Fluvastatina Bexal 40 Mg Capsulas Duras Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Fluvastatina Bexal 20 mg cápsulas duras EFG Fluvastatina Bexal 40 mg cápsulas duras EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Fluvastatina Bexal 20 mg:
Cada cápsula dura contiene 21,06 mg de fluvastatina sódica equivalente a 20 mg de fluvastatina. Fluvastatina Bexal 40 mg:
Cada cápsula dura contiene 42,12 mg de fluvastatina sódica equivalente a 40 mg de fluvastatina.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura.
Fluvastatina Bexal 20 mg:
Cápsula de gelatina dura de color marrón conteniendo un polvo de blanquecino a amarillo pálido. Fluvastatina Bexal 40 mg:
Cápsula de gelatina dura color marrón conteniendo un polvo de blanquecino a amarillo pálido.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas Dislipidemia
Tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, como tratamiento adjunto a la dieta, cuando la respuesta obtenida con la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p.ej., ejercicio físico, reducción del peso) no han sido suficientes.
Prevención secundaria en la enfermedad cardiaca coronaria
Prevención secundaria de eventos cardiacos adversos mayores en adultos con enfermedad cardiaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Adultos
Dislipidemia
Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina, los pacientes se deben someter a una dieta estándar baja en colesterol que se debe mantener mientras dure el tratamiento.
Las dosis de inicio y mantenimiento se deben individualizar de acuerdo con los niveles basales de LDL-C y el objetivo que se recomiende alcanzar con el tratamiento.
El rango de dosis recomendado es 20 a 80 mg/día. Para los pacientes que como objetivo se requiera una reducción del LDL-C < 25% como dosis de inicio puede utilizarse 20 mg administrados en una cápsula por
la noche. Para los pacientes que como objetivo se requiera una reducción del LDL-C > 25%, la dosis de inicio recomendada es de 40 mg administrados en una cápsula por la noche. La dosis se puede incrementar hasta 80 mg diarios, administrados como una dosis única (un comprimido de liberación prolongada de fluvastatina) a cualquier hora del día o administrado como una cápsula de 40 mg dos veces al día (una por la mañana y otra por la noche).
El efecto máximo en la disminución de los lípidos con una dosis determinada se alcanza en 4 semanas. Los ajustes de dosis se deben realizar a intervalos de 4 semanas o más.
Prevención secundaria en la enfermedad cardiaca coronaria
En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea, la dosis diaria adecuada es 80 mg.
Fluvastatina es eficaz en monoterapia. Cuando fluvastatina se utiliza en combinación con colestiramina u otras resinas, se debe administrar al menos 4 horas después de la resina para evitar interacciones importantes debidas a la unión del fármaco a la resina. En los casos en que sea necesaria la coadministración con fibratos o niacina, se debe valorar cuidadosamente el riesgo y el beneficio del tratamiento concomitante (para administrarlo con fibratos o niacina ver sección 4.5).
Población pediátrica
Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina en niños de 9 años de edad y mayores y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, el paciente se debe someter a una dieta estándar baja en colesterol, y ésta se debe mantener mientras dure el tratamiento.
La dosis de inicio recomendada es una cápsula de 20 mg de fluvastatina. Los ajustes de dosis se deben realizar a intervalos de 6 semanas. La dosis se debe individualizar de acuerdo con los niveles basales de LDL-C y el objetivo que se recomiende alcanzar con el tratamiento. La dosis diaria máxima es 80 mg administrada como 40 mg de fluvastatina en cápsulas dos veces al día o como un comprimido de liberación prolongada de 80 mg de fluvastatina una vez al día.
No se ha investigado el uso de fluvastatina en combinación con ácido nicotínico, colestiramina o fibratos en niños y adolescentes.
Fluvastatina sólo se ha investigado en niños de 9 años y mayores con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.
Insuficiencia renal
Fluvastatina se aclara por el hígado y menos del 6% de la dosis administrada se excreta en orina. La farmacocinética de fluvastatina permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. Por ello, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Sin embargo, debido a la limitada experiencia con dosis > 40 mg/día en caso de insuficiencia renal grave (ClCr <0,5 ml/seg o 30 ml/min), la administración de estas dosis debe iniciarse con precaución.
Insuficiencia hepática
Fluvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas sin causa aparente (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en esta población.
Forma de administración
Las cápsulas de fluvastatina y los comprimidos de liberación prolongada de fluvastatina se pueden administrar con o sin comida y se deben tragar enteros con un vaso de agua.
