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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fosfato de fludarabina Hospira 50 mg polvo para solución inyectable y para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 50 mg de fosfato de fludarabina.

Composición cualitativa y cuantitativa

1 ml de solución reconstituida contiene 25 mg de fosfato de fludarabina.

Excipiente(s) con efecto conocido

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable y para perfusión.

Liofilizado blanco

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC-B) de células B en pacientes con reservas suficientes de medula ósea.

El tratamiento de primera línea con Fosfato de Fludarabina Hospira sólo deberá iniciarse en pacientes con enfermedad avanzada, estadios III/IV de Rai (estadio C de Binet), o estadios I/II de Rai (estadios A/B de Binet) en los que el paciente tiene síntomas relacionados con la enfermedad o indicios de enfermedad progresiva.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Fosfato de fludarabina Hospira deberá administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas.

Forma de administración

Fosfato de fludarabina Hospira se destina exclusivamente al uso por vía intravenosa.

No se ha comunicado ningún caso en el que el fosfato de fludarabina administrado por vía paravenosa produjese reacciones adversas locales graves. Sin embargo, deberá evitarse la administración paravenosa.

Adultos

La dosis recomendada de fosfato de fludarabina es 25 mg/m² de superficie corporal administrado diariamente durante 5 días consecutivos, cada 28 días por vía intravenosa.

Cada vial deberá reconstituirse en 2 ml de agua para inyectables. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de fludarabina.

La dosis requerida (calculada en función de la superficie corporal del paciente) de la solución reconstituida se extrae a una jeringa. Para la administración intravenosa en bolus, esta dosis deberá diluirse adicionalmente en 10 ml de cloruro sódico al 0,9%. Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) y se perfundirá durante aproximadamente 30 minutos (ver asimismo sección 6.6).

No se ha establecido claramente la duración óptima del tratamiento. La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerancia al fármaco.

Se recomienda administrar Fosfato de fludarabina Hospira hasta alcanzar una respuesta (remisión completa o parcial, normalmente 6 ciclos).Después el tratamiento debería ser suspendido.

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos en relación con el uso de Fosfato de fludarabina Hospira en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, Fosfato de fludarabina Hospira deberá utilizarse con precaución y administrarse únicamente si el beneficio previsto supera los posibles riesgos.

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del metabolito principal en plasma, fludarabina (2-F-ara-A), presenta una correlación con el aclaramiento de la creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación del compuesto. Los pacientes con insuficiencia renal presentaron un aumento de la exposición corporal total (AUC de 2F-ara-A). Los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min) son limitados. Por lo tanto, en caso de sospecha clínica de insuficiencia renal, o en pacientes mayores de 70 años, deberá determinarse el aclaramiento de creatinina. Si el aclaramiento de creatinina se encuentra entre 30 y 70 ml/min, la dosis deberá reducirse hasta en un 50% y deberá seguirse una monitorización hematológica estricta a fin de evaluar la toxicidad. El tratamiento con Fosfato de fludarabina Hospira está contraindicado en casos de aclaramiento de la creatinina <30 ml/min.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Fosfato de fludarabina Hospira en niños.

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de datos limitados sobre el uso de fosfato de fludarabina en ancianos (mayores de 75 años), en este grupo de pacientes, Fosfato de Fludarabina deberá administrarse con precaución.

En pacientes con más de 70 años, deberá determinarse el aclaramiento de creatinina, (ver “Insuficiencia renal” y sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. También:

•    En pacientes    con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina    <30 ml/min.

•    En pacientes    con anemia hemolítica descompensada.

•    Lactancia

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo • Mielosupresión

En los pacientes tratados con fosfato de fludarabina se han notificado casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia En un estudio intravenoso de fase I en pacientes con tumores sólidos, la mediana del tiempo hasta que los recuentos alcanzaron los valores mínimos fue de 13 días (rango 3-25 días) para los granulocitos y 16 días (rango 2-32) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes presentaba insuficiencia hematológica previa al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresores previos.

Puede observarse mielosupresión acumulativa. Aunque la mielosupresión inducida por quimioterapia es frecuentemente reversible, la administración de fludarabina requiere una monitorización hematológica cuidadosa.

