumab en monoterapia.
En pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica activa de moderada a grave, la tasa de desarrollo de anticuerpos anti-adalimumab fue de 3,3% en pacientes que recibieron adalimumab.
Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de cada medicamento, no es apropiado comparar la incidencia de anticuerpos con la de otros medicamentos.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución
Tras la administración subcutánea en semanas alternas de 24 mg/m2 (hasta un máximo de 40mg) en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ) que tenían entre 4 y 17 años, la concentración plasmática media de adalimumab en estado estacionario (valores medidos de la semana 20 a la 48) fue 5,6 ± 5,6 pg/mL (102 %CV) con adalimumabsin metotrexato concomitante y 10,9 ± 5,2 pg/mL (47,7 % CV) con metotrexato concomitante.
En pacientes con AIJ poliarticular que tenían de 2-a 4 años o con 4 años y un peso inferior a 15 kg dosificados con 24 mg/m2 de adalimumab, la concentración plasmática media de adalimumab en estado estacionario fue 6,0 ± 6,1 pg/mL (101%CV) para adalimumab sin metotrexato concomitante y
7,9 ± 5,6 pg/mL (71,2%CV) con metotrexato concomitante.
Tras la administración de 24 mg/m2 (hasta un máximo de 40 mg) por vía subcutánea en semanas alternas en pacientes de 4 a 17 años con artritis asociada a entesitis, la concentración media de adalimumab en estado estacionario (valores medidos en la semana 24) fue de 8,8 ±6,6 pg/mL para adalimumab sin metotrexato concomitante y 11,8 ± 4,3 pg/mL con metotrexato concomitante.
En pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn de moderada a grave, la dosis de inducción con adalimumab fue de 160/80 mg o 80/40 mg en las semanas 0 y 2, respectivamente, dependiendo de un corte de 40 kg de peso corporal. En la semana 4, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 en grupos de tratamiento de mantenimiento según su peso corporal a la Dosis Estándar (40/20 mg en semanas alternas) o Dosis Baja (20/10 mg en semanas alternas). La media (± DS) de la concentración sérica valle de adalimumab alcanzada en la semana 4 fue 15,7±6,6 pg/mL para pacientes > 40 kg (160/80 mg) y 10,6±6,1 pg/mL para pacientes < 40 kg (80/40 mg).
Para aquellos pacientes que permanecieron en el tratamiento aleatorizado, la media (±DS) de la concentración valle de adalimumab en la semana 52 fue de 9,5±5,6 pg/mL para el grupo de la Dosis Estándar y 3,5±2,2 pg/mL para el grupo de Dosis Bajas. Se mantuvo la media de las concentraciones valle en los sujetos que continuaron el tratamiento con adalimumab en semanas alternas durante 52 semanas. Para aquellos pacientes en los que se produjo una escalada de dosis del régimen de semanas alternas a semanalmente, la media (± DS) de las concentraciones séricas de adalimumab en la semana 52 fueron 15,3±11,4 pg/mL (40/20 mg semanalmente) y 6,7±3,5 (20/10 mg semanalmente).
Tras la administración subcutánea de 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 40 mg) en semanas alternas a pacientes pediátricos con psoriasis en placas crónica, la media (± DS) de las concentraciones de adalimumab en el punto mínimo del estado estacionario fue 7,4 ± 5,8 pg/mL (79% CV).
Adultos
La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg, fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la administración.
La media de la biodisponibilidad absoluta de adalimumab fue del 64 %, estimada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40 mg. Tras la administración intravenosa de dosis únicas en un rango de 0,25 a 10 mg/kg, las concentraciones fueron proporcionales a la dosis. Tras la administración de dosis de 0,5 mg/kg (~40 mg), el aclaramiento osciló en un el rango de 11 a 15 ml/hora, el volumen de distribución (Vss) entre 5 y 6 litros, y la semivida media de eliminación terminal fue aproximadamente dos semanas. Las concentraciones de adalimumab en el líquido sinovial, determinadas en varios pacientes con artritis reumatoide, oscilaron entre el 31 y el 96 % de las plasmáticas.
