Fludarabina Teva 25 Mg/Ml Concentrado Para Solucion Para Perfusion O Inyeccion Efg

Ficha Técnica

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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fludarabina Teva 25 mg/ml, concentrado para solución inyectable y para perfusión EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Fludarabina fosfato 25 mg/ml.

El vial para inyección de 2 ml contiene 50 mg de fludarabina fosfato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución inyectable y para perfusión.

Fludarabina Teva 25 mg/ml es una solución transparente, incolora o ligeramente marrón-amarillenta, esencialmente libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes con suficiente reserva medular.

El tratamiento en primera línea con fludarabina debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadío de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedad progresiva.

4.2 Posología y forma de administración

Fludarabina debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Se ruega administrar fludarabina solo por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en el que la administración paravenosa de fludarabina haya dado lugar a reacciones locales adversas graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa inintencionada.

Adultos

La dosis recomendada es 25 mg de fludarabina fosfato/m2 de superficie corporal, administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al 0,9%. Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6).

La duración óptima del tratamiento no se ha establecido claramente. La duración del tratamiento depende de los resultados obtenidos con el mismo y de la tolerancia al fármaco.

Se recomienda que fludarabina se administre hasta alcanzar la respuesta (generalmente 6 ciclos) y después se debería suspender la administración del fármaco.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

No hay datos disponibles acerca del uso de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, fludarabina debe administrarse con precaución y si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento. Ver también 4.4.

Pacientes con Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, muestra correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada. Por tanto, ante la sospecha clínica de insuficiencia renal o en pacientes mayores de 70 años, debe determinarse el aclaramiento de creatinina. Si este estuviera entre 30 y 70 ml/min, debería reducirse la dosis hasta un 50% vigilándose cuidadosamente los parámetros hematológicos para valorar toxicidad. El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.

Niños

Fludarabina no está recomendado para uso en niños, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y/o eficacia.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes,

- Alteración de la función renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min,

- Anemia hemolítica descompensada.

- Embarazo y lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

• Mielosupresión

En los pacientes tratados con Fludarabina se ha informado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo transcurrido hasta que se produjeron los recuentos celulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían un deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresores anteriores.

Puede observarse una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia es a menudo reversible en muchos casos, la administración de fosfato de fludarabina requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

El fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia clínicamente significativa en los casos comunicados tiene intervalo de desde aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados o no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabina cuando además se haya considerado la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

• Trastorno autoinmune

Durante o después del tratamiento con Fludarabina, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunes (ver sección 4.8) que han puesto en peligro la vida del paciente y en ocasiones con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica reexpuestos al tratamiento con Fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico. En los pacientes tratados con Fludarabina se deben vigilar estrechamente los signos y síntomas de hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con Fludarabina. En caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre (irradiada, véase más arriba) y la administración de corticoides.

• Neurotoxicidad

El efecto de la administración crónica de Fludarabina sobre el sistema nervioso central es desconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante periodos de tratamiento relativamente prolongados (de hasta 26 ciclos de tratamiento). Los pacientes deben ser examinados con atención en busca de signos de efectos neurológicos.

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes afectos de leucemia aguda, la administración intravenosa de dosis elevadas de Fludarabina intravenosa se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde 21 a 60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave sobre el sistema nervioso central se observó en el 36 % de los pacientes tratados vía intravenosa con dosis que corresponden aproximadamente a 4 veces (96 mg/m2/día durante 5-7 días) la dosis recomendada. En los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la leucemia linfocítica crónica apareció toxicidad grave en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o poco frecuentemente (confusión) (ver sección 4.8).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes o después que en estudios clínicos.

• Síndrome de lisis tumoral

Se ha comunicado síndrome de lisis tumoral en pacientes con grandes cargas tumorales. Como Fludarabina puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación.

• Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped (reacción causada por los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) asociados a una transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con Fludarabina. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de casos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad, para minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión en aquellos pacientes que precisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con Fludarabina, sólo se debe administrar sangre previamente irradiada.