Fosfato de fludarabina Hospira es un antineoplásico potente con efectos adversos tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes en tratamiento con Fosfato de fludarabina deben ser observados estrechamente para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se han notificado casos de pacientes adultos con hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de pancitopenia, resultando a veces en muerte. La duración de la citopenia clínicamente significativa en los casos comunicados tuvo un intervalo desde aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente un año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados como no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabina cuando se haya considerado la obtención de células madre hematopoyéticas.

•    Enfermedades autoinmunes

Durante o después del tratamiento con fosfato de fludarabina, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se han comunicado casos de fenómenos autoinmunes con riesgo para la vida y a veces mortales. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica reexpuestos al fosfato de fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes tratados con Fosfato de fludarabina Hospira por el riesgo de hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda la interrupción del tratamiento con Fosfato de fludarabina Hospira. Las medidas terapéuticas más habituales para la anemia hemolítica autoinmune son la transfusión de sangre (irradiada, véase arriba) y la administración de corticoides.

•    Neurotoxicidad

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes con leucemia aguda, la administración de dosis elevadas de fosfato de fludarabina por vía intravenosa se asoció con efectos neurológicos graves, entre los que se incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde los 21 a los 60 días después de la última dosis. Esta toxicidad grave en el sistema nervioso central se produjo en el 36% de los pacientes tratados con dosis intravenosas aproximadamente 4 veces mayores (96 mg/m²/día durante 5-7 días) a las

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dosis recomendadas. En los pacientes tratados con dosis dentro del intervalo de dosis recomendado para la leucemia linfocítica crónica, se produjo toxicidad grave en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o poco frecuente (confusión)

Se desconoce el efecto de la administración crónica de Fosfato de fludarabina Hospira en el sistema nervioso central. Sin embargo, en algunos estudios en los que el fármaco fue administrado durante periodos relativamente largos, los pacientes toleraron la dosis recomendada, (hasta 26 ciclos de tratamiento). Se deberá vigilar estrechamente la aparición de efectos adversos neurológicos en todos los pacientes.

En la experiencia postcomercialización, se ha descrito neurotoxicidad antes o después que en los ensayos clínicos.

•    Síndrome de lisis tumoral

Se ha comunicado la aparición del síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con fosfato de fludarabina en pacientes con leucemia linfocítica crónica con gran carga tumoral. Puesto que Fosfato de fludarabina Hospira puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en los pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.

•    Transfusión asociada a enfermedad injerto contra huésped

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped asociados a la transfusión (reacción causada por los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) después de transfusiones de sangre no irradiada en pacientes tratados con fosfato de fludarabina. Con alta frecuencia se ha comunicado un desenlace mortal a consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para minimizar el riesgo de transfusión asociada a enfermedad injerto contra huésped, los pacientes que precisen una transfusión sanguínea y que estén recibiendo o hayan recibido tratamiento con Fosfato de fludarabina Hospira sólo deben recibir sangre previamente irradiada.

•    Cáncer de piel

Se ha comunicado en algunos pacientes empeoramiento o exacerbación de cánceres de piel preexistentes así como nueva aparición de cáncer de piel durante o después del tratamiento con fosfato de fludarabina.

•    Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud, se debe administrar Fosfato de fludarabina Hospira con precaución y después de una cuidadosa valoración del riesgo/beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes con insuficiencia grave de médula ósea (trombocitopenia, anemia, y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.

•    Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del metabolito principal de fludarabina (2-F-ara-A), presenta una correlación con el aclaramiento de la creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación del compuesto. Los pacientes con insuficiencia renal presentaron un aumento de la exposición corporal total (AUC de 2F-ara-A). Los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min) son limitados.

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Fosfato de fludarabina Hospira debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min) la dosis debería reducirse hasta un 50 % y los pacientes deben ser monitorizados estrictamente (ver sección 4.2). El tratamiento con Fosfato de fludarabina Hospira está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).

•    Pacientes de edad avanzada

Se dispone de datos limitados sobre el uso de fosfato de fludarabina en pacientes de edad avanzada (mayores de 75 años), por tanto, en este grupo de pacientes, Fosfato de Fludarabina deberá administrarse con precaución.

En pacientes con más de 65 años, deberá determinarse el aclaramiento de creatinina antes de comenzar el tratamiento, ver “Insuficiencia renal” y sección 4.2).