4.3 Contraindicaciones
Fluvastatina está contraindicada en:
- hipersensibilidad conocida a fluvastatina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,
- pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas sin causa justificada (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8),
- durante el embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Función hepática
Se han notificado casos post-comercialización notificando insuficiencia hepática con y sin desenlace mortal con algunas estatinas, incluyendo fluvastatina. Aunque no se ha establecido una relación causal con el tratamiento con fluvastatina, se debe indicar a los pacientes que comuniquen cualquier signo o síntoma potencial de insuficiencia hepática (p.ej., náuseas, vómitos, pérdida de apetito, ictericia, alteración de la función cerebral, aparición de hematomas o sangrado fácil), y se debe considerar la interrupción del tratamiento.
Como con otros fármacos hipolipemiantes, se recomienda realizar en todos los pacientes pruebas sobre la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a las 12 semanas de iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis y periódicamente más adelante. Si el aumento en la aspartato aminotrasnferasa o la alanina aminotransferasa excede en 3 veces el límite superior del intervalo normal y persistente, se interrumpirá el tratamiento. En casos muy raros, se observó hepatitis posiblemente relacionada con el tratamiento, que remitió tras la interrupción del mismo.
Se debe tener precaución cuando se administra fluvastatina a pacientes con un historial de enfermedad hepática o la ingesta de grandes cantidades de alcohol.
Función musculoesquelética
Rara vez se ha notificado miopatía con la administración de fluvastatina. Miositis y rabdomiolisis se han notificado muy raramente en pacientes con mialgias difusas de etiología desconocida, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada de los valores de creatinquinasa (CK), se deberá considerar la posibilidad de miopatía, miositis o rabdomiolisis. Por ello, se deberá indicar a los pacientes que informen inmediatamente si sufren dolor muscular de causa desconocida, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre.
Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina kinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina.
Determinación de la creatinquinasa
No existe evidencia de que se requiera un control rutinario de los niveles de creatinquinasa plasmática total u otros niveles de enzimas musculares en pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas. Si hay que determinar la creatinquinasa, no se deberá hacer después de realizar un ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa alternativa que aumente la CK, ya que ello dificulta la interpretación del resultado.
Antes del tratamiento
Al igual que sucede con otras estatinas, el médico debe prescribir fluvastatina con precaución en pacientes con factores predisponentes a la aparición de rabdomiolisis y sus complicaciones. Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina se debe realizar una determinación del nivel de creatinquinasa en los pacientes que se encuentren en cualquiera de las situaciones siguientes:
- insuficiencia renal,
- hipotiroidismo,
- antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios,
- antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato,
- abuso de alcohol,
- sepsis,
- hipotensión,
- ejercicio excesivo del musculo,
- cirugía mayor,
- trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves,
- En pacientes de edad avanzada (superior a 70 años), se deberá valorar la necesidad de esta determinación, teniendo en cuenta la presencia de otros factores de predisposición a la aparición de rabdomiolisis.
En estas situaciones, se debe valorar el riesgo del tratamiento en relación al posible beneficio y se recomienda un control clínico. Si los niveles basales de CK son significativamente elevados (> 5x límite superior de la normalidad, LSN), éstos deben determinarse de nuevo tras 5 a 7 días para confirmar los resultados. Si los niveles basales de CK todavía son significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.
Durante el tratamiento
Si los pacientes que reciben fluvastatina presentan síntomas musculares tales como dolor, debilidad o calambres, se deben determinar los niveles de CK. Si los valores hallados son significativamente elevados (> 5x LSN), se debe interrumpir el tratamiento.
Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, se debe valorar la interrupción del tratamiento aunque los niveles de CK sean < 5x LSN.
Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a ser normales, se puede considerar la reintroducción de fluvastatina u otra estatina a la dosis más baja y bajo un control estricto.
Se ha notificado un aumento del riesgo de miopatía en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores (incluyendo ciclosporina), fibratos, ácido nicotínico o eritromicina junto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En informes post-comercialización se han notificado casos aislados de miopatía con la administración concomitante de fluvastatina y ciclosporina y de fluvastatina y colchicina. Fluvastatina se debe administrar con precaución en pacientes que reciben estos medicamentos de forma concomitante (ver sección 4.5).
Fluvastatina no se debe administrar conjuntamente con formulaciones sitémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento de ácido fusídico. En pacientes en los que se considera esencial el uso de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.
