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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Galantamina ratiopharm 8 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG Galantamina ratiopharm 16 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG Galantamina ratiopharm 24 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura de liberación prolongada de 8 mg, contiene 8 mg de galantam ina (co mo hidrobromuro).

Cada cápsula dura de liberación prolongada de 16 mg, contiene 16 mg de galantamina (como hidrobromuro).

Cada cápsula dura de liberación prolongada de 24 mg, contiene 24 mg de galantamina (como hidrobromuro).

Excipientes con efecto conocido:

Cada cápsula dura de liberación prolongada de 8 mg contiene 87,17 mg de sacarosa Cada cápsula dura de liberación prolongada de 16 mg contiene 174,34 mg de sacarosa Cada cápsula dura de liberación prolongada de 24 mg contiene 261,51 mg de sacarosa

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura de liberación prolongada.

8 mg: cápsulas duras de gelatina que contienen pelets de color blanco a blanquecino con el cuerpo y la tapa de color blanco e impresa con “93” y “5532”

16 mg: cápsulas duras de gelatina que contienen pelets de color blanco a blanquecino con el cuerpo y la tapa de color melocotón e impresa con “93” y “5533”.

24 mg: cápsulas duras de gelatina que contienen pelets de color blanco a blanquecino con el cuerpo y la tapa de color naranja claro e impresa con “93” y “5534”.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Galantamina está indicado en adultos en el tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer leve o moderadamente grave.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos/Pacientes de edad avanzada Antes de iniciar el tratamiento

El diagnóstico de una posi ble demencia de tipo Alzheim er debe confirmarse adecuadamente de acuerdo a las guías clínicas actuales (ver sección 4.4).

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada es de 8 mg/día durante 4 semanas.

Dosis de mantenimiento

•    La toleranci a y dosificación de galanta mina de be reevaluar se de for ma regular, preferiblemente a los tres meses después de iniciar el tratamiento. A partir de entonces, el beneficio clínico de galantam ina y la tolerancia d e los pacient es al tr atamiento, deberá seguirse eval uando periódicam ente d e acuerdo con las guías clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento podrá continuarse mientras exista un beneficio terapéutico favorable y e l paciente tolere el trat amiento con galanta mina. En caso de que no ha ya evidencia de un efecto terapéutico o el pacien te no to lere el tratam iento, deberá de valorarse la interrupción del tratamiento con galantamina.

•    La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día y los pacientes deben mantenerse con 16 mg/día durante al menos 4 semanas.

•    El au mento a l a dosis de mantenimiento de 2 4 mg/día de be hacer se de for ma individualizada, tras una adecuada val oración tanto del beneficio clínico co mo de la tolerabilidad.

•    En los pacientes que no muestren un au mento de la respuesta o no toleren l a dosis de 24 mg/día, debe considerarse una reducción de la dosis a 16 mg/día.

•    No existe ef ecto rebote tras la suspen sión brusca del trata miento (por ejemplo, en la preparación para una intervención quirúrgica).

Cambio de galantamina comprimidos o galantamina solución oral a galanta mina cápsulas de liberación prolongada

Se recomienda administrar la misma dosis diaria total de galantamina a los pacientes. Pacientes qu e cambian a un régim en de dosificació n de una vez al día, deberían tom ar su última dosis de galantamina comprimidos o soluci ón oral por la noche y empezar la mañana siguiente con galantamina cápsulas de liberación prolongada una vez al día.

Población _ pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para Galantamina en la población pediátrica..

Pacientes con insuficiencia hepática y renal

Los niveles plasm áticos de galantam ina puede n a umentar en pacientes co n insuficiencia hepática o renal de moderada a grave. En los pacientes con insuficiencia hepát ica moderada, basándose en un m odelo far macocinético, se recomienda que la dosis de inicio sea una cápsula de liberación prolongada de 8 mg en días alternos, preferentem ente por la mañana, durante una semana. A partir de entonces, los pacientes deberían continuar con 8 mg una vez al día durante cuatro se manas. En estos pacientes, la dosis diaria no debe exceder los 16 mg. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntu ación de Child-Pugh su perior a 9), está contraindicado el uso de galanta mina (ver sección 4.3). No es nec esario el ajuste de dosis e n los pacientes con insuficiencia hepática leve.