•    Embarazo

Fosfato de fludarabina no debe ser usado durante el embarazo, a menos que sea estrictamente necesario (por ejemplo, situación de peligro vital, no existe tratamiento alternativo más seguro sin comprometer el beneficio terapéutico, el tratamiento no se puede evitar). Tiene el potencial de causar daño fetal (ver secciones 4.6 y 5.3). Los médicos solamente pueden considerar el uso de fosfato de fludarabina si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con fosfato de fludarabina.

Las mujeres en edad fértil deben ser informadas del riesgo potencial para el feto.

•    Contracepción

Tanto las mujeres en edad fértil como los hombres fértiles deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y al menos hasta 6 meses después de su finalización (ver sección 4.6)

•    Vacunación

Durante y después del tratamiento con fosfato de fludarabina Hospira debe evitarse la vacunación con vacunas con microorganismos vivos.

•    Opciones de retratamiento después del tratamiento inicial con fludarabina fosfato

Debe evitarse el cambio del tratamiento inicial con Fosfato de fludarabina Hospira a clorambucilo en no respondedores a Fosfato de fludarabina Hospira ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes al fosfato de fludarabina han mostrado resistencia al clorambucilo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En una investigación clínica en la que se utilizó fosfato de fludarabina intravenoso junto con pentostatina (desoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) refractaria, se observó una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar mortal. Por consiguiente, no se recomienda el uso de Fosfato de fludarabina Hospira en combinación con pentostatina.

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El dipiridamol y otros inhibidores de recaptación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de Fosfato de fludarabina Hospira.

Los estudios clínicos y experimentos in vitro demostraron que durante el uso de fludarabina en combinación con citarabina, la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentó en células leucémicas. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no se vieron afectadas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso del fosfato de fludarabina y/o de sus metabolitos a través de la placenta. Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en ratas y conejos indican el potencial embrioletal y teratogénico a dosis terapéuticas (ver sección 5.3).

Los datos del uso de fludarabina en mujeres embarazadas durante el primer trimestre son muy limitados.

La fludarabina no debe ser usada durante el embarazo, a menos que sea estrictamente necesario (por ejemplo, situación de peligro vital, no existe tratamiento alternativo más seguro sin comprometer el beneficio terapéutico, el tratamiento no se puede evitar). Fludarabina tiene el potencial de causar daño fetal. Los médicos solamente pueden considerar el uso de fosfato de fludarabina si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben ser informadas del riesgo potencial para el feto.

Tanto los hombre como las mujeres en edad fértil sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y al menos hasta 6 meses después de su finalización (ver sección 4.4)

Lactancia

Se desconoce si el fármaco y sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No obstante, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche.

La fludarabina está contraindicada en madres en periodo de lactancia debido al potencial de reacciones adversas graves de la fludarabina en niños lactantes (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de fludarabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante ya que se ha observado por ejemplo fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes son mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones, incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentemente comunicadas incluyen escalofríos, edema, malestar, neuropatía periférica, trastornos visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas. Se han producido infecciones oportunistas graves en pacientes tratados con Fosfato de fludarabina Hospira. Se han comunicado casos de muerte como consecuencia de las reacciones adversas graves.

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La tabla de debajo describe las reacciones adversas clasificadas por el sistema de órganos MedDRA (MedDRA SOCs). Las frecuencias están basadas en los ensayos clínicos independientemente de la relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas raras fueron identificadas, principalmente, de los estudios postcomercialización.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuente >1/10	Frecuentes > 1/100 to <1/10	Poco frecuentes > 1/1000 to <1/100	Raras >1/10,000 to <1/1000	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones	Infecciones / Infecciones oportunistas (como reactivación de virus latentes, p.e.leucoencefalo patía multifocal progresiva, virus Herpes zoster virus Epstein-Barr), Pneumonia
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)		Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (principalmente asociada con el tratamiento anterior, concomitante o siguiente, tratamiento con agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa o radiación)		Trastornos linfoproliferativos (asociados al VEB)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia	Mielosupresión
Trastornos del sistema inmunológico			Trastornos autoinmunes (incluyendo anemia hemolítica autoimmune, síndrome de Evans, Trombocitopeni a púrpura, hemofilia adquirida, pénfigo)