El tratamiento con estatinas podrá ser reintroducido siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, cuando se necesita ádico fusídico sistémico de acción prolongada, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la administración conjunta de fluvastatina y ácido fusídico se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.
Enfermedad pulmonar intersticial
Se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con la administración de algunas estatinas, especialmente durante el tratamiento a largo plazo (ver sección 4.8). Los síntomas presentados pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general de la salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado una enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpir el tratamiento con estatinas.
Diabetes Mellitus
Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30kg/m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.
Población pediátrica
Niños y adolescentes con hipercolesterolemia_familiar heterocigótica
En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no ha sido estudiada para periodos de tratamientos superiores a dos años. No hay datos disponibles respecto a la maduración física, intelectual y sexual para periodos de tratamiento prolongados. No se ha establecido la eficacia a largo plazo de la terapia con fluvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta (ver sección 5.1).
Fluvastatina sólo ha sido investigada en niños de 9 años de edad y mayores con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (para más detalles ver sección 5.1). En el caso de niños en edad pre-puberal, dado que la experiencia es muy limitada en este grupo, los beneficios y riesgos potenciales se deben evaluar cuidadosamente antes del inicio del tratamiento.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
No se dispone de datos sobre el uso de fluvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una condición muy rara.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Fibratos y niacina
La administración concomitante de fluvastatina con bezafibrato, gemfibrozilo, ciprofibrato o niacina (ácido nicotínico) no ejerce un efecto clínicamente relevante sobre la biodisponibilidad de fluvastatina o del otro
agente hipolipemiante. Dado que se ha observado un aumento del riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis en pacientes tratados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con alguna de estas moléculas, el riesgo y el beneficio del tratamiento concomitante se debe sopesar cuidadosamente y estas combinaciones sólo se deben emplear con precaución (ver sección 4.4).
Colchicina
En casos aislados se ha notificado miotoxicidad, incluyendo dolor y debilidad muscular y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina. El riesgo y el beneficio del tratamiento concomitante se debe sopesar cuidadosamente y estas combinaciones sólo se deben utilizar con precaución (ver sección 4.4).
Acido fusídico
El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis puede aumentar tras la administracion concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto si es farmacodinámica comoo farmacocinética, o ambas) aun no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunas muertes) en los pacientes que reciben esta combinación.
Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de fluvastatina se debe suspender durante toda la duración del tatamiento con ácido fusídico. Ver también sección 4.4.
Ciclosporina
Estudios realizados en pacientes sometidos a trasplante renal indican que la biodisponibilidad de fluvastatina (hasta 40 mg/día) no aumenta hasta un grado clínicamente significativo en pacientes con regímenes estables de ciclosporina. Los resultados de otro estudio en el que fluvastatina en comprimidos de liberación prolongada (80 mg de fluvastatina) se administró a pacientes con trasplante renal en régimen estable de ciclosporina mostraron que la exposición a fluvastatina (AUC) y la concentración máxima (Cmax) aumentaron 2 veces en comparación con los datos históricos de los pacientes sanos. A pesar de que estos incrementos en los niveles de fluvastatina no fueron clínicamente significativos, esta combinación se debe utilizar con precaución. La dosis de inicio y de mantenimiento de fluvastatina debe ser lo más baja posible cuando se combina con ciclosporina.
Fluvastatina no tiene efecto sobre la biodisponibilidad de ciclosporina cuando se administran concomitantemente.
Warfarina y otros derivados cumarínicos
En voluntarios sanos, el uso de fluvastatina y warfarina (dosis única) no ejerció una influencia negativa sobre los niveles plasmáticos de warfarina y el tiempo de protrombina en comparación con warfarina sola. Sin embargo, muy raramente se han notificado casos aislados de hemorragias y/o aumentos del tiempo de protrombina en pacientes tratados con fluvastatina que habían recibido concomitantemente warfarina u otros derivados cumarínicos. En los pacientes que reciban warfarina u otros derivados cumarínicos se recomienda monitorizar los tiempos de protrombina al iniciar, interrumpir o modificar la dosis del tratamiento con fluvastatina.
Rifampicina
La administración de fluvastatina a voluntarios sanos previamente tratados con rifampicina (rifampina) dio lugar a una reducción de la biodisponibilidad de fluvastatina en aproximadamente un 50%. A pesar de que actualmente no existe evidencia clínica de que se altere la eficacia hipolipemiante de fluvastatina, en los pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con rifampicina (p. ej. tratamiento de la tuberculosis) puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de fluvastatina para garantizar una reducción satisfactoria de los niveles lipídicos.