En los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min no es necesario ningún ajuste de la dosis. En los pacientes con insu ficiencia renal grave (aclara miento de creatinin a inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección 4.3).

Tratamiento concomitante

En pacientes tratados co n inhibí dores potentes d el CYP2D6 o del CYP3 A4, se debe considerar una reducción de la dosis (ver sección 4.5).

Método de administración

Galantamina ratiopharm cápsulas de liberación prolongada debe ser ad ministrado una vez al día por la m añana, preferentemente con alimento. Las cápsulas de ben tragarse enteras junto con algún líquido. Las cápsulas no deben masticarse o machacarse.

Debe asegurarse una adecuada ingesta de líquido durante el tratamiento (ver sección 4.8).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Dado que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con insuficiencia hepática sev era (puntuación de Ch ild-Pugh supe rior a 9) e insuficiencia renal severa (aclaramiento de cre atinina inferior a 9 ml/min), g alantamina e stá contraindicada en estos pacientes. Galantamina está contraindicada en los pacientes que presentan una insuficiencia renal y hepática significativas.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Galantamina está indic ado en pacientes c on dem encia de tipo Alzheim er leve o moderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galanta mina en pacientes con otros tipos de demencia u otros tip os de deterioro de la memoria. En dos ensayos clínicos de dos años de duración en pacientes con deteri oro cognitivo le ve (deterioro de memoria moderado que no cu mplen los criterios de demenc ia de tipo Alzheim er), el tratamiento con galantamina no dem ostró ningún beneficio sobr e el deterioro cognitivo ni disminuyó la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupo tratado con galantam ina fue significativamente mayor que en el gr upo placebo, 14/1026 (1,4%) en los pacientes trat ados con galantamina y 3/1 022 (0,3%) en l os paci entes a los que se les ad ministró placebo. El motivo de los falleci mientos fue diverso. En el grupo tratado con galanta mina, la causa d e alrededor de la mitad de l os fallecimientos fue de tipo vascular (infarto de miocardio, ictus y muerte súbita). Se desconoce la importancia de este hallazgo en el tratamiento de pacientes con demencia de tipo Alzheim er. En la dem encia de tipo Alzheimer, se han llevado a cab o estudios controlados con placebo de única mente 6 meses de durac ión. En estos estudios, en los grupos tratados con galantamina, no se observó un aumento de la mortalidad.

El diagnóstico de dem encia tipo Alzheimer debe hacerse conforme a las direct rices actuales por un m édico experim entado. El tra tamiento con galantam ina debe realizarse bajo la supervisión d e un médico y sól o debe inicia rse si se dispone de un cuidado r que vigile regularmente la toma del medicamento por el paciente.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, como galantamina, se ha asociado a pérdida de peso en estos pacientes. Se debe vigilar el peso del paciente durante el tratamiento.

Como otros colinérgicos, Galantamina debe administrarse con precaución en las siguientes situaciones:

Trastornos cardíacos

Debido a su acción far macológica, los colinom iméticos pueden tener efect os vagotónicos sobre la frec uencia cardiaca (por eje mplo, bradicardia). Los posibles efectos de esta acción pueden ser especialmente importantes en pacientes con "síndrome del seno enfermo" u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventr icular así como en aquellos que utilizan de forma conco mitante medicamentos que reducen si gnificativamente la frecue ncia cardia ca, tales co mo digoxi na y betabloqueantes o en pacientes con alteración de electrolitos no corregida (por ejemplo: hiperpotasemia, hipopotasemia).

Se debe tener precaución cuando se administre galantamina a pacientes con enfer medades cardiovasculares, por eje mplo en pacientes que hayan sufrido reciente mente un infarto de miocardio o en pacientes en los que se diagnostique fibrilación auricular, bloqueo cardiaco de segundo gra do o m ayor, angina de pecho inest able o insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente grupo NYHA III-IV.

En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer tratados co n galantamina, se observó un aumento de la incidencia de ciertos efectos adversos cardiovasculares (ver sección 4.8).