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Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuente >1/10	Frecuentes > 1/100 to <1/10	Poco frecuentes > 1/1000 to <1/100	Raras >1/10,000 to <1/1000	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia	Síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, acidosis metabólica, Hiperpotasemia, Hipocalcemia, Hiperuricemia, Hematuria, Cristales de urato en la orina, Hiperfosfatemia)
Trastornos del sistema nervioso		Neuropatía periférica		Coma, Convulsiones,	Hemorragia cerebral
Trastornos psiquiátricos			Confusión	Agitación
Trastornos oculares		Alteraciones visuales		Ceguera, Neuritis óptica, Neuropatía óptica
Trastornos cardiacos				Insuficiencia cardiaca, Arritmia
Trastornos rspiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos		Toxicidad pulmonar (incluyendo Fibrosis pulmonar, neumonitis, Disnea)		Hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Vómitos Diarrhea Náuseas	Estomatitis	Hemorragia gastrointestinal,
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción		Cáncer de piel, Necrolisis epidermal tóxica (Tipo Lyell), síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos renales y urinarios					Cistitis hemorrágica

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuente >1/10	Frecuentes > 1/100 to <1/10	Poco frecuentes > 1/1000 to <1/100	Raras >1/10,000 to <1/1000	Frecuencia no conocida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre, Fatiga, Debilidad	Edema, Mucositis, Escalofríos, Malestar
Exploraciones complementarias			Enzimas pancreáticas anormales Enzimas hepaticas anormales

Se describen las reacciones adversas más apropiadas según los términos de MedDRA. Los sinónimos y las condiciones relacionadas no están incluidas, pero también deberían tenerse en cuenta. Las reacciones adversas se basan en la versión MedDRA 12.0.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de fosfato de fludarabina se han asociado con efectos tóxicos irreversibles sobre el sistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada, coma y muerte. Asimismo las dosis altas se han asociado a trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con Fosfato de fludarabina Hospira. El tratamiento consiste en suspender la administración del fármaco e instaurar un tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásico. Antimetabolito análogo de purinas Código ATC: L01B B05

Fosfato de fludarabina Hospira es un nucleótido fluorado hidrosoluble, análogo del antiviral vidarabina, 9-B-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) que es relativamente resistente a la desaminación por la adenosina desaminasa.

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Mecanismo de acción

El fosfato de fludarabina se desfosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por lascélulas, y a continuación se fosforila intracelularmente por la acción de la desoxicitidinacinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Este metabolito ha mostrado inhibir la ribonucleótido reductasa, ADN polimerasa á/S y s, ADN primasa y ADN ligasa, y por tanto inhibir la síntesis de ADN. Además, inhibe parcialmente el ARN polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis de proteínas.

Efectos farmacodinámicos

Mientras que algunos aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP siguen sin elucidar, se asume que los efectos en la síntesis del ADN, ARN y proteínas contribuyen a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis del ADN el factor dominante. Además, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de los linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del ADN y la muerte celular característica de la apoptosis.

Eficacia clínica y seguridad

Un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica B sin tratamiento previo comparando el tratamiento con fosfato de fludarabina frente a clorambucil (40 mg/m² cada 4 semanas) en 195 y 199 pacientes respectivamente se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamente significativo de la tasa de respuesta global y en la tasa de respuesta completa después del tratamiento de 1^a línea con fosfato de fludarabina en comparación con clorambucil (61,1% frente a 37,6% y 14,9% frente a 3,4%, respectivamente); mayor duración de la respuesta estadísticamente significativa (19 frente a 12,2 meses) y tiempo hasta la progresión (17 frente a 13,2 meses) para los pacientes en el grupo tratado con fosfato de fludarabina. La media de supervivencia fue 56,1 meses para el grupo tratado con fosfato de fludarabina y 55,1 meses para el grupo tratado con clorambucil, también se demostró una diferencia no significativa con el estado de rendimiento. La proporción de pacientes que desarrolló toxicidad fue similar en el grupo de fosfato de fludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucil (89,9%). Aunque la diferencia en la incidencia global de toxicidad hematológica no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, una proporción significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con fosfato de fludarabina experimentó toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240) en comparación con los pacientes del grupo tratado con clorambucil. La proporción de pacientes que experimentaron nauseas, vómitos y diarrea fue significativamente inferior en los pacientes tratados con fosfato de fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489, respectivamente) en comparación con los pacientes tratados con clorambucil. También el grupo tratado con fosfato de fludarabina presentó una proporción significativamente menor de pacientes con toxicidad hepática en comparación con el grupo tratado con clorambucil(p=0,0487).