Agentes antidiabéticos orales
En los pacientes que reciben sulfonilureas por vía oral (glibenclamida [gliburida], tolbutamida) para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2) (DMNID), la adición de fluvastatina no induce variaciones clínicamente significativas en el control de la glucemia. En
pacientes con DMNID tratados con glibenclamida (n=32), la administración de fluvastatina (40 mg dos veces al día durante 14 días) aumentó la media de la Cmax, AUC y t1/2 de glibenclamida aproximadamente en un 50%, 69% y 121%, respectivamente. Glibenclamida (5 a 20 mg diarios) aumentó la media de la Cmax y AUC de fluvastatina en un 44% y 51%, respectivamente. En este estudio no se presentaron modificaciones en los niveles de glucosa, insulina ni péptido C. Sin embargo, los pacientes en tratamiento concomitante con glibenclamida (gliburida) y fluvastatina deben continuar siendo controlados adecuadamente cuando la dosis de fluvastatina aumente a 80 mg al día.
Quelantes de ácidos biliares
Fluvastatina se debe administrar al menos 4 horas después de una resina (p.ej. colestiramina) para evitar una interacción significativa debida a la unión de la resina al fármaco.
Fluconazol
La administración de fluvastatina a voluntarios sanos tratados previamente con fluconazol (inhibidor de la CYP 2C9) dio lugar a un aumento de la exposición y de la concentración máxima de fluvastatina en aproximadamente un 84% y un 44%.
A pesar de que no hubo evidencia clínica de que el perfil de seguridad de fluvastatina fuera alterado en los pacientes previamente tratados con fluconazol durante 4 días, se debe tener precaución cuando fluvastatina se administre concomitantemente con fluconazol.
Antagonistas de los receptores H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protones La administración concomitante de fluvastatina con cimetidina, ranitidina u omeprazol produce un aumento en la biodisponibilidad de fluvastatina, que, no obstante, no tiene relevancia clínica.
Fenitoína
La magnitud total de las variaciones en la farmacocinética de fenitoína durante la administración concomitante con fluvastatina es relativamente reducida y no es clínicamente significativa. Por lo tanto, durante la administración concomitante con fluvastatina es suficiente un control rutinario de los niveles plasmáticos de fenitoína.
Agentes cardiovasculares
No se presentan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando fluvastatina se administra conjuntamente con propanolol, digoxina, clopidogrel o amlodipino. En base a los datos farmacocinéticos, no se requiere monitorización ni ajustes de la dosis cuando fluvastatina se administra de forma concomitante con estos agentes.
Itraconazol y eritromicina
La administración concomitante de fluvastatina con itraconazol y eritromicina, potentes inhibidores del citocromo P450 (CYP) 3A4, tiene efectos mínimos sobre la biodisponibilidad de fluvastatina. Dada la mínima participación de esta enzima en el metabolismo de fluvastatina, cabe esperar que no sea probable que otros inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, ciclosporina) afecten a la biodisponibilidad de fluvastatina.
7 de 15
Considerando la ausencia de interacción entre fluvastatina y otros sustratos de la CYP3A4, no es de esperar que fluvastatina interaccione con el zumo de pomelo.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo.
Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con fluvastatina, se debe interrumpir el tratamiento.
Embarazo
Fluvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).
No hay datos suficientes sobre la utilización de fluvastatina durante el embarazo.
Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal al administrarlos a las mujeres embarazadas. Por lo tanto fluvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).
Lactancia
Sobre la base de los datos preclínicos, se espera que fluvastatina se excrete en la leche materna. No existe información suficiente sobre los efectos de fluvastatina en recién nacidos/lactantes.
Fluvastatina está contraindicado en mujeres que estén amamantando (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son síntomas gastrointestinales menores, insomnio y cefalea.
Las reacciones adversas se clasifican según la clasificación de órganos del sistema MedRA. Por cada órgano se valoran las reacciones adversas por frecuencia, empezando por las más frecuentes. Con cada grupo de frecuencias las reacciones adversas se ordenan por orden de gravedad decreciente. Se presentan dentro de cada intervalo frecuencia utilizando la siguiente convención (CIOMS II): muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); no conocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunológico.
Rara: reacciones de hipersensibilidad (erupción, urticaria).
Muy raras: reacción anafiláctica.
Trastornos psiquiátricos.
Frecuentes: insomnio.
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea.