Cáncer de piel

Se ha informado en pacientes del empeoramiento o de la reactivación de lesiones de un cáncer de piel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante o después del tratamiento con Fludarabina.

• Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud se debe administrar Fludarabina con precaución y tras una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes con insuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas.

• Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron un aumento de la exposición corporal total al fármaco (área bajo la curva (AUC) de 2-F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada.

Fludarabina debe ser administrado con prudencia en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (ver sección 4.2). El tratamiento con Fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).

• Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar fludarabina con precaución porque puede producir toxicidad hepática. Fludarabina solo debe administrarse si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento. Ver también 4.2.

• Pacientes de edad avanzada

Puesto que son limitados los datos sobre el empleo de Fludarabina en pacientes de edad avanzada (mayores de 75 años), la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución.

En pacientes de 65 años o mayores, antes de empezar el tratamiento deberá medirse al aclaramiento de creatinina, ver “Insuficiencia renal” y sección “4.2”.

• Niños

No existen datos disponibles en relación con el uso de fludarabina en niños. Por tanto, no está recomendado el tratamiento con fludarabina en niños.

• Embarazo

Fludarabina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ej.: en situación de peligro para la vida, no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Tiene el potencial de causar un daño fetal (ver secciones 4.6 y 5.3). Los médicos solo pueden considerar el uso de Fludarabina, si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Durante el tratamiento con Fludarabina las mujeres deben evitar quedarse embarazadas.

Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto.

Anticoncepción

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles, deben adoptar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización (ver sección 4.6).

• Vacunación

Durante y después del tratamiento con Fludarabina debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos.

• Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con Fludarabina

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con Fludarabina a clorambucil en no respondedores a Fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Fludarabina han mostrado resistencia al clorambucil.

• Excipientes

Cada vial de Fludarabina Teva 50 mg concentrado para solución inyectable y para perfusión contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por ml, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un ensayo clínico para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria (LLC), en el que se utilizaron fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada. Por tanto, no se recomienda el empleo de fludarabina en combinación con pentostatina.

Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de Fludarabina.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que durante el uso de Fludarabina en combinación con citarabina el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

• Embarazo

Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de Fludrabina y/o de sus metabolitos a través de la placenta. Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en ratas y conejos a dosis terapéuticas indicaron un potencial embriotóxico y teratogénico (ver sección 5.3).

Los datos sobre el uso de Fludarabina en mujeres durante el primer trimestre del embarazo son muy limitados.

Fludarabina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ej.: en situación de peligro para la vida, no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Fludarabina tiene el potencial de causar un daño fetal. Los médicos solo pueden considerar su uso, si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto.

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles deben adoptar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización (ver sección 4.4).

• Lactancia

Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche materna.

Fludarabina está contraindicado en mujeres lactantes debido al potencial de reacciones adversas graves de Fludarabina en los niños que reciban la leche materna (ver anexo 4.3).

• Fertilidad

No existen datos en humanos en cuanto al efecto de la fludarabina sobre la fertilidad. En animales, la fludarabina ha demostrado afectar de forma adversa al sistema reproductor masculino (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fludarabina puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, puesto que se ha observado por ej.: fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.

4.8 Reacciones adversas

Basándose en la experiencia con la utilización de Fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones inclusive la neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son: escalofríos, edemas, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas.

En pacientes tratados con Fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves.

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación MedDRA de órganos del sistema (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos independientemente de su relación causal con Fludarabina. Las reacciones adversas raras han sido identificadas principalmente después de su comercialización.