Los pacientes que inicialmente respondieron a Fosfato de fludarabina Hospira probablemente respondan de nuevo a Fosfato de fludarabina Hospira en monoterapia.

En un ensayo aleatorizado en el que se comparó fosfato de fludarabina frente al esquema de ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet, se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes previamente tratados: la tasa global de respuesta y la tasa de respuesta completa fueron superiores en el grupo de fosfato de fludarabina en comparación con el grupo de CAP (45% frente a 26% y 13% frente a 6%, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. En el periodo de tratamiento estipulado de 6 meses, el número de muertes fue de 9 (fosfato de fludarabina) frente a 4 (CAP).

Los análisis post-hoc utilizando únicamente los datos de un periodo de hasta 6 meses posterior al inicio del tratamiento mostraron una diferencia entre las curvas de supervivencia de fosfato de fludarabina y CAP, a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente en estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

• Farmacocinética en plasma y orina de fludarabina (2F-ara-A)

Absorción

Se ha estudiado la farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolus, en perfusión de corta duración y en perfusión continua.

2F-ara-AMP es un profármaco hidrosoluble que se desfosforila rápida y completamente en el organismo humano al nucleósido de fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una sola dosis de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP a pacientes con cáncer durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó unas concentraciones plasmáticas máximas medias de 3,5 - 3,7 pM al final de la infusión. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,4 -4,8 pM al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, las concentraciones plasmáticas mínimas de 2Fara-A prácticamente se duplicaron. Por tanto, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A después de varios ciclos de tratamiento. Después de alcanzar las concentraciones máximas, éstas disminuyeron siguiendo una cinética de disposición trifásica, con una semivida inicial de unos 5 minutos, una semivida intermedia de 1 a 2 horas y una semivida final de unas 20 horas.

Distribución

Una comparación entre estudios de las farmacocinética de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio en estado estacionario (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Las concentraciones plasmáticas de 2F-ara-A y el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que implica un comportamiento lineal de la dosis.

La aparición de neutropenia y de modificaciones en el hematocrito indicó que la citotoxicidad de la fludarabina deprime la hematopoyesis de un modo dosis dependiente.

Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A se produce predominantemente por vía renal. Del 40% al 60% de la dosis intravenosa administrada se excretó en la orina. Estudios de equilibrio de masa en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radiactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito principal en el perro, fue detectado sólo en una pequeña cuantía en los seres humanos. Los pacientes con alteración de la función renal presentaron una disminución del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no han mostrado que el 2F-ara-A tenga una tendencia marcada a unirse a proteínas.

• Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

2F-ara-A se transporta de forma activa a las células leucémicas, donde es refosforilado a monofosfato y, posteriormente, a difosfato y trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP, es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Las concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos de los pacientes con LLC se observaron con una media de tiempo de 4 horas y mostraron una variación considerable, siendo la mediana de concentración máxima de aproximadamente 20 pM.

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Las concentraciones de 2F-ara-ATP en las células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos demostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La media de semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.

El aclaramiento total del principal metabolito en plasma 2-F-ara-A muestra correlación con el aclaramiento de creatinina, indicando la importancia de la vía de excreción renal en la eliminación de este compuesto. Pacientes con una función renal reducida demostraron un incremento en la exposición total (AUC de 2F-ara-A).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina produjeron síntomas graves de intoxicación o muerte con dosis que aproximadamente duplicaban la dosis terapéutica. Como era de esperar en un compuesto citotóxico, se afectaron la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En los pacientes se observaron reacciones adversas graves con dosis más cercanas a la terapéutica recomendada (factor 3 a 4), e incluyeron neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado mortal (ver sección 4.9).

Estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabina mostraron también los efectos esperados en los tejidos de proliferación rápida, por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y con la duración del tratamiento, y los cambios observados se consideraron generalmente reversibles. En principio, la experiencia disponible del uso terapéutico del fosfato de fludarabina apunta a un perfil toxicológico comparable en seres humanos, si bien se observaron reacciones adversas adicionales en los pacientes, como la neurotoxicidad (ver sección 4.8).