Trastornos gastrointestinales

Los pacientes con riesgo elevado de desarrollar úlc eras pépticas, por ejem plo, aquellos con antecedentes de enferme dad ulcerosa o pred isposición a padecer esta s enfer medades, incluyendo aquellos que reciben concomitantemente fármacos antiinflam atorios n o esteroideos (AINES), deberán ser vigi lados ante la posible apar ición de sínt omas. No se recomienda el uso de galantamina en pacient es con obst rucción gastrointestinal o convalecientes de cirugía gastrointestinal.

Trastornos del sistema nervioso

Aunque se cree que los colinom iméticos pueden llegar a provocar convulsiones , la actividad convulsiva puede ser también una m anifestación de la enfermedad de Alzheim er. En casos raros un aumento del tono colinérgico puede empeorar los síntomas parkinsonianos.

En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron con poca frecuencia efectos adversos cerebrovasculares (ver sección 4.8). Es to debe ría tenerse en cuenta cuando se ad ministre galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Los colinom iméticos debe n prescribirs e con prec aución en paci entes con an tecedentes de asma grave, enfer medad pulm onar obstructiva o d e infecciones pulm onares activas ( po r ejemplo: neumonía).

Trastornos renales y urinarios

No se reco mienda el uso de galantamina en    pacientes con obstrucción urin aria o que se

recuperan de cirugía vesical.

Intervenciones quirúrgicas y médicas

Galantamina, com o colinom imético, e s probable que aumente la relaja ción m uscular tipo succinilcolina durante la aneste sia, especi almente en cas os de deficiencia d e pseudocolinesterasa.

Excipientes

Galantamina ratiopharm cápsulas de liberación pr olongada contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Debido a su mecanismo de acción, galanta mina no debe adm inistrarse conco mitantemente con otros col inomiméticos (tales como ambenonio, donepezilo, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina ad ministrada sist émicamente). Gal antamina pose e potencial de antagonizar el efecto de los fármacos anticolinérgicos. La medicación anticolinérgica, como atropina, de be interrumpirse inmediatamente y a que existe un riesgo potencial de exacerbación de los efectos de la galanta mina. Como es de esperar con los colinomiméticos, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica con medicamentos que reducen significativamente la frecuencia card iaca, ta les como digoxina, betabloqueantes, ciert os agentes bloqueantes de lo s canal es de calcio y amiodarona. Se debe tener pr ecaución con aquellos medicamentos que tienen potencial para causar torsade de pointes. En estos casos se debería considerar la realización de un ECG.

Galantamina, co mo colin omimético, es proba ble que au mente la relajación muscular tip o succinilcolina durante la aneste sia, especi almente en cas os de deficiencia d e pseudocolinesterasa.

Interacciones farmacocinéticas

En la eliminación de galantamina participan varias vías metabólicas y la excreción renal. La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, la aparición de interacciones significativas puede ser clínicamente relevante en casos individuales.

La administración concomitante con alimento reduce la velocidad de absorción de galantamina pero no afecta al grado de absorción. Se recomienda tomar galantamina con alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.

Otros medicamentos que afectan al metabolismo de galantamina

Estudios fórmale s de interacción con m edicamentos han mostrado un aumento de la biodisponibilidad de galantamina de alrededor del 40 % durante la adm inistración conj unta con paroxeti na (un p otente inhibid or del CYP2D6) y de un 3 0% y un 1 2% durante el tratamiento concomitante con ketoconazol y eritromicina (ambos inhibidores del CYP3A4). Por lo tanto, durante el inicio del tratam iento con inhibi dores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, parox etina o fluoxetina) o del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol o ritonavir) los pacientes p ueden experimentar un aumento de la incidencia de reacciones adversas colinérgicas, principalmente náuseas y vóm itos. En estas circuns tancias, y en función de la tolerabilidad, puede considerarse una reducción de la dosis de mantenimiento de galantamina (ver sección 4.2).

Memantina, un antagonista del recepto r N-metil-D-aspartato (NMDA), no tuvo efecto sobre la far macocinética de g alantamina ( como galanta mina 16 mg cápsulas de liberación prolongada una vez al día) en estado estacionario, a una dosis de 10 mg una vez al día durante dos días y a continuación 10 mg dos veces al día durante 12 días.