Clasificación de órganos del sistema

Muy

frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Frecuencia no conocida

Infecciones e infestaciones

Infecciones/

infecciones

oportunistas

(como

reactivaciones virales latentes, pej.

leucoencefalopa tía multifocal progresiva, virus Herpes zóster, virus Epstein-

Trastornos

linfoprolifera

tivos

(asociados al VEB)

	Barr), neumonía
Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Frecuencia no conocida
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)		Síndromes mielodisplási-cos y leucemia mieloide aguda (asociada a un tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasas o irradiación)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia, anemia, trombocitopenia	Mielosupresión
Trastornos del sistema inmunológico			Trastorno autoinmune (incluyendo anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Evan, púrpura trombocitopé- nica, hemofilia adquirida, pénfigo)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia	Síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hematuria, cristaluria de uratos), hiperfosfatemia)
Trastornos del sistema nervioso		Neuropatía periférica	Confusión	Coma, convulsiones, agitación	Hemorragia cerebral
Trastornos oculares		Trastornos visuales		Ceguera, neuritis óptica, neuropatía óptica
Trastornos cardíacos				Insuficiencia cardiaca, arritmias


Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Frecuencia no conocida
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos		Toxicidad pulmonar (incluyendo fibrosis pulmonar, neumonitis, disnea)		Hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Vómitos, diarrea, náuseas	Estomatitis	Hemorragia gastrointestinal, enzimas pancreáticas anormales
Trastornos hepatobiliares			Enzimas hepáticas anormales
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo		Erupción		Cáncer de piel, necrolisis epidémica tóxica (tipo Lyell), síndrome Stevens- Johnson
Trastornos renales y urinarios					Cistitis hemorrágica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fiebre, fatiga, debilidad	Edema, mucositis, escalofríos, malestar general

Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No se indican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados en consideración. Los términos de las reacciones adversas se basan en la versión 12.0 del MedDRA.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de fludarabina se han asociado con efectos tóxicos irreversibles sobre el sistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada, coma y muerte; asimismo también se han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea. No se conoce ningún

antídoto específico para la sobredosis con fludarabina. El tratamiento consiste en suprimir la administración e instaurar una terapia de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: agentes antineoplásicos.

Código ATC: L01B B05

Fludarabina contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado soluble en agua, análogo del agente antivírico vidarabina, 9-p-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosín-desaminasa.

Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a/5 y s, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente, también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en leucemia linfocítica crónica-B sin tratamiento previo comparando fludarabina frente clorambucil (40 mg/m² cada 4 semanas), en 195 y 199 pacientes, respectivamente, se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamente significativo en la tasa global de respuestas y en la tasa de respuestas completas con fludarabina en primera línea frente a clorambucil (61.1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4% respectivamente); prolongación estadísticamente significativa de la duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y del tiempo hasta progresión (17 vs 13,2 meses) en el grupo tratado con fludarabina. La supervivencia media fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fludarabina y de 55,1 meses en el grupo tratado con clorambucil, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa en el estado general. El porcentaje de pacientes que desarrollaron toxicidad fue similar en el grupo de fludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucil (89,9%). Aunque no resultó estadísticamente significativa la tasa global de toxicidad hematológica en los dos grupos, el grupo tratado con fludarabina presentó una toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240) significativamente mayor. El porcentaje de pacientes que presentaron nauseas, vómitos y diarrea en el grupo de fludarabina fue significativamente menor (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489 respectivamente) respecto al grupo tratado con clorambucil. El grupo tratado con fludarabina presentó un porcentaje significativamente menor de pacientes con toxicidad hepática (p=0,0487) frente al grupo tratado con clorambucil.

Los pacientes que responden primariamente a fludarabina es probable que respondan de nuevo a la monoterapia con fludarabina.

En un ensayo randomizado comparando fludarabina frente a ciclofosfamida, adriamicina (doxorrubicina) y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC estadios B ó C de Binet se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados previamente: las tasas de respuestas globales y completas observadas fueron más altas en el grupo tratado con fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs 26% y 13% vs 6% respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos fue de 9 (en el grupo de fludarabina) frente a 4 (en el grupo de CAP).

Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las curvas de supervivencia

entre los pacientes tratados con fludarabina y con CAP respectivamente, a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras administración intravenosa de fludarabina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMP), en inyección rápida en bolo, en perfusión de corta duración y en perfusión continua.

