ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glubrava 15 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona (como hidrocloruro) y 850 mg de hidrocloruro de metformina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Los comprimidos recubiertos con película son de color blanco a blanquecino, rectangulares, y llevan grabado ‘15/850’ en una cara y ‘4833M’ en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Glubrava está indicado como tratamiento de segunda elección de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, especialmente pacientes con sobrepeso, que no alcanzan el control glucémico suficiente con la dosis máxima tolerada de metformina oral en monoterapia.

Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se debe controlar a los pacientes entre 3 y 6 meses después para evaluar la respuesta al tratamiento (por ej. reducción en HbA_Jc). En los pacientes que no muestren una respuesta adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona. Considerando los riesgos potenciales del tratamiento prolongado, los médicos deben confirmar en las subsiguientes revisiones rutinarias que se mantiene el beneficio de pioglitazona (ver sección 4.4).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La posología recomendada de Glubrava es de 30 mg/día de pioglitazona más 1.700 mg/día de hidrocloruro de metformina (esta dosis se alcanza con un comprimido de Glubrava 15 mg/850 mg dos veces al día).

Debe considerarse un ajuste de la dosis con pioglitazona (añadida a la dosis óptima de metformina) antes de que el paciente cambie el tratamiento a Glubrava .

Cuando se considere adecuado desde el punto de vista clínico, puede cambiarse directamente de la monoterapia con metformina a Glubrava.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Debido a que metformina se excreta por vía renal y los pacientes de edad avanzada tienen tendencia a una disminución de la función renal, se debe monitorizar periódicamente la función renal de los pacientes de edad avanzada en tratamiento con Glubrava (ver secciones 4.3 y 4.4).

Particularmente cuando pioglitazona se utilice en combinación con insulina, los médicos deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentarla gradualmente (ver sección 4.4. Retención hídrica e insuficiencia cardiaca).

Insuficiencia renal

Glubrava no debe utilizarse en pacientes con fallo o insuficiencia renal, (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Glubrava no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Glubrava en niños y adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Se deben tragar los comprimidos con un vaso de agua. La toma de Glubrava con alimentos o inmediatamente después de su ingesta puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados con metformina.

4.3    Contraindicaciones

Glubrava está contraindicado en pacientes con:

-    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-    Insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (estadíos I a IV de la NYHA)

-    Cáncer de vejiga actualmente activo o antecedentes de cáncer de vejiga

-    Hematuria macroscópica no filiada

-    Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, tales como insuficiencia respiratoria o cardiaca, infarto de miocardio reciente, shock

-    Insuficiencia hepática

-    Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo

-    Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético

-    Fallo o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver sección 4.4).

-    Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como:

-    Deshidratación

-    Infección grave

-    Shock

-    Administración intravascular de agentes yodados de contraste (ver sección 4.4)

-    Lactancia

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de experiencia clínica con pioglitazona en combinación triple con otros antidiabéticos orales.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es un trastorno metabólico grave que se produce muy raramente y puede deberse a la acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica notificados en pacientes que estaban tomando metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también mediante la evaluación de otros factores de riesgo asociados tales como el control insuficiente de la diabetes, cetosis, situación de ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado con hipoxia.

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos por coma. El diagnóstico de laboratorio incluye un descenso del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato mayores de 5 mmol/l e incremento del desequilibro aniónico (anion gap) y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha una acidosis metabólica, debe interrumpirse el tratamiento y proceder a la hospitalización inmediata del paciente (ver sección 4.9).

Función renal

Metformina se excreta por vía renal; por ello, deben monitorizarse regularmente las concentraciones séricas de creatinina:

-    al menos una vez al año en pacientes con función renal normal

-    al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite superior del intervalo normal y en pacientes de edad avanzada

La insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Deben tomarse precauciones especiales en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo al comenzar un tratamiento con diuréticos, con antihipertensivos y cuando se comienza un tratamiento con AINEs.

Retención hídrica e insuficiencia cardiaca

La pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Cuando se trate a pacientes con al menos un factor de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (p. ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria sintomática o pacientes de edad avanzada), los médicos deberán comenzar con la dosis más baja disponible e incrementar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso o edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Durante la fase de comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca. Como ambas, insulina y pioglitazona, se asocian a retención hídrica, la administración concomitante de insulina y Glubrava puede aumentar el riesgo de edema. Después de la comercialización también se notificaron casos de edema periférico e insuficiencia cardiaca en pacientes con uso concomitante de pioglitazona y medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2. Se debe interrumpir el tratamiento con Glubrava si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca.

Se ha realizado un ensayo con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabéticos y cardiovasculares previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este ensayo mostró un aumento en los casos notificados de insuficiencia cardiaca, aunque sin resultar en un aumento de la mortalidad.

Pacientes de edad avanzada

Se debe tener precaución cuando se utiliza con precaución en los pacientes de edad avanzada debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Teniendo en cuenta los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), se debe evaluar atentamente el balance de beneficios y riesgos tanto antes como durante el tratamiento de los pacientes de edad avanzada.

En un meta-análisis de ensayos clínicos controlados se comunicaron con más frecuencia casos de cáncer de vejiga con pioglitazona (19 casos en 12.506 pacientes, 0,15%) que en los grupos control (7 casos en 10.212 pacientes, 0,07%) cociente de riesgo-HR=2,64(95% IC 1,11-6,31, P=0,029). Tras excluir a los pacientes en los que la exposición al medicamento en estudio era inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0,06%) en el grupo de pioglitazona y 2 casos (0,02%) en los grupos control. Los estudios epidemiológicos también han sugerido un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, aunque no todos los estudios identificaron un aumento del riesgo estadísticamente significativo.

Antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo de cáncer de vejiga (los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a ciertos agentes ocupacionales o quimioterápicos, por ej. ciclofosfamida o radioterapia previa en la zona pélvica). Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona.