Efecto de galantamina sobre el metabolismo de otros medicamentos

Dosis terapéuticas de galantamina 24 mg/día no tuvieron efecto sobre la cinética de digoxina, aunque pueden producirse interacciones far macodinámicas ( ver tam bién interaccion es farmacodinámicas).

Dosis terapéuticas de galantamina 24 mg/día no tuvieron efecto en la cinética ni en el tie mpo de protrombina de la warfarina.

Población pediátrica

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre exposición a galantamina en el embarazo. Los estudios en animales muestran toxicidad reproductiva (ver se cción 5.3). Se recomienda precaución al prescribirlo a mujeres embarazadas.

Lactancia

Se des conoce si gal antamina se excreta por la le che materna y no hay estudios en mujeres lactantes. Galantamina no se debe utilizar durante la lactancia..

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de galantamina sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es leve o moderada. Los síntomas incluyen mareos y somnolencia, principalmente durante las primeras semanas después de iniciar el tratamiento.

4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

La tabla a continuación muestra los datos obtenidos con galantamina en siete ensayos clínicos doble ciego, cont rolados con placebo (N=4457), cinco ensayos clínicos abiertos (N=1454) y de las notificaciones espontáneas tras la comercialización Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron náuseas (25%) y vómitos (13%).

Estas reacciones adversas se produjeron principalm ente durante el período de ajuste de la dosis, tuvieron una duración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoría de los pacientes sólo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.

En un ensayo clínico, aleatorizado, doble ci ego y controlado con placebo, el perfil de seguridad del tratamiento una vez al dí a con galantamina cápsulas de liberación pro longada una vez al día fueron similare s en c uanto a frecuencia y naturaleza a los observados con comprimidos.

Lista tabulada de las reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes ( >1/1000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1000); muy raras (<1/10.000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes Poc	o frecuentes	Raras	Muy raras
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Disminución del apetito; Anorexia	Deshidratación
Trastornos psiquiátricos		Alucinaciones; Depresión	Alucinaciones visuales; Alucinaciones auditivas
Trastornos del sistema nervioso		Síncope; Mareos; Temblor; Cefalea; Somnolencia; Letargo	Parestesia; Pérdida del gusto; Hipersomnia Convulsiones
Trastornos oculares			Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto			Tinnitus
Trastornos cardiacos		Bradicardia	Extrasístoles supraventriculares; Bloqueo auriculoventricular de primer grado; Bradicardia sinusal; Palpitaciones

acetilcolinesterasa incluyen convulsiones /ataques (ver 4.4 trastormos del sistema nervioso) Comunicación de reacciones adversas sospechosas

Es importante comunicar las reacciones adversas sospechosas después de la autorización del medicamento. Se permite la monitorización continua de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios comunicar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Síntomas

Es previsible que los sign os y síntomas de una sobredosis significativa de galantam ina sean similares a los de la sobredosis con otros colinomiméticos. Estos efectos afectan generalmente al siste ma ne rvioso central, al siste ma nervioso parasi mpático y a la unión ne uromuscular. Además de debilidad muscular o fasci culaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis col inérgica: náuseas in tensas, vóm itos, espasm os gastrointestinales, salivación, lagrimeo, m icción, defecación, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El incremento de la debilidad muscular junto con la hipersecreción traqueal y el broncoespasmo podría producir compromiso vital de la vía aérea.

Existen informes de post- comercialización en los que se notificaron casos de Torsade de pointes, prol ongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular y pérdida momentánea de consciencia asociados a sobredosis accidentales de galantamina. Se ha dad o un caso en el que la dosis ingerida fue ocho comprimidos de 4 mg (32 mg en total) en un solo día.

Se notificaron dos casos más de to ma accidental de 32 mg (náuseas, vómitos y sequedad de boca; náuseas, vóm itos y dolor de pecho subesternal) y uno de 40 m g (vómitos) que dieron lugar a períodos de hospitalizaciones breves para observación, con recuperación completa. Un paciente, al que se le pres cribió 24 mg/día y que tenía un historial de alucinaciones durante los dos años anteriores, recibió equiv ocadamente 24 m g dos veces al día durante 34 días y desarrolló alucinaciones que requirieron hospitalización. Otro paciente al que se prescribió 16 mg/día de solución oral, inadvertidam ente tomó 160 mg (40 ml) y experimentó sudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después, el cual necesitó tratamiento hospitalario. Sus síntomas se resolvieron en 24 horas.