2F-ara AMP es un profármaco soluble en agua, que rápida y cuantitativamente se desfosforila en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² a pacientes con cáncer durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó un promedio concentraciones plasmáticas máximas de 3,5-3,7 pM, después de terminar la perfusión.

Los niveles correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 pM al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuación, declinaron los niveles plasmáticos siguiendo una cinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, intermedia de 1-2 horas y terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudio de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (V_ss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con las dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal.

La aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indican que la citotoxicidad de fludarabina fosfato deprime la hematopoyesis de un modo dependiente de la dosis.

La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 al 60% de la dosis administrada por vía i.v fue excretada en la orina. Estudios de balance de masas en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP, mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radioactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito mayoritario en el perro, fue detectado en humanos sólo en pequeñas cantidades. Pacientes con restricción de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas, no han mostrado que el 2F-ara-A tenga tendencia pronunciada a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato

2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas, donde es refosforilada formando el monofosfato y, subsiguientemente, el di- y trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo la mediana de concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 pM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en los pacientes con cáncer.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas en animales mostraron que la médula ósea, órganos linfoides, mucosa gastrointestinal, riñones y gónadas masculinas son los principales órganos diana de toxicidad. Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas.

A dosis similares o menores que la dosis terapéutica fludarabina fosfato es teratogénica en animales y produce malformaciones del esqueleto y deformidades externas.

Estudios de genotoxicidad demostraron que la fludarabina fosfato fue negativa en los ensayos de mutación génica y en la prueba de dominancia letal en ratones machos, pero induce efectos clastogénicos en el test de aberración del cromosoma no activado en células de Ovario de Hamster Chino (OHC) y en la prueba in vivo de micronúcleos del ratón.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421).

Hidroxido sódico (para ajustar el pH).

Agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Antes de la apertura del vial 36 meses

Después de la dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas para inyeccion ó perfusión como sigue:

Almacenado en:	Medio	Concentración	Estabilidad
Bolsa no PVC	Cloruro sódico 0,9%	0,3 - 6 mg/mL	5 días en nevera (2 - 8 °C) o a temperatura ambiente/sin protección a la luz
Bolsa no PVC	Glucosa 5%	0,3 - 6 mg/mL	5 días en nevera (2 - 8 °C) o a temperatura ambiente/sin protección a la luz
	Cloruro sódico 0,9%	0,3 - 6 mg/mL	5 días en nevera (2 - 8 °C) o a temperatura ambiente/sin protección a la

Vial de vidrio

luz

Glucosa 5%

0,3 mg/mL

5 días en nevera (2 - 8 °C)

o a temperatura ambiente/sin protección a la

luz

6 mg/mL

5 días en nevera (2 - 8 °C)

o a temperatura ambiente/sin protección a la

luz

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos de almacenamiento y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no excederá un periodo de 24 horas a temperatura de 2 a 8°C, a no ser que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2-8°C).

No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial de vidrio de Tipo I con tapón de goma de bromobutilo, con sellado de aluminio y tapón snap de polipropileno que contiene 2 ml de solución.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Dilución

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al 0,9%.

Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos.

En estudios clínicos, se ha diluido Fludarabina en 100 ml o 125 ml de inyección dextrosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%.

Inspección antes del uso

Solamente deben usarse soluciones transparentes e incoloras sin partículas. El producto no se debe utilizar en caso de que el envase esté defectuoso.

Manejo y eliminación

Fludarabina no debe ser manipulado por personal gestante.

Deben seguirse los procedimientos para el adecuado manejo que se efectuará de acuerdo con los requerimientos locales referentes al manejo de los productos citotóxicos.

Ha de observarse precaución en el manejo de la solución de fludarabina. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán a fondo con abundante cantidad de agua. Debe evitarse la exposición a la inhalación.

El medicamento solo es para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, Edificio Albatros B, 1° planta 28108 Alcobendas, Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2012

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