Se debe advertir a los pacientes de que acudan inmediatamente a su médico si durante el tratamiento se desarrolla hematuria macroscópica o cualquier otro síntoma tales como disuria o urgencia urinaria.

Monitorización de la _función hepática

En raras ocasiones, en la fase de comercialización de pioglitazona, se han notificado casos de elevación de las enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular (ver sección 4.8). Aunque se han notificado casos muy raros con desenlaces fatales, no se ha establecido una relación causal.

Por esta razón, se recomienda monitorizar periódicamente las enzimas hepáticas en los pacientes tratados con Glubrava. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con Glubrava, se deben controlar los niveles de las enzimas hepáticas. No se debe empezar el tratamiento con Glubrava en pacientes que presenten elevación basal de las enzimas hepáticas (ALT > 2,5 veces por encima del limite superior del intervalo normal) o que presenten cualquier otra evidencia de enfermedad hepática.

Una vez iniciado el tratamiento con Glubrava, se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas periódicamente de acuerdo con el criterio clínico. Si durante el tratamiento con Glubrava los niveles de ALT aumentan a tres veces el límite superior del intervalo normal, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Se debe interrumpir el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior del intervalo normal. Se deben determinar los niveles de enzimas hepáticas cuando el paciente presente síntomas que sugieran insuficiencia hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con Glubrava. Se debe interrumpir el tratamiento con este medicamento cuando se observe ictericia.

Aumento de _peso

Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso relacionado con la dosis, que podría ser debido a la acumulación de grasa y en algunos casos estar asociado a retención hídrica. En algunos casos el aumento de peso podría ser un síntoma de insuficiencia cardiaca; por lo tanto, se debe monitorizar cuidadosamente el peso.

Hematología

Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4 % de reducción relativa) y del hematocrito (4,1 % de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, consistente con hemodilución. Se observaron cambios similares (con reducciones relativas del 3 - 4 % de hemoglobina y del 3,6 - 4,1 % de hematocrito) en pacientes tratados con metformina en ensayos controlados comparativos con pioglitazona.

Los pacientes que reciben pioglitazona en tratamiento oral combinado (dual) con una sulfonilurea, podrían presentar un mayor riesgo dosis-dependiente de hipoglucemia, y podría ser necesaria una reducción de la dosis de la sulfonilurea.

Trastornos oculares

Durante la fase de comercialización de las tiazolidinadionas, incluida la pioglitazona, se han notificado nuevos casos o empeoramiento de edema macular diabético con reducción de la agudeza visual. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular, pero el prescriptor debe estar alerta ante la posibilidad de aparición de edema macular si los pacientes comunican alteraciones en la agudeza visual; debe considerarse si procede la derivación a un oftalmólogo.

Cirugía

Puesto que Glubrava contiene hidrocloruro de metformina, debe interrumpirse el tratamiento 48 horas antes de la cirugía programada con anestesia general y, por lo general, no debe reanudarse el tratamiento antes de 48 horas después de la intervención.

Administración de medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir fallo renal. Por lo tanto, debido al principio activo metformina, debe interrumpirse el tratamiento con Glubrava antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no reanudar el tratamiento hasta 48 horas después, y solamente después de que la función renal haya sido re-evaluada y se haya obtenido un resultado normal (ver sección 4.5).

Síndrome de ovario _poliquístico

Como consecuencia de la potenciación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y deben ser advertidas de ello. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.6).

Otros

Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agrupado de reacciones adversas de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8.100 pacientes tratados con pioglitazona y 7.400 tratados con comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.

Se observaron fracturas en un 2,6 % de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7 % de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3 %) frente al comparador (1,5 %).

La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador. El incremento del riesgo de fracturas observado en mujeres tratadas con pioglitazona, a partir de estos datos, por lo tanto es de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.

En el ensayo clínico de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1 %; 1,0 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5 %; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador. No se observó un aumento en la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona

(1,7 %) frente a comparador (2,1 %). El exceso de riesgo de fractura en las mujeres observado en este estudio es por tanto de 0,5 fracturas por 100 pacientes-año de uso.

Algunos estudios epidemiológicos han sugerido un aumento similar del riesgo de fractura tanto en hombres como en mujeres.

Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en los pacientes tratados con pioglitazona (ver sección 4.8).

Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores (por ejemplo rifampicina). Debe monitorizarse rigurosamente la glucemia. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona dentro de la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones específicamente con Glubrava. A continuación se presenta la información disponible sobre los principios activos individuales (pioglitazona y metformina).

Pioglitazona

La coadministración de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva (AUC) de pioglitazona. Debido a que existe la posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesaria una reducción de la dosis de pioglitazona cuando se coadministre con gemfibrozilo. Se debe considerar la monitorización rigurosa de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha notificado que la coadministración de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54 % del AUC de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona cuando se coadministre con rifampicina. Se debe considerar la monitorización rigurosa de la glucemia (ver sección 4.4).

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y tópica), los agonistas P - 2 y los diuréticos tienen una actividad hiperglucemiante intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar un control más frecuente de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro medicamento y hasta su interrupción.

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la posología del medicamento antidiabético durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se interrumpa.

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de las isoformas del citocromo P450. No cabe esperar que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estas enzimas p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueantes de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.

Metformina

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir fallo renal, con la consiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe interrumpirse el tratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba radiológica y no debe reanudarse el tratamiento hasta 48 horas después, y solamente una vez que la función renal haya sido re-evaluada y se haya obtenido un resultado normal.

El riesgo de acidosis láctica aumenta en casos de intoxicación alcohólica aguda (particularmente en situación de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de Glubrava (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de los medicamentos que lo contengan.

Los medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (por ej.: cimetidina) pueden interactuar con la metformina al competir con ésta por los mismos sistemas de transporte tubular renal. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a metformina (AUC) en un 50 % y el valor de la concentración plasmática máxima (C_max) en un 81 %. Por lo tanto, cuando se coadministren medicamentos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal deben considerarse una estrecha vigilancia del control de la glucemia, un ajuste de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento diabético.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Glubrava no debe utilizarse en mujeres en edad fértil que no estén usando medidas anticonceptivas. Si una paciente desea quedarse embarazada, debe interrumpirse el tratamiento con Glubrava.