Muy raras: parestesia, disestesia, hipoestesia también conocidas por estar asociadas con los trastornos hiperlipidémicos subyacentes.
Trastornos vasculares Muy raras: vasculitis.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: dispepsia, dolor abdominal, náuseas.
Muy raras: pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares Muy raras: hepatitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras: angioedema, edema facial, otras reacciones dérmicas (p.ej., eczema, dermatitis, exantema bulloso).
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Raras: mialgia, debilidad muscular, miopatía.
Muy raras: rabdomiolisis, reacciones de tipo lupus eritematoso, miositis.
Frecuencia no conocida: Miopatía necrotizante inmunomediada (ver sección 4.4)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama No conocidas*: disfunción eréctil.
Exploraciones complementarias
Frecuentes: incremento de la creatin-fosfoquinasa y transaminasas en sangre,
* En base a la experiencia post-comercialización con fluvastatina en casos de notificaciones espontáneas y en casos en la bibliografía. Puesto que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño desconocido, no es posible estimar su frecuencia real y se categoriza como no conocida.
Con algunas estatinas se han notificado las siguientes reacciones adversas:
- alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas
- pérdida de memoria
- disfunción sexual
- depresión
- casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con el tratamiento a largo plazo (ver sección 4.4)
- Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5,6 mmol/L, el IMC> 30kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión arterial).
Población pediátrica
Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
El perfil de seguridad de fluvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, evaluado en 114 pacientes de 9 a 17 años tratados en dos ensayos clínicos abiertos no comparativos, fue similar al observado en adultos. En ambos ensayos clínicos, no se observaron efectos sobre el crecimiento y la maduración sexual. Sin embargo, la capacidad de los ensayos para detectar algún efecto del tratamiento en esta área fue baja.
Exploraciones complementarias
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros agentes hipolipemiantes se han asociado con cambios en los índices bioquímicos de la función hepática. Los análisis agregados de ensayos clínicos controlados confirman elevaciones de los niveles de alanina aminotransferasa o de aspartato aminotransferasa superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad en un 0,2% de pacientes con 20 mg/día de fluvastatina cápsulas, un 1,5% a 1,8% con 40 mg/día de fluvastatina cápsulas, un 1,9% con 80 mg/día de fluvastatina comprimidos de liberación prolongada y en un 2,7% a 4,9% con 40 mg de fluvastatina dos veces al día. La mayoría de pacientes con estos valores bioquímicos anormales fueron asintomáticos. Un número muy pequeño de pacientes (0,3 a 1,0 %) presentó unas marcadas elevaciones de los niveles de CK superiores a 5 x LSN.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
Hasta la fecha se dispone de poca experiencia con sobredosis de fluvastatina. No se dispone de un tratamiento específico para una sobredosis con fluvastatina. En caso de sobredosis, se debe administrar al paciente un tratamiento sintomático y se deben instaurar las medidas de soporte necesarias. Se deben monitorizar las pruebas de la función hepática y los niveles de CK en suero.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa Código ATC: C10A A04
Fluvastatina, agente hipocolesterolemiante hidrofílico totalmente sintético, es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión del HMG-CoA a ácido mevalónico, un precursor de los esteroles, incluido colesterol. Fluvastatina ejerce su mayor efecto en el hígado y es principalmente un racemato de dos eritro enantiómeros, de los cuales solo uno es el responsable de la actividad farmacológica. La inhibición de la biosíntesis del colesterol reduce su nivel en los hepatocitos, lo cual estimula la producción de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumentando así la captación de partículas LDL. Mediante este mecanismo, disminuye la concentración plasmática de colesterol.
Fluvastatina reduce el total-C, el LDL-C, la Apo B, y los triglicéridos y aumenta el HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia y dislipemia mixta.
En 12 ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con hiperlipoproteinemia Tipo IIa o IIb, se administró fluvastatina como terapia única a 1.621 pacientes a dosis diarias de 20 mg, 40 mg y 80 mg (40 mg dos veces al día) durante un mínimo de 6 semanas. En un análisis de 24 semanas, dosis diarias de 20 mg, 40 mg y 80 mg dieron lugar a reducciones relacionadas con la dosis del total-C, el LDL-C, la Apo B y los triglicéridos y a aumentos del HDL-C (ver Tabla 1).