Administración

Como en cualquier caso de sobredosis, deben usarse medidas generales de soporte vital. E n casos graves, se pueden e mplear antic olinérgicos, tales co mo at ropina, com o un antídoto general para colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v., con dosis adicionales en función de la respuesta clínica.

Dado que las e strategias para el t ratamiento de la sobred osis están evolucionando continuamente, es aconsejable ponerse en contacto con un centro de control de intoxicaciones para determinar las últimas recomendaciones para el tratamiento de una sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia.

Código ATC: N06DA04.

Mecanismo de acción

Galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, galantamina mejora la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la unión a un punto alostérico del receptor. En consecuencia, puede lograrse una mayor actividad en el sistema colinérgico asociada a una mejor función cognitiva en pacientes con demencia de tipo Alzheimer.

Eficacia clínica y seguridad

Galantamina se desarrolló originalmente en forma de comprimidos de liberación inmediata para su administración dos veces al día. Las dosis de galantamina eficaces en estos ensayos clínicos controlados con placebo con una duración de 5 a 6 meses fueron 16, 24 y 32 mg/día. Se determinó que de estas dosis, 16 y 24 mg/día tenían la mejor relación beneficio/riesgo y son las dosis de mantenimiento recomendadas. La eficacia de galantamina se ha demostrado mediante los cambios en las puntuaciones de diferentes escalas que evalúan los tres principales complejos sintomatológicos de la enfermedad y una escala global: ADAS-cog/11 (medida de la cognición basada en la capacidad de ejecución), DAD y ADCS-ADL-Inventory (mediciones de actividades de la vida cotidiana básicas e instrumentales), Neuropsychiatric Inventory (escala que mide trastornos conductuales) y CIBIC-plus (valoración global realizada por un médico independiente basada en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador).

Análisis compuesto de los pacientes respondedores basado en mejoras de al menos 4 puntos en ADAS-cog/11 en comparación con el valor basal y en la puntuación CIBIC-plus sin cambios + mejoría (1-4) y DAD/ADL sin cambios + mejoría. Ver la siguiente tabla.

	Mejoría mínima de 4 puntos respecto al valor basal en ADAS-cog/11 y CIBIC-plus sin cambios + mejoría
		Cambio en DAD > 0			Cambio en ADCS/ADL-Inventory > 0
	GAL-USA-1 y GAL-INT-1 (Mes 6)					GAL-USA-10 (Mes 5)
			Comparación con				Comparación
			placebo			n (%) de	con placebo
		n (%) de	Dif (IC			responde-	Dif (IC	valor de
Tratamiento	n	respondedores	95 %)	valor de p?	n	dores	95 %)	P?
ITT Clásica#
Placebo	422	21 (5,0)	-	-	273	18 (6,6)	-	-
Gal	-	-	-	-	266	39 (14,7)	8,1 (3,	0,003
16 mg/día							13)
Gal	424	60 (14,2)	9,2 (5,	< 0,001	262	40 (15,3)	8,7 (3,	0,002
24 mg/día			13)				14)
*LOCF Tradicional
Placebo	412	23 (5,6)	-	-	261	17 (6,5)	-	-
Gal	-	-	-	-	253	36 (14,2)	7,7 (2,	0,005
16 mg/día							13)
Gal	399	58 (14,5)	8,9 (5,	< 0,001	253	40 (15,8)	9,3 (4,	0,001
24 mg/día			13)				15)
# ITT: Por intención de tratar.
? Prueba de CMH de la diferencia respecto a placebo.
* LOCF: Última observación llevada a cabo.

La eficacia de las cápsulas de liberación prol ongada de galantam inase estudió en un ensay o aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, GAL-INT-10, con aumento de dosis cada

4 semanas y régimen posológico flexible de 16 ó 24 mg/día en un tratamiento de 6 meses de duración. Los co mprimidos de liberac ión inmediata de galanta mina (Gal-IR) se añadiero n como una rama de control activo. Se evaluó la eficacia utilizando las puntuaciones de ADAS-cog/11 y CIBIC-plus como criterios de eficacia co-pri marios y las puntuaciones ADCS-ADL y NPI com o criterios secundarios de valor ación. Las cápsulas de liberación prolongada de galantamina (Gal-PR) mostraron mejoras estadísticamente significativas en la puntuación de ADAS-cog/11 en com paración con placebo, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la puntuación del CIBIC-plus en comparación con placebo.