Embarazo

Pioglitazona

No existen datos suficientes en humanos sobre la utilización de pioglitazona en mujeres embarazadas. Los estudios de pioglitazona realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los humanos.

Metformina

Hay datos limitados relativos al uso de metformina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han revelado efectos teratogénicos ni indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Glubrava no debe utilizarse durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, debe interrumpirse el tratamiento con Glubrava.

Lactancia

Se desconoce si pioglitazona y metformina se excretan en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que pioglitazona y metformina se excretan en la leche de ratas durante el periodo de lactancia (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Glubrava está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

En estudios de fertilidad en animales con pioglitazona no se observaron efectos sobre la copulación, la fecundación o el índice de fertilidad.

La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada cuando se administró metformina a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos, basándose en comparaciones del área de superficie corporal.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Glubrava sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo los pacientes que experimenten alteraciones visuales deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han realizado ensayos clínicos con Glubrava comprimidos y con la coadministración de pioglitazona y metformina (ver sección 5.1). También se ha demostrado la bioequivalencia de Glubrava con la coadministración de pioglitazona y metformina (ver sección 5.2). Al comienzo del tratamiento pueden producirse dolor abdominal, diarrea, pérdida de apetito, nauseas y vómitos; estas reacciones son muy frecuentes pero habitualmente desaparecen espontáneamente en la mayor parte de los casos. La acidosis láctica es una reacción grave que puede producirse con una frecuencia muy rara (< 1/10.000) (ver sección 4.4.) y otras reacciones como las fracturas óseas, el aumento de peso y el edema pueden aparecer con frecuencia (> 1/100 a < 1/10) (ver sección 4.4).

Relación tabulada de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos doble ciego y en la experiencia post-comercialización según los términos establecidos por MedRAde acuardo Al Sistema de Clasificadas de Órganos y por su frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen de acuerdo con los siguientes intervalos: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de incidencia y después en orden decreciente de gravedad dentro de cada clase de órganos del sistema.

Reacción adversa	Frecuencia de reacciones adversas
	Pioglitazona	Metformina	Glubrava
Infecciones e infestaciones
infecciones del tracto respiratorio superior	frecuente		frecuente
sinusitis	poco frecuente		poco frecuente
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)
Cáncer de vejiga	poco frecuente		poco frecuente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
anemia			frecuente
Trastornos del sistema inmunológico
hipersensibilidad y reacciones alérgicas1	frecuencia no conocida		frecuencia no conocida

Reacción adversa	Frecuencia de reacciones adversas
	Pioglitazona	Metformina	Glubrava
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
reducción de la absorción de vitamina B122		muy rara	muy rara
acidosis láctica		muy rara	muy rara
Trastornos del sistema nervioso
hipoestesia	frecuente		frecuente
insomnio	poco frecuente		poco frecuente
cefalea			frecuente
alteración del gusto		frecuente	frecuente
Trastornos oculares
alteraciones de la visión3	frecuente		frecuente
edema macular	frecuencia no conocida		frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales4
dolor abdominal		muy frecuente	muy frecuente
diarrea		muy frecuente	muy frecuente
flatulencia			poco frecuente
pérdida de apetito		muy frecuente	muy frecuente
nauseas		muy frecuente	muy frecuente
vómitos		muy frecuente	muy frecuente
Trastornos hepatobiliares
Hepatitis5		frecuencia no conocida	frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
eritema		muy rara	muy rara
prurito		muy rara	muy rara
urticaria		muy rara	muy rara
Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo
fracturas óseas6	frecuente		frecuente
artralgia			frecuente
Trastornos renales y urinarios
hematuria			frecuente
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
disfunción eréctil			frecuente

Reacción adversa	Frecuencia de reacciones adversas
	Pioglitazona	Metformina	Glubrava
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema1			frecuente
Exploraciones complementarias
aumento de peso2	frecuente		frecuente
aumento de la alanin aminotransferasa3	frecuencia no conocida		frecuencia no conocida
alteración de las pruebas de la función hepática5		frecuencia no conocida	frecuencia no conocida

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

'En informes postcomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con pioglitazona. Estas reacciones incluían anafilaxia, angioedema y urticaria.

²El tratamiento de larga duración con metformina se ha asociado a una disminución de la absorción de vitamina B_J2 con reducción de los niveles séricos. Se recomienda considerar dicha etiología si un paciente presenta anemia megaloblástica.

³Se han notificado trastornos de la visión, principalmente al comienzo del tratamiento, que se asocian a cambios en la glucosa sanguínea que causan una alteración transitoria en la turgencia y el índice refractivo de las lentes.

⁴Los trastornos gastrointestinales ocurren más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos.

Notificaciones aisladas: anomalías en las pruebas de la función hepática o hepatitis que remiten al interrumpir la administración de metformina.

⁶Se realizó un análisis agrupado de los informes de acontecimientos adversos de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados doble ciego, controlados con comparador, con más de 8100 pacientes en los grupos de tratamiento con pioglitazona y 7400 en los grupos tratados con el comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en las mujeres que recibieron pioglitazona (2,6 %) respecto al comparador (1,7 %). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,3 %) frente al comparador (1,5 %).En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1 %) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5 %) de las pacientes tratadas con el comparador. No se observó un aumento del porcentaje de fracturas en los hombres tratados con pioglitazona (1,7 %) en relación con el comparador (2,1 %). Después de la comercialización se han notificado fracturas óseas tanto en mujeres como en hombres (ver sección 4.4).

⁸En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia fue de 2 - 3 kg durante un periodo superior a un año. En ensayos con la terapia combinada, la adición de pioglitazona a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,5 kg durante un periodo superior a un año.

⁹En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT tres veces por encima del límite superior del intervalo normal, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona.