Fluvastatina 80 mg en comprimidos de liberación prolongada fue administrado a unos 800 pacientes en tres ensayos clínicos pivotales de 24 semanas de duración con tratamiento activo y se comparó con fluvastatina 40 mg administrado una o dos veces al día. Administrado como una dosis diaria única de 80 mg, fluvastatina comprimidos de liberación prolongada redujo de forma significativa el total-C, el LDL-C, los triglicéridos (TG) y la Apo B (ver Tabla 1).
La respuesta terapéutica es satisfactoria en las dos semanas de tratamiento y la respuesta máxima se alcanza en las cuatro semanas. Tras cuatro semanas de tratamiento, la disminución media del LDL-C fue de un 38% y en la semana 24 (variableprincipal) la disminución media del LDL-C fue de un 35%. También se observaron aumentos significativos de HDL-C.
Tabla 1.- Cambio porcentual de la mediana en los parámetros lipídicos desde el valor basal a la semana 24. Ensayos clínicos controlados con placebo (Fluvastatina 20 y 40 mg cápsulas) y ensayos con control activo (Fluvastatina 80 mg o Fluvastatina 80 mg comprimidos de liberación prolongada).
|
Total-C |
TG |
LDL-C |
Apo B |
HDL-C | ||||||
|
Dosis |
N |
% A |
N |
% A |
N |
% A |
N |
% A |
N |
% A |
|
Todos los pacientes | ||||||||||
|
Fluvastatina 20 mg1 |
747 |
-17 |
747 |
-12 |
747 |
-22 |
114 |
-19 |
747 |
+3 |
|
Fluvastatina 40 mg1 |
748 |
-19 |
748 |
-14 |
748 |
-25 |
125 |
-18 |
748 |
+4 |
|
Fluvastatina 40 mg dos veces al dia1 |
257 |
-27 |
257 |
-18 |
257 |
-36 |
232 |
-28 |
257 |
+6 |
|
Fluvastatina 80 mg2 |
750 |
-25 |
750 |
-19 |
748 |
-35 |
745 |
-27 |
750 |
+7 |
|
Valor basal de TG > 200 mg/dl | ||||||||||
|
Fluvastatina 20 mg1 |
148 |
-16 |
148 |
-17 |
148 |
-22 |
23 |
-19 |
148 |
+6 |
|
Fluvastatina 40 mg1 |
179 |
-18 |
179 |
-20 |
179 |
-24 |
47 |
-18 |
179 |
+7 |
|
Fluvastatina 40 mg dos veces al dia1 |
76 |
-27 |
76 |
-23 |
76 |
-35 |
69 |
-28 |
76 |
+9 |
|
Fluvastatina 80 mg2 |
239 |
-25 |
239 |
-25 |
237 |
-33 |
235 |
-27 |
239 |
+11 |
1 Datos de fluvastatina obtenidos de 12 ensayos clínicos con placebo
2 Datos de fluvastatina 80 mg comprimidos de liberación prolongada obtenidos de tres ensayos clínicos controlados con placebo de 24 semanas.
En el Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), se evaluó el efecto de fluvastatina en la aterosclerosis coronaria mediante angiografía coronaria cuantitativa en pacientes masculinos y femeninos (de 35 a 75 años) con enfermedad coronaria y niveles basales de LDL-C de 3,0 a 4,9 mmol/l (115 a 190 mg/dl). En este ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego, 429 pacientes fueron tratados con 40 mg/día de fluvastatina o con placebo. Las angiografías coronarias cuantitativas se evaluaron a nivel basal y tras 2,5 años de tratamiento y fueron evaluables en 340 de los 429 pacientes. El tratamiento con fluvastatina enlenteció la progresión de las lesiones de la aterosclerosis coronaria en 0,072 mm (intervalo
de confianza del 95% para una diferencia en los tratamientos de -0,1222 a -0,022 mm) durante 2,5 años, medido mediante el cambio en el diámetro mínimo del lumen (fluvastatina -0,028 mm vs. placebo -0,100 mm). No se ha demostrado una correlación directa entre los hallazgos angiográficos y el riesgo de eventos cardiovasculares.
En el Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), se evaluó el efecto de fluvastatina sobre los eventos adversos cardíacos mayores (MACE; p. ej., muerte cardiaca, infarto de miocardio no fatal y revascularización coronaria) en pacientes con una enfermedad cardiaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea con éxito. El ensayo incluyó a pacientes masculinos y femeninos (de 18 a 80 años) con niveles basales de total-C que oscilaban de 3,5 a 7,0 mmol/l (135 a 270 mg/dl). En este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, la administración de fluvastatina (n=844) a dosis de 80 mg al día durante 4 años redujo de forma significativa el riesgo del primer MACE en un 22% (p=0,013) en comparación con placebo (n=833). El objetivo primario de MACE ocurrió en el 21,4% de los pacientes tratados con fluvastatina frente al 26,7% de los pacientes tratados con placebo (diferencia en riesgo absoluto: 5,2%; IC del 95%: 1,1 a 9,3). Estos efectos beneficiosos fueron particularmente notables en los pacientes diabéticos y en los pacientes con enfermedad multivaso.