Las diferencias frente a p lacebo en la puntu ación d el ADCS-ADL fueron estadísticamente significativas en la semana 26.

Análisis compuesto de los pacientes respondedores en la semana 26 basado en mejoras de al menos 4 puntos comparado con el valor basal en ADAS-cog/11, puntuación total ADL sin cambios + mejoría (> 0) y no empeoramiento en la puntuación CIBIC-plus (14). Ver la siguiente tabla.

GAL-INT-10	Placebo	Gal-IR?	* Gal-PR	Valor de p (Gal-PR* vs.Placebo)
	(n=245)	(n=225)	(n=238)
Respuesta co mpuesta: n (%)	20 (8,2)	43 (19,1)	38 (16,0)	0,008
Comprimidos de liberación inmediata
Cápsulas de liberación prolongada

Los resultados de un ensayo doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas de duración, en el cual fueron incluidos pacientes con demencia vascular y pacientes con demencia de tipo Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante ("demencia mixta"), indicaron que el efecto sintomático de la galantamina es mantenido en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enferm edad cerebrovas cular concomitant e (ver sección 4.4 Trastornos del Sistema nervioso). En un análisis de subgrupo pos t-hoc, no se observó efecto estadísticamen te significativo en el subgrupo de pacientes con solo demencia vascular.

En un segundo ensayo, controlado con placebo, de 26 semana s de duración, en el que se incluyeron pacientes con probable demencia vascular, no se demostró un beneficio clínico del tratamiento con galantamina.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Galantamina es un com puesto alcalino con una constante de ionización (pKa 8,2). Es ligeramente l ipofílico y tiene un coefi ciente de partición (Log P) entre n-octanol/solución tampón (pH 12) de 1,09. La solubilidad en agua (pH 6) es d e 31 mg/ml. La forma d e producción natural de la galantamina tiene tr es centros quirales, S,R,S. Ga lantamina e s metabolizada parcialmente por diversos citocro mos, principalm ente el CYP2D6 y el CYP3A4. Se ha demostrado que algunos de los metabolitos formados durante la degradación de galantamina son activos in vitro, pero carecen de importancia in vivo.

Características generales de galantamina

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de galantam ina es alta, 88,5 ± 5,4 %. Las cápsulas de de liberación prolongada de galantamina son bioequivalentes con los comprimidos de liberación inmediata administrados dos veces al día en lo que s e refiere al AUC_24h y la C_min. El valor de la C _máx se alcanza después de 4,4 horas y es alrededor de un 24    % menor que la del

comprimido. El alim ento no tiene efecto significativo sobre el AUC de las cápsulas de liberación prolongada. La C_máx aumentó en alrededor de un 12 % y el T_máx aumentó en cerca de 30 minutos al adm inistrar la cápsula d espués de tom ar alimento. Sin em bargo, es improbable que estos cambios tengan relevancia clínica.

Distribución

El volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja, de un 18 %.

Biotransformación

Hasta un 75 % de la dosis de galantamina se elimina mediante metabolización. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6 participa en la formación de O-desmetilgalantamina y que el CYP3A4 participa en la formación de N-óxido- galantamina. Lo s niveles de excreción de radiactividad total en orina y he ces no fueron diferentes entre metabolizadores CYP2D6 lentos y rápi dos. En el plasma de metabolizadores lentos y rápi dos, galantam ina inalterada y su glucurónido representaban la ma yor parte de la radiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) pudieron detectarse en su forma no conjugada en el plasma de los metabolizadores lentos y rápidos de spués de una administración única. Norgalanta mina fue detectabl e en el plas ma de pacie ntes después de varias adm inistraciones, pero n o representaba más del 10 % de los niveles de galantamina. Los estudios in vitro indicaron que el potencial de inhibición de galanta mina en lo que se refiere a las principal es formas del citocromo P450 humano es muy bajo.