Los resultados de los estudios de toxicidad embrionaria en animales revelaron un potencial teratógeno del fosfato de fludarabina. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratógena en animales y la terapéutica en seres humanos, así como por analogía con otros antimetabolitos que presuntamente interfieren en el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de Fosfato de fludarabina Hospira se asocia a un riesgo relevante de efectos teratógenos en seres humanos (ver sección 4.6)

En un ensayo citogenético in vitro se ha observado que el fosfato de fludarabina induce aberraciones cromosómicas, causando daños en el ADN en una prueba de intercambio de cromátides hermanas y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos de ratón, pero el resultado de la prueba de mutaciones genéticas y el test de dominancia letal en ratones macho fueron negativos. Así pues, se demostró un potencial mutagénico en las células somáticas pero no pudo demostrarse en las células germinales.

La conocida actividad del fosfato de fludarabina a nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagénesis forman la base para la sospecha de un potencial carcinogénico. No se ha realizado ningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de la carcinogenicidad, puesto que la sospecha de un mayor riesgo de aparición de segundas neoplasias debidas al tratamiento con fosfato de fludarabina puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.

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De acuerdo con los resultados de experimentos en animales después de la administración intravenosa de fosfato de fludarabina, no cabe esperar ninguna irritación local importante en el lugar de administración.

Incluso en el caso de inyecciones mal administradas, no se observó irritación local relevante tras la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa de 7,5 mg de fosfato de fludarabina/ml.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3    Periodo de validez

2 años

Después de la reconstitución:

Fosfato de fludarabina Hospira 50 mg, tras la reconstitución con agua para inyectables hasta 25 mg/ml, es estable hasta 8 horas tanto si se conserva a 2-8°C protegido de la luz o a 25°C en condiciones de luz normales.

La solución para perfusión es químicamente estable si se conserva en las bolsas de perfusión de PVC, preparada en condiciones totalmente controladas y asépticas, durante 8 horas tanto si se conserva a 2-8°C protegido de la luz o a 25°C en condiciones de luz normales.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. En caso de no utilizarse inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 8 horas a 2-8°C ó 8 horas a temperatura ambiente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución o dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de tipo I (cristal transparente) de 10 ml con tapón de goma y cápsula de plástico.

Cada envase contiene 5 viales.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Reconstitución

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Fosfato de fludarabina Hospira debe ser preparado para uso parenteral añadiendo de forma aséptica agua estéril para inyectables. Al reconstituirse con 2 ml de agua estéril para inyectables, el polvo debe disolverse totalmente en 15 segundos como máximo. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol, e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7.7. El intervalo de pH para el producto final es 7.2 - 8.2.

Dilución

Se extrae la dosis requerida (se calcula en función de la superficie corporal del paciente) a la jeringa. Para la inyección intravenosa en bolus, esta dosis deberá diluirse adicionalmente en 10 ml de cloruro sódico al 0,9%. De forma alternativa, para la perfusión, la dosis requerida podrá diluirse en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.

En los estudios clínicos, el producto se ha diluido en 100 ml ó 125 ml de dextrosa inyectable al 5% o cloruro sódico al 0,9%.

Inspección previa al uso

No debe utilizarse Fosfato de fludarabina Hospira si el envase está defectuoso.

La solución reconstituida es transparente e incolora. Deberá inspeccionarse visualmente antes del uso. Únicamente deben utilizarse las soluciones transparentes e incoloras sin partículas.

Manipulación y eliminación

Fosfato de fludarabina Hospira no deberá ser manipulado por el personal en estado de gestación.

Deberán seguirse los procedimientos para la manipulación correcta conforme a los requerimientos locales para los medicamentos citotóxicos. Habrá que tener precaución al manipular y preparar la solución de fosfato de fludarabina. Se recomienda el uso de guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de rotura del vial o derrame accidental.

En caso de que la solución entre en contacto con la piel o las membranas mucosas, se deberá lavar bien la zona con agua y jabón. En caso de que entre en contacto con los ojos, se deberán aclarar bien con mucho agua. Debe evitarse la exposición por inhalación.

Este fármaco es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Reino Unido.

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70.556

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