Población pediátrica
Niños y adolescentes con hipercolesterolemia_familiar heterocigótica
La seguridad y eficacia de fluvastatina en niños y pacientes adolescentes de 9-16 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ha sido evaluada en 2 ensayos clínicos abiertos no controlados de 2 años de duración. 114 pacientes (66 niños y 48 niñas) fueron tratados con fluvastatina administrada como fluvastatina cápsulas (20 mg/día a 40 mg dos veces al día) o fluvastatina 80 mg comprimidos de liberación prolongada una vez al día, utilizando un régimen de titulación de dosis en base a la respuesta del LDL-C.
El primer ensayo incluyó 29 niños en edad pre-puberal, de 9-12 años de edad, que para su edad presentaban niveles de LDL-C superiores a los del percentil 90 y un progenitor con hipercolesterolemia primaria y también una historia familiar de enfermedad cardiaca isquémica prematura o de xantoma tendinoso. El valor basal medio de LDL-C fue de 226 mg/dl equivalentes a 5,8 mmol/l (rango: 137-354 mg/dl equivalentes a 3,6-9,2 mmol/l). Todos los pacientes iniciaron el tratamiento con fluvastatina 20 mg diarios con ajustes de dosis cada 6 semanas a 40 mg diarios y luego a 80 mg diarios (40 mg dos veces al día) para alcanzar un LDL-C óptimo de 96,7 a 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l a 3,2 mmol/l).
El segundo ensayo incluyó 85 pacientes masculinos y femeninos, de 10 a 16 años de edad, que presentaban un LDL-C > 190 mg/dl (equivalente a 4,9 mmol/l) o LDL-C > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) y uno o más factores de riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria, o LDL-C > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) y un defecto demostrado en el receptor LDL. El valor basal medio del LDL-C fue 225 mg/dl equivalente a 5,8 mmol/l (rango: 148-343 mg/dl equivalente a 3,8-8,9 mmol/l). Todos los pacientes empezaron con fluvastatina cápsulas, 20 mg diarios con ajustes de dosis cada 6 semanas a 40 mg diarios y luego a 80 mg diarios (fluvastatina 80 mg comprimidos de liberación prolongada) para alcanzar un LDL-C óptimo de < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientes estaban en edad puberal o postpuberal (n=69 se evaluaron para eficacia).
En el primer ensayo (en niños prepuberales), fluvastatina a dosis diarias de 20 a 80 mg disminuyó los niveles plasmáticos de total-C y LDL-C en un 21% y 27%, respectivamente. La media alcanzada para el LDL-C fue de 161 mg/dl equivalente a 4,2 mmol/l (rango: 74-336 mg/dl equivalente 1,9-8,7 mmol/l). En el segundo estudio (en niños y niñas puberales o postpuberales), fluvastatina a dosis diarias de 20 a 80 mg, disminuyó los niveles plasmáticos de total-C y LDL-C en un 22% y 28%, respectivamente. La media
alcanzada para el LDL-C fue de 159 mg/dl equivalente a 4,1 mmol/l (rango: 90-295 mg/dl equivalente a 2,3-7,6 mmol/l).
La mayoría de pacientes en ambos ensayos (83% en el primero y 89% en el segundo) fueron titulados hasta una dosis máxima diaria de 80 mg. Al finalizar, del 26 al 30% de los pacientes alcanzaron en ambos ensayos un LDL-C óptimo < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Fluvastatina se absorbe de forma rápida y completa (98%) tras la administración por vía oral de una solución a voluntarios en ayunas. Tras la administración oral de Fluvastatina 80 mg comprimidos de liberación prolongada, y en comparación con las cápsulas, la velocidad de absorción de fluvastatina es casi un 60% más lenta en tanto que el tiempo medio de permanencia de fluvastatina aumenta en aproximadamente unas 4 horas. Después de la ingesta de alimentos, el principio activo se absorbe más lentamente.