En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue la misma que con los grupos que recibieron placebo, metformina y sulfonilurea, pero aumentó cuando se utilizó en combinación con insulina. En un ensayo con pacientes con enfermedad macrovascular importante previa en el que se valoraron variables cardiovasculares, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue un 1,6 % mayor con pioglitazona que con placebo, cuando se añadió a un tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no se tradujo en un aumento de la mortalidad en este estudio. En este estudio, los pacientes que recibieron pioglitazona e insulina, se observó un mayor porcentaje con insuficiencia cardiaca, en pacientes de edad >65 años en comparación con aquellos menores de 65 años (9,7% frente a 4,0%). En los pacientes con insulina sin pioglitazona, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue del 8,2% en los >65 años en comparación con el 4,0% en pacientes menores de 65 años. Se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona y se han notificado con más frecuencia cuando se utilizaba pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No hay datos disponibles sobre la sobredosis de Glubrava.

En estudios clínicos, algunos pacientes han tomado dosis superiores a la máxima dosis recomendada de 45 mg de pioglitazona al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días, pero no se asoció con ningún síntoma.

Una sobredosis masiva de metformina (o si existe riesgo de acidosis láctica) puede dar lugar a acidosis láctica, que es una emergencia médica y debe tratarse en un hospital.

El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antidiabéticos, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD05.

Glubrava combina dos principios activos antihiperglicemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: pioglitazona, perteneciente a la clase de las tiazolidinadionas y el hidrocloruro de metformina, perteneciente a la clase de las biguanidas. Las tiazolidinadionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las biguanidas actúan disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena.

Combinación de pioglitazona y metformina

El tratamiento con comprimidos que contenían una combinación a dosis fija de pioglitazona 15 mg/metformina 850 mg BID (N=201), pioglitazona 15 mg BID (N=189), y metformina 850 mg BID (N=210) fue evaluado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con un valor inicial medio de HbAi_c de 9,5 % en un estudio a doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos. Se suspendió la medicación antidiabética anterior, 12 semanas antes de medir los valores iniciales. Después de 24 semanas de tratamiento, la variable principal de cambio medio respecto al valor basal de HbA_Jc fue de - 1,83 % en el grupo de combinación frente a - 0,96 % en el grupo de pioglitazona (p<0,0001) y -0,99 % en el grupo de metformina (p< 0,0001).

El perfil de seguridad observado en este estudio reflejó las reacciones adversas conocidas observadas para cada principio activo por separado y no sugiere ningún problema nuevo de seguridad.

Pioglitazona

Los efectos de la pioglitazona pueden estar mediados por una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (PPAR - y), produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción hepática de glucosa y aumenta la utilización periférica de glucosa en casos de resistencia a la insulina.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la pioglitazona mejora el control glucémico en ayunas y postprandial. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como en condiciones postprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como HbA_Jc > 8,0 % después de los seis primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida se producía antes que en aquéllos tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA_Jc< 8,0%) se mantuvo en un 69 % de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50 % en los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se añadían al tratamiento con metformina, el control glucémico, medido como el cambio medio desde los valores iniciales de HbA_Jc, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbA_Jc durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.

En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico inadecuado a pesar de haber tenido un período de optimización del tratamiento con insulina de tres meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona presentaron una reducción media en HbA_Jc de 0,45 % en comparación con aquéllos que continuaron recibiendo sólo insulina y se observó una reducción de la dosis de insulina en el grupo de pacientes tratados con pioglitazona.

El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de las células beta además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos de dos años de duración han mostrado el mantenimiento de este efecto.

En ensayos clínicos de un año, la pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa en el cociente albúmina/creatinina en comparación con los valores iniciales.

Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un ensayo de 18 semanas de duración con un número reducido de pacientes diabéticos tipo 2. Se asoció la pioglitazona con un aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se produjo un aumento de la masa grasa extraabdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad a la insulina. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol HDL, con pequeños aumentos no significativos desde un punto de vista clínico de los niveles de colesterol LDL. En ensayos clínicos de dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativos en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas, además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos de la pioglitazona sobre la glucemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a la glibenclamida.

En el ensayo PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5.238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del ensayo tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el ensayo, los pacientes debían cumplir uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20 % había tenido un ictus. Aproximadamente la mitad de la población del ensayo cumplía al menos dos de los criterios de inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95 %) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, IECAs, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Aunque el ensayo fracasó en cuanto a la variable principal de eficacia, compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardiaca.

Metformina

Metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes, que disminuye la glucosa plasmática basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no produce hipoglucemia.

Metformina puede actuar mediante tres mecanismos:

-    reducción de la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y glucogenolisis

-    en músculo, incrementando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización de glucosa periféricas

-    retrasando la absorción de glucosa intestinal.

Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular al actuar sobre la glucógeno sintasa. Metformina incrementa la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana de la glucosa (GLUT - 1 y GLUT - 4).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio o largo plazo: metformina reduce los niveles de colesterol total, LDLc y triglicéridos.

El ensayo clínico aleatorizado prospectivo UKPDS (UKProspective Diabetes Study) ha establecido el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de pacientes con sobrepeso tratados con metformina después del fracaso de la dieta como tratamiento único mostró:

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo metformina (29,8 acontecimientos/1.000 pacientes - año) frente a la dieta como único tratamiento (43,3 acontecimientos/1.000 pacientes - año), p=0,0023, y frente a los grupos combinados de sulfonilurea e insulina, ambas en monoterapia (40,1 acontecimientos /1.000 pacientes - año), p=0,0034

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 acontecimientos/1.000 pacientes - año, sólo dieta 12,7 acontecimientos /1.000 pacientes-año, p=0,017

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad global: metformina

13.5    acontecimientos/1.000 pacientes - año frente a sólo dieta

20.6    acontecimientos/1.000 pacientes - año (p=0,011), y frente a los grupos combinados de sulfonilurea e insulina, ambas en monoterapia 18,9 acontecimientos/1.000 pacientes - año

(p=0,021)

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina

11 acontecimientos /1.000 pacientes - año, sólo dieta 18 acontecimientos/1.000 pacientes - año

(p=0,01).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Glubrava en los diferentes grupos de la población pediátrica en Diabetes Mellitus Tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Glubrava

Los ensayos de bioequivalencia llevados a cabo en voluntarios sanos han demostrado que Glubrava es bioequivalente a la administración de pioglitazona y metformina como comprimidos individuales.

