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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fludarabina Accord 25 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 25 mg de fosfato de fludarabina.

2 ml de solución contienen 50 mg de fosfato de fludarabina.

Excipiente con efecto conocido:

Cada ml contiene <1 mmol de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución inyectable y para perfusión.

Solución transparente incolora o ligeramente amarillo-marrón, esencialmente libre de partículas. pH: 6,0 - 7,1

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) en pacientes con suficiente reserva medular.

El tratamiento en primera línea con Fludarabina Accord debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos

La dosis recomendada es 25 mg de fosfato de fludarabina/m de superficie corporal, administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días por vía intravenosa (ver también sección 6.6).

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la administración intravenosa en bolus, esta solución se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %). Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida que

se aspira en una jeringa puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) y se perfundirá durante aproximadamente 30 minutos.

La duración óptima del tratamiento no ha sido claramente establecida. La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y de la tolerancia al fármaco.

En pacientes de LLC, Fludarabina Accord debe administrarse hasta alcanzar una respuesta óptima (remisión completa o parcial, generalmente alcanzada con 6 ciclos) y después se debería suspender la administración del medicamento.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal:

Las dosis deben ajustarse para los pacientes con función renal reducida. Si el aclaramiento de creatinina estuviera entre 30 y 70 ml/min, debería reducirse la dosis hasta un 50 % vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para valorar la toxicidad (ver sección 4.4).

Fludarabina Accord está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia hepática:

No se dispone de datos relativos al uso de Fludarabina Accord en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, Fludarabina Accord debe de utilizarse con cuidado y administrada si el beneficio esperado supera a los posibles riesgos potenciales (ver también sección 4.4).

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Fludarabina Accord en niños. Por consiguiente, el uso de Fludarabina Accord no está recomendado en niños y adolescentes por debajo de 18 años.

Pacientes de edad avanzada:

Dado que los datos sobre la utilización de Fludarabina Accord en pacientes de edad avanzada (>75 años) son limitados, se debe tener precaución con la administración de Fludarabina Accord en estos pacientes (ver también sección 4.4).

En pacientes mayores de 65 años se debe determinar el aclaramiento de creatinina, ver “Pacientes con insuficiencia renal” y la sección 4.4.

Forma de administración

Fludarabina Accord debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Fludarabina Accord debe administrarse sólo por vía intravenosa.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

-    Alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)

-    Anemia hemolítica descompensada.

-    Lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mielosupresión

En los pacientes tratados con Fludarabina Accord se ha informado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo transcurrido hasta que se produjeron los recuentos celulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían un deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresores anteriores.

Puede observarse una mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia es a menudo reversible en muchos casos, la administración de fosfato de fludarabina requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

El fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente para detectar posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica Se recomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia clínicamente significativa en los casos comunicados tiene intervalo de desde aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados como en no tratados.

Al igual que con otros fármacos citotóxicos, se debe prestar atención con el fosfato de fludarabina cuando además se haya considerado la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

Trastornos autoinmunes

Durante o después del tratamiento con Fludarabina Accord, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunes (ver sección 4.8) que han puesto en peligro la vida del paciente y en ocasiones con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica reexpuestos al tratamiento con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico.

En los pacientes tratados con fludarabina se deben vigilar estrechamente los signos y síntomas de hemolisis.

En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina. En caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre (irradiada, véase más arriba) y la administración de corticoides.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, fosfato de fludarabina se debe administrar con precaución porque puede producir toxicidad hepática. Fosfato de fludarabina sólo se debe administrar si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento (ver sección 4.2).

Neurotoxicidad

El efecto de la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nervioso central es desconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante periodos de tratamiento relativamente prolongados (de hasta 26 ciclos de tratamiento).

Los pacientes deben ser examinados con atención en busca de signos de efectos neurológicos.

Durante los estudios de escalada de dosis en pacientes afectados de leucemia aguda, la administración intravenosa de dosis elevadas de fludarabina se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron desde 21 a 60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave sobre el sistema nervioso central se observó en el 36% de los pacientes tratados vía intravenosa con dosis que corresponden aproximadamente a 4 veces (96 mg/m /día durante 5-7 días) la dosis recomendada para el tratamiento de la LLC. En los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para la LLC apareció toxicidad grave en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o poco frecuentemente (confusión) (consulte la sección 4.8).

En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes o después que en estudios clínicos.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha comunicado síndrome de lisis tumoral en pacientes de LLC con grandes cargas tumorales. Como fludarabina puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones con aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación.

Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped (reacción causada por los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) asociados a una transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de casos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad, para minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión en aquellos pacientes que precisen transfusiones

sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con fludarabina, sólo se debe administrar sangre previamente irradiada.

Cáncer de piel

Se ha informado en pacientes del empeoramiento o de la reactivación de lesiones de un cáncer de piel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante o después del tratamiento con fludarabina.

Deterioro del estado de salud

En pacientes con deterioro del estado de salud se debe administrar fludarabina con precaución y tras una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes con insuficiencia medular severa (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron un aumento de la exposición corporal total al fármaco (área bajo la curva (AUC) de 2-F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada.

Fludarabina debe ser administrada con prudencia en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (ver sección 4.2). El tratamiento con Fludarabina Accord está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada

Puesto que son limitados los datos sobre el empleo de fludarabina en ancianos (mayores de 75 años), la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución (ver también sección 4.2).

En pacientes mayores de 65 años, el aclaramiento de creatinina debe medirse antes de comenzar el tratamiento, consulte “Insuficiencia renal” y la sección “4.2”.

Embarazo

Fludarabina Accord no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ej.: en situación de peligro para la vida, no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Tiene el potencial de causar un daño fetal (ver secciones 4.6 y 5.3). Los médicos sólo pueden considerar el uso de Fludarabina Accord, si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Durante el tratamiento con Fludarabina Accord las mujeres deben evitar quedarse embarazadas.

Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto.

Contracepción

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles, deben adoptar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización (ver sección 4.6).

Vacunación

Durante y después del tratamiento con Fludarabina Accord debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos.

Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con Fludarabina Accord Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con Fludarabina Accord a clorambucil en no respondedores a Fludarabina Accord, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Fludarabina Accord han mostrado resistencia al clorambucil.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda el empleo intravenoso de fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), debido a que en un ensayo clínico en el que se asociaron estas dos sustancias para el tratamiento de la LLC refractaria, se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada.

Dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de Fludarabina Accord.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que durante el uso de fludarabina en combinación con citarabina el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la tasa de eliminación de Ara-CTP no fueron afectadas.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad

Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto.

Tanto las mujeres en edad fértil como los varones fértiles deben adoptar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento con Fludarabina Accord y durante al menos los 6 meses posteriores a su finalización (ver sección 4.4).

Embarazo

Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de fludarabina y/o de sus metabolitos a través de la placenta. Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en ratas y conejos a dosis terapéuticas indicaron un potencial embriotóxico y teratogénico (ver sección 5.3).

Los datos sobre el uso de fludarabina en mujeres durante el primer trimestre del embarazo son muy limitados.

Fludarabina Accord no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ej.: en situación de peligro para la vida, no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Fludarabina Accord tiene el potencial de causar daño fetal. Los médicos solo pueden considerar su uso, si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia

Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Sin embargo, los datos preclínicos ponen de manifiesto que el fosfato de fludarabina y sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche materna.

Fludarabina Accord está contraindicado en mujeres lactantes debido al potencial de reacciones adversas graves de Fludarabina Accord en los niños que reciban la leche materna (ver anexo 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fludarabina Accord puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, puesto que se ha observado por ej.: fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.

4.8    Reacciones adversas

Basándose en la experiencia con la utilización de fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes son: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones inclusive la neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son: escalofríos, edemas, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves.

En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación MedDRA de órganos del sistema (MedDRA SOC). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos independientemente de su relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas raras han sido identificadas principalmente después de su comercialización.

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes > 1/10	Frecuentes > 1/100 a <1/10	Poco frecuentes > 1/1000 a <1/100	Raros >1/10.000 a <1/1000	No conocidas
Infecciones e	Infecciones/			Trastornos

la nutrición			(incluyendo insuficiencia renal, acidosis metabólica, hiperpotasemi a, hipocalcemia, hiperuricemia, hematuria, cristaluria de uratos, hiperfosfatemi a)
Trastornos del sistema nervioso		Neuropatía periférica	Confusión	Coma, convulsiones, agitación	Hemorragia cerebral
Trastornos oculares		Trastornos visuales		Ceguera, neuritis óptica , neuropatía óptica
Trastornos cardíacos				Insuficiencia cardiaca, arritmias
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos		Toxicidad pulmonar (incluyendo fibrosis pulmonar, neumonitis, disnea)		Hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestin ales	Vómitos, diarrea, nauseas	Estomatitis	Hemorragia gastrointestina l, enzimas pancreáticas anormales
Trastornos hepatobiliare s			Enzimas hepáticas anormales
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo		Erupción		Cáncer de piel, necrólisis epidémica tóxica (tipo Lyell), síndrome Stevens-Johnson
Trastornos renales y urinarios					Cistitis hemorrágica