Tras la administración subcutánea de 40 mg de adalimumab en semanas alternas en pacientes adultos con artritis reumatoide (AR), la media de las concentraciones en el punto mínimo en el estado estacionario fue aproximadamente 5 microgramos/ml (sin tratamiento concomitante con metotrexato) y 8 a 9 microgramos /ml (con metotrexato concomitante). Los niveles plasmáticos de adalimumab en estado estacionario aumentaron más o menos proporcionalmente con la dosis tras la administración subcutánea de 20, 40 y 80 mg en semanas alternas y cada semana.
En pacientes adultos con psoriasis, la media (± DS) de las concentraciones en el punto mínimo del estado estacionario fue 5 pg/mL durante la monoterapia con adalimumab 40 mg en semanas alternas.
Eliminación
Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1.300 pacientes con AR revelaron una tendencia a una correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de adalimumab y el peso corporal. Después de un ajuste según las diferencias de peso corporal, se observó que el efecto del sexo y la edad sobre el aclaramiento de adalimumab era mínimo. Los niveles plasmáticos de adalimumab libre (no unido a anticuerpos anti-adalimumab, AAA) eran inferiores en pacientes con AAA cuantificables.
Insuficiencia hepática o renal
Humira no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única, a dosis repetidas y genotoxicidad.
Se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad en el desarrollo embrio-fetal/perinatal en monos cinomolgos con dosis de 0, 30 y 100 mg/kg (9-17 monos/grupo) que no ha revelado daños fetales debidos a adalimumab. No se llevaron a cabo ni estudios de carcinogénesis ni de evaluación estándar de la fertilidad y de la toxicidad postnatal con adalimumab, debido a la falta de modelos apropiados para estudiar un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol
Ácido cítrico monohidrato Citrato de sodio
Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato
Fosfato de disodio dihidrato
Cloruro de sodio
Polisorbato 80
Hidróxido de sodio
Agua para preparaciones inyectables.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3 Periodo de validez
2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (2°C - 8°C). No congelar. Mantener el vial dentro del embalaje para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Humira 40 mg solución inyectable en vial de un solo uso (vidrio tipo I), cerrado con tapón de goma, cápsula de aluminio y precinto flip-off.
1 Envase de 2 cajas conteniendo cada una:
1 vial (0,8 ml de solución estéril), una jeringa vacía estéril para inyección, 1 aguja, 1 adaptador para el vial y dos toallitas impregnadas en alcohol.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Humira no contiene conservantes, por lo tanto, la eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/03/256/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 8 de septiembre 2003 Fecha de la última renovación: 8 de septiembre 2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detalla de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Humira 40 mg solución inyectable en jeringa precargada
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada jeringa precargada con una dosis única de 0,8 ml contiene 40 mg de adalimumab.
Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable Solución transparente, incolora.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Artritis reumatoide
Humira en combinación con metotrexato, está indicado para:
■ el tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluyendo metotrexato haya sido insuficiente.
■ el tratamiento de la artritis reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con metotrexato.
Humira puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible.
Humira ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones medido por rayos X y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato.
Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática juvenil poliarticular
Humira en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en pacientes a partir de 2 años que han presentado una respuesta insuficiente a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Humira puede ser administrado en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible (para consultar los datos de eficacia en monoterapiaver sección 5.1). No se ha estudiado el uso de Humira en pacientes menores de 2 años.
Humira está indicado para el tratamiento de la artritis asociada a entesitis activa en pacientes a partir de de 6 años que han presentado una respuesta insuficiente, o son intolerantes, al tratamiento convencional (ver sección 5.1).
Espondiloartritis axial
Espondilitis anquilosante (EA)
Humira está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa grave que hayan presentado una respuesta insuficiente a la terapia convencional.
Espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA
Humira está indicado para el tratamiento de adultos con espondiloartritis axial grave sin evidencia radiográfica de EA pero con signos objetivos de inflamación por elevada Proteína C Reactiva y / o Imagen por Resonancia Magnética (IRM), que presentan una respuesta insuficiente o son intolerantes a fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
Artritis psoriásica
Humira está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia previa con antirreumáticos modificadores de la enfermedad haya sido insuficiente. Se ha demostrado que Humira reduce la progresión del daño en las articulaciones perifericas medido por rayos X en pacientes que presentaban el patrón poliarticular simétrico de la enfermedad (ver sección 5.1) y que mejora la función física de los pacientes.