La ingesta de alimentos no tiene efecto sobre el área bajo la curva (AUC) y los niveles plasmáticos máximos (C_max) de la pioglitazona cuando Glubrava se administró a voluntarios sanos. Sin embargo, en el caso de la administración de metformina con alimentos, los valores medios de AUC y C_max fueron más bajos (13 % y 28 %, respectivamente). El tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (t_max) se retrasó aproximadamente 1,9 h por los alimentos en el caso de la pioglitazona y 0,8 h en el caso de la metformina.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de Glubrava.

Pioglitazona

Absorción

Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática con dosis de 2 a 60 mg. El estado estacionario se consigue después de cuatro a siete días de administración. La administración de dosis repetidas no produce acumulación del fármaco ni de sus metabolitos. La ingesta de alimentos no influye en la magnitud de la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80 %.

Distribución

El volumen de distribución estimado en humanos es de 0,25 L/kg.

La pioglitazona y todos sus metabolitos activos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (> 99 %).

Biotransformación

La pioglitazona se metaboliza ampliamente en el hígado mediante la hidroxilación de los grupos metileno alifáticos. Esto se produce principalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque también pueden intervenir en menor medida otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres son activos (M - II, M - III y M IV). La pioglitazona y el metabolito M III contribuyen de una forma similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad, concentración y unión a proteínas. Basándose en esto, la contribución de la eficacia de M - IV es aproximadamente tres veces mayor que la de la pioglitazona, mientras que la eficacia relativa del M - II es mínima.

En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que la pioglitazona inhiba ninguno de los subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de las principales isoenzimas P450 inducibles 1A, 2C8/9 y 3A4.

Los estudios de interacciones han demostrado que la pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se ha observado que la coadministración de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento o disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5).

Eliminación

En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la dosis marcada se recuperó en las heces (55 %) y en menor medida en la orina (45 %). En animales, sólo se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La media de la semivida de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas, y de hasta 16 a 23 horas para el total de sus metabolitos activos.

Linealidad/No linealidad

Los estudios de dosis únicas demuestran la linealidad de la farmacocinética en el intervalo de dosis terapéuticas.

Pacientes de edad avanzada

Los parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario son similares en personas de 65 años o más y en individuos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal, sin embargo, el aclaramiento oral del fármaco parental es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (no unida) permanece inalterada.

Pacientes con insuficiencia hepática

La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la pioglitazona no unida.

Metformina

Absorción

Tras la administración oral de una dosis de metformina, el valor de t_max es 2,5 h. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de metformina es aproximadamente del 50 - 60 % en sujetos sanos. Tras la administración oral de una dosis, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del

Tras administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis y pautas posológicas habituales de metformina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan entre las 24 - 48 h y son generalmente menores a 1 ^g/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (C_max) no excedieron de 4 ^g/ml, incluso a las dosis máximas.

La ingesta de alimentos retrasa ligeramente y disminuye la magnitud de la absorción de metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó que la concentración plasmática máxima fue un 40 % menor, el AUC disminuyó un 25 % y el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima se prolongó en 35 min. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El pico de las concentraciones en sangre es menor que en plasma y se alcanzan aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos probablemente representen un compartimento secundario de distribución. El volumen de distribución medio (V_d) osciló entre 63 - 276 l.

Biotransformación

Metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos. Eliminación

El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min, lo que indica que metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento renal disminuye de forma proporcional al aclaramiento de creatinina y, por lo tanto, se prolonga la semivida de eliminación, provocando un incremento de los niveles de metformina en plasma.

Linealidad/No linealidad

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios en animales con la combinación de los principios activos de Glubrava. Los datos siguientes son resultados de los estudios realizados con pioglitazona o metformina individualmente.

Pioglitazona

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratones, ratas, perros y monos, se observó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca excéntrica reversible. Además, se observó un aumento de deposiciones e infiltraciones grasas. Estos hallazgos se observaron en todas estas especies, con concentraciones plasmáticas < 4 veces la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de la pioglitazona sobre la disminución de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.

La pioglitazona no mostró potencial genotóxico en una amplia serie de estudios de genotixicidad in vivo e in vitro. Se observó un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machos y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria en ratas tratadas con pioglitazona hasta dos años.

Se ha especulado con la formación y presencia de cálculos urinarios, con la consiguiente irritación e hiperplasia, como el mecanismo de base para la respuesta tumorigénica observada en las ratas macho. Un estudio sobre el mecanismo, realizado en ratas macho durante 24 meses, demostró que la administración de pioglitazona daba lugar a un aumento de la incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga urinaria. Una acidificación de la dieta redujo de forma significativa pero sin abolir del todo la incidencia de los tumores. La presencia de microcristales intensificó la respuesta hiperplásica pero no se consideró como la causa primaria de esos cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de estos resultados tumorigénicos encontrados en ratas macho.

No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses.

En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos.

Metformina

Los datos de los estudios no clínicos con metformina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

No se prevé impacto ambiental derivado del uso clínico de pioglitazona.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Povidona (K30)

Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio

Cubierta pelicular Hipromelosa Macrogol 8000 Talco

Dióxido de titanio.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de aluminio/aluminio; envases con 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 180 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/421/001

EU/1/07/421/002

EU/1/07/421/003

EU/1/07/421/004

EU/1/07/421/005

EU/1/07/421/006

EU/1/07/421/007

EU/1/07/421/008

EU/1/07/421/009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11/diciembre/2007 Fecha de la última renovación: 17/septiembre/2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Takeda Italia S.p.A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO)

Italia

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Irlanda

Lilly S.A.

Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid España

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

•    Medidas adicionales de minimización de riesgos

El TAC dirigirá a todos los médicos que se espera que prescriban/usen pioglitazona un material educacional. Previamente a la distribución de la guía de prescripción en cada Estado Miembro, el TAC ha acordado con la autoridad nacional competente el contenido y el formato de este material educacional, junto con el plan de comunicación.

•    Este material educacional va dirigido a incrementar la concienciación sobre los riesgos identificados de cáncer de vejiga e insuficiencia cardiaca y las recomendaciones globales para optimizar el margen de beneficio-riesgo a nivel del paciente.

•    El material educacional para los médicos debe contener: La ficha técnica, el prospecto para el paciente y una Guía de Prescripción

La Guía de Prescripción resalta lo siguiente:

•    Los criterios de selección de los pacientes incluyendo que Pioglitazona no se debe utilizar como tratamiento de primera elección y enfatizando la necesidad de una revisión periódica del beneficio del tratamiento

•    El riesgo de cáncer de vejiga y las recomendaciones pertinentes de minimización del riesgo

•    El riesgo de insuficiencia cardiaca y las recomendaciones pertinentes de minimización del riesgo

•    Una advertencia de precaución en la utilización en pacientes de edad avanzada de acuerdo a los riesgos relacionados con la edad (particularmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca).

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el paciente

Glubrava 15 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película

Pioglitazona/Hidrodoruro de metformina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Glubrava y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar Glubrava

3.    Cómo tomar Glubrava

4.    Posibles efectos adversos

5    Conservación de Glubrava

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Glubrava y para qué se utiliza

Glubrava contiene pioglitazona y metformina, que son dos medicamentos antidiabéticos utilizados para controlar los niveles de azúcar en la sangre.

Es un medicamento que se usa en pacientes adultos para tratar la diabetes mellitus tipo 2 (no dependiente de la insulina) cuando el tratamiento sólo con metformina no es suficiente. Este tipo de diabetes tipo 2 se presenta generalmente en los adultos, fundamentalmente como consecuencia de sobrepeso y si el organismo o no produce suficiente insulina (una hormona que controla los niveles de azúcar en sangre) o no es capaz de utilizar eficazmente la insulina producida.

Glubrava sirve para controlar los niveles de azúcar en sangre si tiene diabetes tipo 2, permitiendo que su cuerpo utilice mejor la insulina que produce. Si entre 3 y 6 meses después del comienzo de Glubrava no se observa una mejora del control de la glucosa, deberá retirarse el medicamento.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Glubrava

No tome Glubrava

-    si es alérgico a la pioglitazona, metformina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamentos (incluidos en la sección 6).

-    si tiene insuficiencia cardiaca o la ha tenido en el pasado.

-    si ha sufrido un ataque al corazón recientemente, tiene problemas graves de circulación como shock, o dificultades respiratorias.

-    si tiene alguna enfermedad del hígado.

-    si bebe demasiado alcohol (a diario o sólo ocasionalmente).

-    si sufre cetoacidosis diabética (una complicación de la diabetes con una rápida pérdida de peso, náuseas o vómitos).

-    si tiene o ha tenido cáncer de vejiga.

-    si tiene sangre en la orina que no ha sido controlada por su médico.

-    si tiene algún problema renal.

-    si tiene una infección grave o sufre deshidratación.

-    si le van realizar una radiología de contraste (tipo específico de prueba diagnóstica con rayos X y un medio de contraste inyectable), tendrá que dejar de tomar Glubrava antes de la prueba y hasta pasados unos días.

-    si está dando el pecho.

Advertencias y precauciones

Consulte con su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Glubrava (ver también sección 4)

-    si ha sufrido un trastorno denominado acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre). Muy rara vez, los pacientes tratados con metformina (uno de los principios activos de Glubrava) han experimentado este trastorno, especialmente aquellos cuyos riñones no funcionaban bien. Los síntomas son sensación de frío y malestar, náuseas y vómitos intensos, dolor abdominal, pérdida de peso inexplicada o respiración rápida (ver sección 4).

-    si tiene problemas de corazón. Algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración y enfermedad del corazón o ictus previo que recibieron conjuntamente pioglitazona e insulina, desarrollaron insuficiencia cardiaca. Informe a su médico lo antes posible si experimenta signos de insuficiencia cardiaca tales como sensación de ahogo inusual, aumento rápido de peso o hinchazón localizada (edema).

-    si tiene retención de líquidos o si tiene problemas del corazón, particularmente si es mayor de 75 años. Si toma medicamentos anti-inflamatorios los cuales también pueden causar retención de líquidos e hinchazón, también debe consultarlo con su médico.

-    si tiene un tipo especial de enfermedad ocular diabética llamada edema macular (inflamación del fondo de ojo).

-    si va a someterse a una operación con anestesia general, ya que podría tener que dejar de tomar Glubrava algunos días antes y después del procedimiento.

-    si tiene quistes en los ovarios (síndrome de ovario poliquístico). Pueden aumentar las posibilidades de que se quede embarazada, ya que al tomar Glubrava puede volver a ovular. Si éste es su caso utilice métodos anticonceptivos adecuados para evitar la posibilidad de un embarazo no planeado.

-    si tiene problemas de hígado. Antes de comenzar el tratamiento con Glubrava se le realizará un análisis de sangre para comprobar la función del hígado. Estos análisis deberían realizarse periódicamente. Informe a su médico lo antes posible si desarrolla síntomas que sugieran un problema de hígado (como sensación inexplicable de nauseas, vómitos, dolor de estómago, cansancio, pérdida de apetito y/u orina oscura) ya que debe comprobarse la función del hígado.

Puede mostrar también una reducción del recuento de células de la sangre (anemia).

Es posible que su médico le haga análisis de sangre para controlar los niveles de células de la sangre y la función hepática.