Distribución
Fluvastatina actúa principalmente en el hígado, que es a su vez el órgano principal de su metabolismo. La biodisponibilidad absoluta, determinada a partir de las concentraciones en sangre sistémica, es del 24%. El volumen de distribución aparente (Vz/f) del fármaco es 330 litros. Más del 98% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas y esta unión no se ve afectada por la concentración de fluvastatina ni por la de warfarina, ácido salicílico o gliburida.
Metabolismo
Fluvastatina se metaboliza principalmente en el hígado. Los componentes principales que circulan por la sangre son fluvastatina y el metabolito, farmacológicamente inactivo, ácido N-desisopropil-propiónico. Los metabolitos hidroxilados tienen actividad farmacológica pero no se encuentran en la circulación sistémica. Existen múltiples vías alternativas del citocromo P450 (CYP450) para la biotransformación de fluvastatina y por lo tanto su metabolismo es relativamente insensible a la inhibición de la isoenzima CYP450.
Fluvastatina solamente inhibió el metabolismo de los compuestos metabolizados por la isoenzima CYP2C9. Por ello, a pesar del potencial existente para la interacción competitiva entre fluvastatina y los compuestos que son sustratos de la isoenzima CYP2C9, como diclofenaco, fenitoína, tolbutamida y warfarina, los datos clínicos indican que esta interacción es poco probable.
Eliminación
Tras la administración de 3H-fluvastatina en voluntarios sanos, la radioactividad excretada fue de un 6% en la orina y un 93% en las heces, fluvastatina representó menos del 2% de la radioactividad total excretada.
El aclaramiento plasmático (CL/f) de fluvastatina en el hombre se ha calculado en 1,8 ± 0,8 l/min. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario no evidenciaron acumulación de fluvastatina tras la administración de una dosis diaria de 80 mg. Tras la administración oral de 40 mg de fluvastatina, la vida media de eliminación terminal de fluvastatina fue de 2,3 ± 0,9 horas.
Características en pacientes
Las concentraciones plasmáticas de fluvastatina no variaron en la población general en función de la edad o el sexo. Sin embargo, se observó un aumento de la respuesta al tratamiento en mujeres y pacientes de edad
avanzada. Dado que fluvastatina se elimina fundamentalmente por vía biliar y está sujeta a un metabolismo presistémico importante, existe la posibilidad de acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4).
Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica No se dispone de datos farmacocinéticos en niños.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios convencionales, incluyendo estudios de seguridad farmacológica, genotoxicidad, toxicidad a dosis repetidas, carcinogénesis y toxicidad sobre la reproducción no indicaron otros riesgos para el paciente que los esperados debido al mecanismo de acción farmacológico. En los estudios de toxicidad se identificaron una variedad de cambios que son comunes de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Basándose en las observaciones clínicas, se recomiendan pruebas de la función hepática (ver sección 4.4). Otro tipo de toxicidad observada en animales tampoco fue relevante para la administración en humanos o se produjo con niveles de exposición que excedían suficientemente a la exposición máxima en humanos, lo que indica poca relevancia en el uso clínico. A pesar de las consideraciones teóricas respecto a la función del colesterol en el desarrollo del embrión, los estudios en animales no sugirieron potencial embriotóxico y teratogénico de fluvastatina.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula:
Carbonato de calcio Celulosa microcristalina Almidón de maíz pregelatinizado Talco
Hidrógenocarbonato de sodio Estearato de magnésico
Cápsula de gelatina dura:
Gelatina
Dióxido de titanio (E 171)
Óxido de hierro rojo (E 172)
Laurilsulfato de sodio
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
Blister OPA/ Al/ PVC/ Al: 3 años Frasco HDPE: 3 años
Después de la primera apertura del frasco HDPE: 4 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Blister OPA/ Al/ PVC/ Al: No conservar a temperatura superior a 25°C Frasco HDPE: No conservar a temperatura superior a 25°C
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Fluvastatina Bexal 20 mg:
Blister OPA/ Al/ PVC/ Al: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 490 cápsulas duras.
Frasco HDPE con tapa de PP: 98 cápsulas duras.
Fluvastatina Bexal 40 mg:
Blister OPA/ Al/ PVC/ Al: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 490 cápsulas duras.
Frasco HDPE con tapa de PP: 98 cápsulas duras.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Bexal Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca)
Madrid
ESPAÑA
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Fluvastatina Bexal 20 mg cápsulas duras EFG: 69.856 Fluvastatina Bexal 40 mg cápsulas duras EFG: 69.857
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Mayo 2008.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
03/2016
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