Eliminación

La concentración plasmática de galantam ina desciende biexponenc ialmente, con un a semivida terminal de alrededor de 8-10 horas en sujetos sanos. El aclaram iento oral característico en la población objetivo es de al rededor de 200 ml/min, con una variabilidad intersujetos de un 30 % según se deriva del análisis poblacional de los com primidos de liberación inmediata. Siete días después de una dosis oral única de 4 mg de ³H-galantamina, se recuperó el 90-97 % de la radiactividad en or ina y el 2,2-6,3 % en heces. Tras la infusión i.v. y la administración oral, el 18-22 % de la dosis se excretó como galantam ina inalterada a través de l a orina en 24 horas, con un aclara miento renal de 68,4 ± 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25 % del aclaramiento plasmático total.

Linealidad/No linealidad

En las cápsulas de liberación prolongada de galantamina la farmacocinética de galantamina es proporcional a la dosis de ntro del intervalo posológico de 8 a 24 mg una vez al día en los grupos de edad de pacientes de edad avanzada y jóvenes.

Características en pacientes

Pacientes de edad avanzada

Los resultad os de los e nsayos clínic os indican que las conc entraciones plasmáticas de galantamina en los pacientes con enfer medad de Alzheimer son de un 30 % a un 4 0 % mayores que en sujetos j óvenes sanos , princi palmente debido a la edad avanzada y a la disminución de la función renal.

Género

Basado en un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento en m ujeres fue un 20 % menor que en varones.

Otras poblaciones especiales

El aclaramiento de galantamina en metabolizadores lentos del CYP2D6 es cerca de un 25 % inferior que en los metabolizadores rápidos, pero no se observa bimodalidad en la población. Por lo tanto, no se considera que el estado m etabólico del paciente tenga relevancia clínica en la población general.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de galantam ina en sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6) fue co mparable a la de lo s sujetos sa nos. En los pacientes co n insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el AUC y la semivida de galantamina aumentaron cerca de un 30 % (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

La eliminación de galantamina disminuye al reducirse el aclaramiento de creatinina, según se ha observado en un estudio en sujetos con insu ficiencia renal. En com paración con los pacientes con Alzheimer, las concentraciones máxima y valle no aumentaron en los pacientes con un aclaramiento de creatinina €s 9 ml/min. Por lo tanto, no se espera un aumento de los acontecimientos adversos y no es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2).

Relación entre Farmacocinética y farmacodinámica

No se observ aron correlaciones evidentes entre las concentraciones plasmáticas promedio y los parámetros de eficacia (es decir, cambio en ADAS-cog/11 y CIBIC-plus en el m es 6) en los grandes ensayos de fase III con un régimen posológico de 12 y 16 mg dos veces al día.

Las concentraciones plasmáticas en p acientes que presentaron síncope estuvieron dentro del mismo intervalo que en otros pacientes tratados con la misma dosis.

Se ha dem ostrado que la aparición de náuseas se correlacio na con la presencia d e concentraciones plasmáticas máximas elevadas (ver sección 4.5).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos, según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno.

Los estudios de toxicidad reproductiva revelaron un leve retraso del desarrollo en ratas y conejos con dosis por debajo del umbral de toxicidad en las mujeres embarazadas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Sacarosa

Almidón de maíz

Hipromelosa

Macrogol 6000

Etilcelulosa

Trietilcitrato

Cubierta de la cápsula Dióxido de titanio (E 171)

Gelatina

16 mg:    Amarillo de quinoleína (E 104)

Eritrosina    (E 127)

24 mg:    Óxido de hierro rojo (E 172)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

Tinta de impresión Laca Shellac

Óxido de hierro negro (E172)

Propilenglicol

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales    de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

6.5    Naturaleza y contenido    del envase

Blisters transparente PVC/ PVdC - aluminio Blisters PVC/Alu/Polyam-Alu/PET/papel

8 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 84 y 100 cápsulas de liberación prolongada 16 mg: 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90 y 100 cápsulas de liberación prolongada 24 mg: 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90 y 100 cápsulas de liberación prolongada

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación

c¡tp

an

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

Anabel Segura 11, Edificio Albatros B, 1^a planta.

28108 Alcobendas Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero de 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre de 2013