Hipoglucemia

Si toma Glubrava junto con otros medicamentos para la diabetes, es más probable que su nivel de azúcar pueda descender por debajo del límite normal (hipoglucemia). Es importante que conozca los síntomas que pueden aparecer cuando se produce una bajada del azúcar en la sangre (hipoglucemia). Pida más información a su médico o farmacéutico si no está seguro de saber reconocerlos. Los síntomas pueden ser sudor frío, cansancio, dolor de cabeza, latidos cardíacos rápidos, retortijones por hambre, irritabilidad, nerviosismo o náuseas. Informe a su médico si tiene alguno de estos síntomas. Debe controlarse con regularidad el nivel de azúcar en la sangre o la orina.

Fracturas óseas

Se ha observado un mayor número de fracturas de hueso en pacientes, particularmente en mujeres que tomaban pioglitazona. Su médico tendrá esto en cuenta cuando trate su diabetes.

Niños y adolescentes

No está recomendado en niños y adolescentes menores de 18 años.

Toma de Glubrava con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. El motivo es que algunos medicamentos pueden debilitar o potenciar el efecto de Glubrava sobre el nivel de azúcar en la sangre.

Los siguientes medicamentos pueden aumentar el efecto reductor del azúcar de la sangre de Glubrava. Esto podría dar lugar a un riesgo de hipoglucemia (disminución del azúcar en la sangre):

-    gemfibrozilo (para reducir los niveles altos de colesterol)

-    inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (para tratar la tensión alta)

-    cimetidina (para reducir la acidez de estómago)

Los siguientes medicamentos pueden disminuir el efecto reductor del azúcar de la sangre de Glubrava. Esto podría dar lugar a un riesgo de hiperglucemia (aumento del azúcar en la sangre):

-    rifampicina (para tratar la tuberculosis y otras infecciones)

-    glucocorticoides (para tratar las alergias y la inflamación)

-    agonistas beta-2 (para tratar el asma)

-    diuréticos, también conocidos como pastillas de agua (para tratar la tensión alta)

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando alguno de estos medicamentos. Controlarán su nivel de azúcar en sangre y puede que necesite cambiar la dosis de Glubrava.

Toma de Glubrava con alcohol

Evite el alcohol o los medicamentos que contengan alcohol mientras esté tomando Glubrava porque el alcohol puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección 4).

Embarazo y lactancia

-    informe a su médico si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de tener un hijo. No debe utilizar este medicamento si está embrazada. Si desea quedarse embarazada, su médico le aconsejará que deje de tomar este medicamento.

-    no tome este medicamento si está dando el pecho o si planea hacerlo.

Conducción y uso de máquinas

Este medicamento no afecta a la capacidad para conducir o utilizar máquinas, pero debe tener precaución si experimenta alteraciones visuales.

3. Cómo tomar Glubrava

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. La dosis recomendada es un comprimido dos veces al día. Si fuera necesario, su médico podría recetarle una dosis distinta. Tome los comprimidos con un vaso de agua. Debe tomar los comprimidos con las comidas o justo después de éstas para reducir el riesgo de molestias digestivas.

Si está siguiendo una dieta especial para la diabetes, manténgala mientras tome Glubrava.

Deberá controlar su peso regularmente. Si aumenta de peso, informe a su médico.

Su médico le pedirá regularmente análisis de sangre durante el tratamiento con Glubrava, para comprobar el funcionamiento correcto de su hígado. Al menos una vez al año (más a menudo si su edad es avanzada o tiene problemas renales), su médico comprobará el funcionamiento correcto de sus riñones.

Si toma más de Glubrava del que debe

Si toma accidentalmente demasiados comprimidos, o si un niño u otra persona toma su medicamento, informe inmediatamente a su médico o farmacéutico. Su nivel de azúcar en sangre puede disminuir por debajo de lo normal, pero se puede aumentar tomando azúcar. Es recomendable que lleve algunos terrones de azúcar, caramelos, galletas o algún zumo de fruta azucarado.

Si olvidó tomar Glubrava

Tome Glubrava todos los días, tal como se lo han recetado. Sin embargo, si olvida tomar una dosis, siga con su tratamiento como de costumbre. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Glubrava

Tome Glubrava todos los días, tal como se lo han recetado. Si interrumpe el tratamiento con Glubrava puede aumentar su nivel de azúcar en sangre. Consulte con su médico antes de interrumpir el tratamiento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Los pacientes han experimentado, en particular, los siguientes efectos adversos graves:

En pacientes que toman metformina (una de las sustancias activas de Glubrava) se han registrado casos muy raros de un trastorno llamado acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre), particularmente si los riñones no funcionan de forma adecuada. Los síntomas incluyen sensación de frío y malestar, náuseas y vómitos graves, dolor de estómago, pérdida de peso inexplicada o respiración acelerada. Si experimenta cualquiera de estos síntomas, deje de tomar Glubrava y consulte inmediatamente con un médico.

Con poca frecuencia se ha desarrollado cáncer de vejiga (que puede afectar hasta a 1 de cada 100 personas) en pacientes que toman Glubrava. Los signos y síntomas incluyen sangre en la orina, dolor al orinar o necesidad urgente de orinar. Si experimenta alguno de estos síntomas consulte con su médico inmediatamente.

También ha sido frecuente la aparición de hinchazón localizada (edema, que puede afectar hasta a 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados con Glubrava en combinación con insulina. Si presenta este efecto adverso, informe a su médico lo antes posible.

Fracturas óseas: se han comunicado de manera frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) tanto en mujeres como en hombres que toman Glubrava (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Consulte con su médico lo antes posible si experimenta este efecto adverso.

Se han comunicado también casos de visión borrosa debido a la hinchazón (o fluido) en el fondo de ojo (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles) en pacientes tratados con Glubrava. Si experimenta este síntoma por vez primera, informe a su médico lo antes posible. Si ya ha sufrido visión borrosa y el síntoma empeora, consulte a su médico lo antes posible.

Se han comunicado reacciones alérgicas (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles) en pacientes tratados con Glubrava. Si tiene una reacción alérgica grave, incluyendo urticaria e hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta que puede causarle dificultades al respirar o tragar, deje de tomar este medicamento y consulte con su médico lo antes posible.

Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos adversos al tomar Glubrava

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)

-    dolor de estómago

-    nauseas

-    vómitos

-    diarrea

-    pérdida de apetito

Frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 10 personas)

-    aumento de peso

-    dolor de cabeza

-    infección respiratoria

-    trastornos de la visión

-    dolor de las articulaciones

-    impotencia

-    sangre en la orina

-    reducción del recuento de hematies (anemia)

-    entumecimiento

-    alteración del gusto

Poco frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 100 personas)

-    inflamación de los senos nasales (sinusitis)

-    gases

-    dificultad para dormir (insomnio)

Muy raros (pueden afectar hasta a 1 de cada 10.000 personas)

-    disminución de la cantidad de vitamina B_J2 en sangre

-    enrojecimiento de la piel

-    picor de la piel

-    urticaria

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

-    inflamación del hígado (hepatitis)

-    funcionamiento deficiente del hígado (cambios en las enzimas hepáticas)

-    reacciones alérgicas

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5.    Conservación de Glubrava

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en el blister después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

Contenido del envase e información adicional

Composición de Glubrava

-    Los principios activos son pioglitazona e hidrodoruro de metformina. Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona (como hidrocloruro) y 850 mg de hidrocloruro de metformina.

-    Los demás componentes son celulosa microcristalina, povidona (K30), croscarmelosa de sodio estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 8000, talco y dióxido de titanio.

Aspecto del producto y contenido del envase

Glubrava se presenta como comprimidos recubiertos con película (comprimidos) de color blanco a blanquecino, rectangulares, convexos, y llevan grabado ‘15/850’ en una cara y ‘4833M’ en la otra. Los comprimidos se suministran en blister de aluminio/aluminio de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ó 180 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización:

Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dinamarca.

Responsables de la fabricación:

Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irlanda

Takeda Italia SpA, Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italia

Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, España

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien

Takeda Belgium Tél/Tel: +32 2 464 06 11 takeda-belgium@takeda.com

Etarapna

TaKega Etarapua

Tea.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29 Ceská republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.

Tel: + 420 234 722 722

Danmark

Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 11 11

Deutschland

Takeda GmbH Tel: 0800 825 3325 medinfo@takeda.de

Eesti Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669 info@nycomed.ee	Norge Takeda AS Tlf: +47 6676 3030 infonorge@takeda.com
EXláSa TAKEDA EAAAI A.E Tn^: +30 210 6387800 gr.info@takeda.com	Osterreich Takeda Pharma Ges.m.b.H Tel: +43(0)800 20 80 50
España Takeda Farmacéutica España S.A. Tel: +34 917 14 99 00 spain@takeda.com	Polska Takeda Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 608 13 00
France Takeda France Tél: +33 1 46 25 16 16	Portugal Takeda - Farmacéuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457
Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.on Tel: +385 1 377 88 96	Romania Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91
Ireland Takeda Products Ireland Limited Tel: +353 (0) 1 6420021	Slovenija Takeda GmbH, Podruznica Slovenija Tel: + 386 (0) 59 082 480
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 vistor@vistor.is	Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600
Italia Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601	Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: +358 20 746 5000
Kúnpoq Takeda Pharma A/S Tn^: +45 46 77 11 11	Sverige Takeda Pharma AB Tel: +46 8 731 28 00 infosweden@takeda.com
Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082	United Kingdom Takeda UK Ltd Tel: +44 (0)1628 537 900
Fecha de la última revisión de este prospecto: Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

En la página web de la Agencia Europea de Medicamentos puede encontrarse este prospecto en todas las lenguas de la Unión Europea/Espacio Económico Europeo.

ANEXO IV

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DE LAS CONDICIONES DE LA(S) AUTORIZACION(ES) DE COMERCIALIZACIÓN

Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta lo dispuesto en el Informe de Evaluación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) sobre los informes periódicos de seguridad (IPSs) para glimepirida / pioglitazona hidrocloruro, metformina / pioglitazona, pioglitazona , las conclusiones científicas del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) son las siguientes:

La información del producto (secciones 4.4 y 4.8 de la Ficha técnica ya ofrece información acerca de los resultados de los ensayos clínicos en los que se mostró un aumento en el riesgo de fractura únicamente en mujeres. No obstante, los datos epidemiológicos disponibles tras la comercialización muestran un mayor riesgo de fracturas tanto en hombres como en mujeres, y se recomienda precaución en pacientes en tratamiento a largo plazo. Por consiguiente, se recomienda que la información del producto de los medicamentos que contienen pioglitazona se actualice para reflejar con exactitud la experiencia tras la comercialización en las secciones correspondientes de la Ficha técnica y el prospecto.

El CHMP está de acuerdo con las conclusiones científicas del PRAC.

Motivos para la modificación de las condiciones de la(s) Autorización(es) de Comercialización

De acuerdo con las conclusiones científicas para glimepirida / pioglitazona hidrocloruro, metformina / pioglitazona, pioglitazona, el CHMP considera que el balance beneficio-riesgo del medicamento o medicamentos que contiene(n) glimepirida / pioglitazona hidrocloruro, metformina / pioflitazona, pioglitazona no modifica sujeto a los cambios propuestos en la información del producto.

El CHMP recomienda que se modifiquen las condiciones de la(s) Autorización(es) de Comercialización.

37

1

En ensayos controlados con un comparador activo se notificó edema en el 6,3 % de los pacientes tratados con metformina y pioglitazona, mientras que la adición de una sulfonilurea al tratamiento con

2

metformina dio lugar a edema en el 2,2 % de los pacientes. Las casos de edema notificados fueron

3

generalmente de leves a moderados y normalmente no requirieron la interrupción del tratamiento.