Psoriasis
Humira está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que sean candidatos para una terapia sistémica.
Psoriasis pediátrica en placas
Humira está indicado para el tratamiento de la psoriasis crónica en placas grave en niños y adolescentes desde los 4 años de edad que hayan presentado una respuesta inadecuada o no sean candidatos apropiados para terapia tópica y fototerapias.
Hidradenitis supurativa (HS)
Humira está indicado para el tratamiento de hidradenitis supurativa activa (acné inverso) de moderada a grave en pacientes adultos con una respuesta inadecuada a la terapia convencional sistémica de hidradenitis supurativa.
Enfermedad de Crohn
Humira está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, en pacientes adultos que no hayan respondido a una terapia, completa y adecuada, con corticoesteroides y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este tipo de terapias.
Enfermedad de Crohn pediátrica
Humira está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de los 6 años de edad) que han presentado una respuesta insuficiente a la
terapia convencional incluyendo tratamiento nutricional primario y un corticoesteroide y/o un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen contraindicadas estas terapias.
Colitis ulcerosa
Humira está indicado en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias.
Uveítis
Humira está indicado en el tratamiento de la uveítis no infecciosa intermedia y posterior y panuveítis en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a corticoesteroides, que necesiten disminuir su tratamiento con corticoesteroides, o en aquellos en los que el tratamiento con corticoesteroides sea inapropiado.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Humira debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de aquellas indicaciones autorizadas para Humira. Se aconseja a los oftlamólogos consultar con un especialista apropiado antes de iniciar el tratamiento con Humira (ver sección 4.4).
A los pacientes tratados con Humira se les debe entregar la tarjeta de información especial.
Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Humira si el médico lo considera apropiado y les hace el seguimiento médico necesario.
Durante el tratamiento con Humira, se deben optimizar otras terapias concomitantes (por ejemplo corticoesteroides y/o agentes inmunomoduladores).
Posología
Artritis reumatoide
La dosis recomendada de Humira para pacientes adultos con artritis reumatoide es 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea. El metotrexato debe mantenerse durante el tratamiento con Humira.
Glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, o analgésicos pueden mantenerse durante el tratamiento con Humira. Para la combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad distintos del metotrexato ver secciones 4.4 y 5.1.
En monoterapia, los pacientes que experimenten una disminución en su respuesta pueden beneficiarse de un aumento de la dosis a 40 mg de adalimumab cada semana.
Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica normalmente se alcanza dentro de las 12 semanas de tratamiento.
La continuación del tratamiento se debe reconsiderar en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
Interrupción del tratamiento
Puede ser necesario la interrupción del tratamiento, por ejemplo antes de una cirugía o si se produce una infección grave.
Los datos disponibles sugieren que cuando se vuelve a iniciar el tratamiento con Humira tras una interrupción de 70 días de duración o superior, se obtiene una respuesta clínica y un perfil de seguridad similar al observado antes de la interrupción del tratamiento.
Espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA y artritis psoriásica
La dosis recomendada de Humira para pacientes con espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA y para pacientes con artritis psoriásica es de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea.
Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada en los pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
Psoriasis
La posología recomendada de Humira para pacientes adultos es de una dosis inicial de 80 mg por vía subcutánea, seguida de 40 mg administrados por vía subcutánea en semanas alternas comenzando una semana después de la dosis inicial.
La continuación de la terapia tras 16 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.
Tras 16 semanas, los pacientes con una respuesta inadecuada se pueden beneficiar de un incremento de la frecuencia de la dosificación a 40 mg semanales. Los beneficios y riesgos de la continuación de la terapia semanal con Humira se debe reconsiderar cuidadosamente en pacientes con una respuesta inadecuada tras el incremento de la frecuencia de dosificación (ver sección 5.1). Si se alcanza una respuesta adecuada con el incremento de la frecuencia de dosificación, la dosis se puede reducir posteriormente a 40 mg en semanas alternas.