Trastornos	Fiebre, fatiga,	Edema,
generales y	debilidad	mucositis,
alteraciones		escalofríos,
en el lugar de		malestar
administraci ón		general

Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No se indican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados en consideración. Los términos de las reacciones adversas se basan en la versión 16.1 del MedDRA.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de fludarabina se han asociado a una toxicidad irreversible sobre el sistema nervioso central, caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte. Asimismo también se han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con Fludarabina Accord. El tratamiento consiste en suspender la administración del fármaco e instaurar un tratamiento de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, análogos de purina.

Código ATC: L01B B05

Fludarabina Accord 25 mg/ml concentrado para solución inyectable y para perfusión contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado hidrosoluble, análogo del agente antivírico vidarabina, 9-B -D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por la adenosín-desaminasa.

El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a/d y e, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de

DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B no tratados previamente en el que se comparaba el tratamiento con fludarabina vs clorambucil (40 mg/m2 cada 4 semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente se mostró lo siguiente: una tasa global de respuesta y una tasa de respuestas completas más elevadas tras el tratamiento en primera línea con fludarabina en comparación con clorambucil (61,1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4%, respectivamente); una duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y el tiempo de progresión (17 vs 13,2 meses) significativamente mayores desde un punto de vista estadístico para los pacientes en el grupo de fludarabina. La mediana de supervivencia en los dos grupos de pacientes fue de

56,1 meses para fludarabina y 55,1 meses para clorambucil, también se mostró una diferencia no significativa para el estado funcional. El porcentaje de pacientes para los que se notificaron toxicidades fue comparable entre los pacientes tratados con fludarabina (89,7%) y los pacientes tratados con clorambucil (89,9%). Mientras que la diferencia en la incidencia global de toxicidades hematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con fludarabina experimentaron toxicidades de leucocitos (p= 0,0054) y toxicidades de linfocitos (p= 0,0240) que el grupo de pacientes tratado con clorambucil. El porcentaje de pacientes que experimentó nauseas, vómitos y diarrea fue significativamente más bajo para el grupo de pacientes tratados con fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 y p= 0,0489, respectivamente) que para el grupo tratado con clorambucil. El grupo tratado con fosfato de fludarabina también presentó una proporción significativamente menor de toxicidad hepática (p=0,0487) frente al grupo tratado con clorambucilo.

Cabe la posibilidad que los pacientes que responden primariamente a fludarabina respondan de nuevo a la monoterapia con fludarabina.

En un ensayo aleatorizado en el que se comparó fludarabina frente al esquema de ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC en estadio B o C de Binet, se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados previamente: la tasa global de respuestas y la tasa completa de respuestas fueron más altas en el grupo tratado con fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs. 26% y 13% vs. 6%, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos en el grupo de fludarabina fue de 9 frente a 4 en el grupo de CAP.

Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las curvas de supervivencia entre los pacientes tratados con fludarabina y con CAP, a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en plasma y orina de fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina (Fludarabina, 2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolus, en perfusión de corta duración y en perfusión continua y tras la administración oral.

No se halló una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes de cáncer.

Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad del fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis de manera dependiente de la dosis.

Distribución y biotransformación

2F-ara AMP es un profármaco hidrosoluble de fludarabina, que rápidamente y completamente se defosforila en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A).

Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el principal metabolito en el perro, se observó en seres humanos solamente en un grado de poca importancia.

Tras la perfusión a pacientes con LLC de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m durante 30 minutos, el 2F-ara-A alcanzó unas concentraciones plasmáticas máximas medias de 3,5-3,7 pM, al final de la perfusión. Las concentraciones correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,44,8 pM al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, las concentraciones plasmáticas mínimas de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. Las concentraciones plasmáticas post-máximas disminuyeron siguiendo una cinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1 -2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación entre estudios de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m (2,2 ±1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Después de la administración intravenosa y de la administración oral del fosfato de fludarabina, las concentraciones plasmáticas de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo aumentaron linealmente con las dosis; mientras que las

semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento dosis lineal.

Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A se produce principalmente por excreción renal. Del 40 % al 60 % de la dosis administrada por vía i.v. fue excretada en la orina. Estudios de equilibrio de masas en animales de laboratorio con H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radiactivamente.