Hidradenitis supurativa
La posología recomendada de Humira para pacientes adultos con hidradenitis supurativa (HS) es de una dosis inicial de 160 mg en el día 1 (administrada como 4 inyecciones de 40 mg en un día o 2 inyecciones diarias de 40 mg en dos días consecutivos), seguida de 80 mg dos semanas después, en el día 15 (administrada como 2 inyecciones de 40 mg en un día). Dos semanas despúes (día 29) continuar con una dosis de 40 mg semanal. Si es necesario se puede continuar el tratamiento con antibióticos durante el tratamiento con Humira. Durante el tratamiento con Humira se recomienda que el paciente utilice a diario un líquido antiséptico tópico en las lesiones de hidradenitis supurativa.
La continuación de la terapia tras 12 semanas debe reconsiderarse cuidadosamente en pacientes que no hayan presentado mejoría en este periodo de tiempo.
Si se necesita interrumpir el tratamiento, se puede reintroducir Humira 40 mg semanalmente (ver sección 5.1).
Se debe evaluar periódicamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento a largo plazo (ver sección 5.1).
Enfermedad de Crohn
El régimen de dosificación inicial recomendado de Humira para pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave es de 80 mg en la Semana 0 seguido de 40 mg en la Semana 2. En caso de que sea necesaria una respuesta más rápida a la terapia, se puede cambiar la posología a 160 mg en la Semana 0 (esta dosis puede administrarse mediante 4 inyecciones en un día o con 2 inyecciones por día durante dos días consecutivos), seguido de 80 mg en la Semana 2, siendo consciente del mayor riesgo de reacciones adversas durante el inicio del tratamiento.
Después de iniciar el tratamiento, la dosis recomendada es de 40 mg administrados en semanas alternas vía inyección subcutánea. De forma alternativa, si un paciente interrumpe el tratamiento con Humira y los signos y síntomas de la enfermedad recurren, se puede re-administrar Humira. Hay poca experiencia en la re-administración transcurridas más de 8 semanas desde la dosis previa.
Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de acuerdo con las guías de práctica clínica.
Para algunos pacientes que han experimentado una disminución de su respuesta, puede ser beneficioso un aumento en la frecuencia de la dosificación a 40 mg semanales.
Para algunos pacientes que no han respondido al tratamiento en la Semana 4, puede ser beneficioso continuar con una terapia de mantenimiento hasta la Semana 12. La terapia continuada debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no hayan respondido dentro de este periodo de tiempo.
Colitis ulcerosa
La dosis de inducción recomendada de Humira para pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a grave es de 160 mg en la semana 0 (esta dosis puede administrarse mediante 4 inyecciones en un día o con 2 inyecciones por día durante dos días consecutivos) y 80 mg en la Semana 2. Después del tratamiento de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg cada dos semanas mediante inyección subcutánea.
Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de acuerdo con las guías de práctica clínica.
Para algunos pacientes que han experimentado una disminución de su respuesta, puede ser beneficioso un aumento en la frecuencia de la dosificación a 40 mg semanales.
Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de 2-8 semanas de tratamiento. El tratamiento con Humira no debería continuarse en pacientes que no respondan dentro de este período de tiempo.
Uveítis
La dosis recomendada de Humira para pacientes adultos con uveítis es de una dosis inicial de 80 mg, seguida de 40 mg administrado en semanas alternas comenzando una semana después de la dosis inicial. Hay experiencia limitada en el inicio del tratamiento con Humira en monoterapia. El tratamiento con Humira se puede iniciar en combinación con corticoesteroides y/o con otro agente inmunomodulador no biológico.
El tratamiento concomitante con corticoesteroides puede ser ajustado de acuerdo con la práctica clínica comenzando dos semanas tras el inicio del tratamiento con Humira.
Se recomienda una evaluación anual del beneficio y riesgo del tratamiento continuado a largo plazo (ver sección 5.1).
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de dosis.
Insuficiencia renal y/o hepática
Humira no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes, por lo que no hay recomendaciones de dosis.
Artritis idiopática juvenil
Artritis idiopática juvenil poliarticular de los 2 a los 12 años de edad
La dosis de Humira recomendada para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, de edades comprendidas entre 2 y 12 años es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 20 mg de adalimumab (para pacientes de entre 2-<4) y hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab (pacientes de entre 4-12) administrados en semanas alternas en inyección por vía subcutáneaEl volumen de la inyección se selecciona según