Características en pacientes

Los pacientes con alteración de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no han mostrado que el 2F-ara-A tenga una tendencia pronunciada a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina

2F-ara-A es transportado de forma activa al interior de las células leucémicas donde es refosforilado formando el monofosfato y, subsiguientemente, el difosfato y el trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP, es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Se observaron concentraciones máximas de 2F-ara-ATP en los linfocitos leucémicos de los pacientes con LLC, con una mediana de tiempo de 4 horas y mostraron una variación considerable, siendo la mediana de la concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 pM. Las concentraciones de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en el plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina produjeron síntomas graves de intoxicación o muerte con dosis superiores en aproximadamente dos órdenes de magnitud a la dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, se afectaron la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En los pacientes se observaron efectos secundarios graves con dosis más cercanas a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en ocasiones con resultado letal (véase sección 4.9).

Estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabina mostraron también los efectos previstos sobre los tejidos de proliferación rápida, por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y con la duración del tratamiento y los cambios observados fueron generalmente

considerados reversibles. En principio, la experiencia disponible del empleo terapéutico de fludarabina indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se han observado en pacientes efectos adversos adicionales tales como neurotoxicidad (véase sección 4.8).

Embriotoxicidad

Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en animales, realizados con ratas y conejos, revelaron un potencial embriotóxico y teratogénico del fosfato de fludarabina, manifestándose con malformaciones del esqueleto, disminución del peso fetal y pérdidas postimplantación. En vista del escaso margen de seguridad entre la dosis teratogénica en animales y la terapéutica en humanos, así como por analogía con otros antimetabolitos que presuntamente interfieren con el proceso de diferenciación, el empleo terapéutico de fludarabina se asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (véase sección 4.6).

Potencial genotóxico, tumorigenicidad

En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que el fosfato de fludarabina causa daños en el ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induciendo aberraciones cromosómicas, y un aumento de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos de ratón, pero las pruebas de mutaciones genéticas y el test de dominancia letal en ratones machos dieron resultados negativos. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas pero no pudo ser demostrado en células germinales.

La conocida actividad del fosfato de fludarabina sobre el ADN y los resultados del test de mutagénesis forman la base para la sospecha de un potencial carcinogénico. No se ha realizado ningún estudio en animales que investigue directamente la cuestión de la tumorigenicidad, puesto que la sospecha de un mayor riesgo de aparición de segundas neoplasias debidas al tratamiento con fludarabina puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.

Tolerancia local

De acuerdo con los resultados de los experimentos en animales, no cabe esperar irritación local importante en el lugar de la inyección tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina. Incluso en casos de inyecciones mal administradas, no se observó irritación local relevante tras la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa de 7,5 mg de fosfato de fludarabina / ml.

La semejanza de la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras la administración intravenosa o intragástrica en animales de experimentación apoya la asunción de que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

Disodio hidrogeno fosfato dihidrato Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Envasado para comercialización: 2 años.

La estabilidad física y química en uso se ha demostrado a 0,2 mg/ml y 6,0 mg/ml después de la dilución con cloruro de sodio 0,9% y solución de glucosa 5% durante 7 días a 2-8°C y 5 días a 2025 °C en bolsas no PVC y botellas de vidrio.

Desde un punto de vista microbiológico el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones del almacenamiento en uso antes de la administración son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas a 2-8 °C a no ser que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de 2 ml de vidrio tipo I con tapón de goma fluorotec y una tapa desprendible de aluminio.

Viales de 2 ml que contienen 50 mg de fosfato de fludarabina y que se proporcionan en envases de 1, 5 y 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

• Dilución

La dosis requerida (calculada en base a la superficie corporal del paciente) se extrae a la jeringa.

Para la inyección intravenosa en bolus, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %). Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.

En estudios clínicos el producto se ha diluido en 100 ml o 125 ml de solución de dextrosa al 5 % para inyección o de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %)

•    Inspección antes de su utilización

La solución diluida debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillo marronosa. Debe ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizada.

Únicamente las soluciones transparentes e incoloras o ligeramente amarillo marronosas sin partículas deben ser utilizadas. Fludarabina Accord no debe ser utilizado en caso de que el envase esté defectuoso.

•    Manipulación y eliminación

Fludarabina Accord no debe ser manipulado por mujeres embarazadas.

Deben seguirse los procedimientos pertinentes para el adecuado manejo, que se efectuará de acuerdo con los requerimientos locales para los medicamentos citotóxicos.

Debe tenerse precaución en el manejo y preparación de la solución de Fludarabina Accord. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán con abundante cantidad de agua. Debe evitarse también la exposición por inhalación.

Este medicamento es de una sola utilización. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2014

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos