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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fentanilo Matrix Zentiva 25 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix Zentiva 50 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix Zentiva 75 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix Zentiva 100 microgramos/hora parches transdérmicos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada parche libera 25 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 7,5 cm² de área superficial contiene 4,125 mg de fentanilo.

Cada parche libera 50 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 15 cm² de área superficial contiene 8,25 mg de fentanilo.

Cada parche libera 75 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 22,5 cm² de área superficial contiene 12,375 mg de fentanilo.

Cada parche libera 100 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 30 cm² de área superficial contiene 16,5 mg de fentanilo.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico

Parche transparente e incoloro con la impresión en azul    en la lámina de    soporte:    “fentanilo 25    pg/h”.

Parche transparente e incoloro con la impresión en azul    en la lámina de    soporte:    “fentanilo 50    pg/h”.

Parche transparente e incoloro con la impresión en azul    en la lámina de    soporte:    “fentanilo 75    pg/h”.

Parche transparente e incoloro con la impresión en azul    en la lámina de    soporte:    “fentanilo 100 pg/h”.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Fentanilo Matrix Zentiva está indicado Adultos

• en dolor crónico grave que pueda tratarse adecuadamente sólo con analgésicos opioides.

Niños

■ control a largo plazo de dolor crónico intenso en niños a partir de dos años de edad que estén recibiendo tratamiento con opioide.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Selección de la dosis inicial

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an

La dosis inicial apropiada de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico debe basarse en la dosis del opioide administrado previamente. Se recomienda que Fentanilo Matrix Zentiva se use en pacientes que hayan demostrado previamente tolerancia a los opioides. Otros factores a considerar son el estado general actual y la situación médica del paciente, incluyendo, el peso corporal, edad y grado de debilitamiento, así como el grado de tolerancia a los opioides.

Adultos:

Pacientes con tolerancia a opioides

Para convertir dosis orales o parenterales de pacientes con tolerancia opioide a Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico consultar Conversión en potencia equianalgésica de abajo. La dosis se puede ajustar posteriormente incrementándola o disminuyéndola, si fuese necesario en incrementos de 12,5 ó 25 microgramos/hora para alcanzar la dosis apropiada más baja de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico, dependiendo de la respuesta y necesidades analgésicas suplementarias.

En pacientes no tratados previamente con opioides

En pacientes no tratados previamente con opioides potentes, la dosis normal de inicio de Fentanilo Matrix Zentiva no debe exceder de 25 microgramos/hora.

La experiencia clínica con Fentanilo Matrix Zentiva es limitada en pacientes que no han recibido tratamiento con opioides previamente. En las circunstancias en las que la terapia con Fentanilo Matrix Zentiva se considera que es apropiada en pacientes que no han recibido tratamiento con opioides previamente, se recomienda que estos pacientes sean tratados con dosis bajas de opioides de liberación inmediata (e.g morfina, hidromorfina, oxicodona, tramadol y codeína) hasta alcanzar la dosis equianalgésica relativa a Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico con una velocidad de liberación de 25 microgramos/hora. Los pacientes pueden entonces pasar a usar Fentanilo Matrix Zentiva 25 microgramos/hora. Si fuese necesario, la dosis, consecuentemente, podría ser aumentada o disminuida en incrementos de 12,5 ó 25 microgramos/hora hasta alcanzar la dosis mínima adecuada de Fentanilo Matrix Zentiva en función de la respuesta y de los necesidades analgésicas suplementarias (ver sección 4.4).

Conversión en potencia equianalgésica

1.    Calcular las necesidades analgésicas de las 24 horas previas.

2.    Convertir esta cantidad a la dosis equianalgésica oral de morfina usando la Tabla 1. Todas las dosis intramusculares y orales en este esquema se consideran equivalentes en efecto analgésico a 10 mg de morfina intramuscular.

3.    Calcular la dosis de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico a partir de la dosis de morfina equianalgésica calculada a las 24 horas, utilizando la tabla 2 ó 3 de conversión de dosis como se indica a continuación:

La Tabla 2 es para pacientes adultos que han sido estabilizados con morfina oral u otros opioides de liberación intermedia a lo largo de varias semanas y que necesitan rotación opioide (relación de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico aproximadamente equivalente a 150:1)

La Tabla 3 es para los pacientes adultos altamente tolerantes a opioides que han estado en un régimen de opioide estable y bien tolerado durante un largo período, y que necesitan la rotación de opioide (relación de conversión de morfina oral a fentanilo trasdérmico aproximadamente equivalente a 100:1).

Las Tablas 2 y 3 no se deben usar para convertir fentanilo transdérmico a otros tratamientos opioides

Tabla 1: Conversión en potencia equianalgésica

Nombre del fámaco	Dosis equianalgésica (mg)
	IM*	oral
morfina	10	30-40 (asumiendo dosis repetidas)**
hidromorfina	1.5	7.5

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metadona

oxicodona

10

15

20

30

levorfanol	2	4
oximorfina	1	10 (rectal)
diamorfina	5	60
petidina	75	—
codeína	130	200
bupremorfina	0,4	0,8 (sublingual)

*Basado en estudios de dosis única en los que la dosis intramuscular de cada fármaco que se lista se comparó con morfina para establecer la potencia relativa. Dosis orales son aquellas recomendadas cuando se cambia de una vía parenteral a una vía oral.

**El rango de potencia para la morfina oral/intramuscular se basa en la experiencia clínica, en pacientes con dolor crónico.

Referencia: Adaptado de Foley KM. El tratamiento del dolor de cáncer. NEJM 1985; 313 (2): 84-95, con actualizaciones.

Tabla 2: Dosis de inicio recomendada de Fentanilo Matrix Zentiva en base a la dosis diaria oral de morfina¹ (para pacientes estabilizados con morfina oral u opioide de liberación inmediata durante varias semanas y que necesitan rotación opioide)

Morfina oral de 24 horas	Parche transdérmico de fentanilo
(mg/día)	(microgramos/hora)
<135	25
135 - 224	50
225 - 314	75
315 - 404	100
405 - 494	125
495 - 584	150
585 - 674	175
675 - 764	200
765 - 854	225
855 - 944	250
945 - 1034	275
1035 - 1124	300

¹En ensayos clínicos, esos rangos de dosis diaria oral de morfina se usaron como base para la conversión a fentanilo parche transdérmico.

Table 3: Dosis de inicio recomendada de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico en base a la dosis diaria oral de morfina (para pacientes estabilizados con morfina oral u opioide de liberación inmediata durante largos periodos y que necesitan rotación opioide)

Morfina oral de 24 horas (mg/día)	Dosis de parche transdérmico de fentanilo (microgramos/hora)
<44	12.5
45-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150

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390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

La terapia previa con analgésicos debe ir reduciéndose gradualmente desde la aplicación del primer parche hasta que se alcance el efecto analgésico con Fentanilo Matrix Zentiva. Tanto para los pacientes tolerantes a los opioides fuertes como para los pacientes no tratados previamente con opioides, la evaluación inicial del efecto analgésico de Fentanilo Matrix Zentiva no debe hacerse hasta que el parche haya sido usado durante 24 horas debido al incremento gradual de la concentración sérica de fentanilo hasta ese momento.

Ajuste de la dosis y mantenimiento del tratamiento

El parche se debe sustituir cada 72 horas. La dosis se debe ajustar individualmente hasta que se obtenga un equilibrio entre eficacia analgésica y tolerabilidad. En pacientes que experimentan una marcada disminución de la eficacia en un periodo de 48-72 horas tras la aplicación, puede ser necesaria la sustitución de fentanilo después de 48 horas. Si la analgesia es insuficiente al final del periodo de aplicación inicial, la dosis puede aumentarse. Se debe realizar un ajuste de la dosis, cuando sea necesario, normalmente en las siguientes etapas desde 25 microgramos/hora hasta 75 microgramos/hora: 25 microgramos/hora, 37,5 microgramos/hora, 50 microgramos/hora, 62,5 microgramos/hora y 75 microgramos/hora; por tanto los ajustes de dosis deben normalmente realizarse en incrementos de 25 microgramos/hora aunque se deben tener en cuenta las necesidades analgésicas suplementarias (morfina oral 90 mg/dia ~ fentanilo Matrix Zentiva 25 microgramos/hora) y el estado de dolor del paciente. Puede que se tenga que usar más de un parche para alcanzar la dosis deseada.

Los pacientes pueden requerir dosis suplementarias periódicas de algún analgésico de acción corta para el dolor irruptivo. Se deben considerar métodos adicionales o alternativos de analgesia cuando la dosis de Fentanilo Matrix Zentiva supera los 300 microgramos/hora.

Interrupción de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico

Si es necesaria la interrupción de Fentanilo Matrix Zentiva, cualquier sustitución por otros opioides debe ser gradual, comenzando con una dosis baja y aumentándola lentamente. Esto es debido a que las concentraciones de fentanilo disminuyen gradualmente tras la retirada de Fentanilo Matrix Zentiva, tardando 17 horas como mínimo para disminuir un 50% (ver sección 5.2). En general, la interrupción de la analgesia con opioides debe ser gradual, con el fin de prevenir los síntomas de abstinencia.

Es posible que se produzcan síntomas de abstinencia (ver sección 4.8) en algunos pacientes después de la conversión o ajuste de la dosis.

No se debe usar la tabla 2 y 3 para cambiar de un tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico a otras terapias para evitar una equivalencia incorrecta con la nueva dosis analgésica y que potencialmente cause sobredosis.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos obtenidos en estudios con fentanilo intravenoso sugieren que en los pacientes de edad avanzada puede verse reducido el aclaramiento, verse prolongada la vida media y pueden ser más sensibles al medicamento que los pacientes más jóvenes. Pacientes de edad avanzada, pacientes caquéticos o debilitados deben ser vigilados cuidadosamente para detectar posibles signos de toxicidad por fentanilo y reducir la dosis si es necesario (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Niños de 16 años de edad en adelante: seguir las dosis de adultos.

Niños desde 2 a 16 años de edad:

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Fentanilo Matrix Zentiva sólo debe ser administrado a pacientes pediátricos (edades de 2 a 16 años) con tolerancia a opioides que estén recibiendo dosis equivalentes de al menos 30 mg de morfina oral al día. Para cambiar el tratamiento en pacientes pediátricos de formas opioides orales a Fentanilo Matrix Zentiva, consultar la tabla 4 Dosis recomendada de Fentanilo Matrix Zentiva en base a la dosis diaria de morfina oral.

Tabla 4: Dosis recomendada de Fentanilo Matrix Zentiva en base a la dosis diaria de morfina oral ‘

'En ensayos clínicos estos rangos de las dosis diarias de morfina oral fueron usados como base para la conversión a Fentanilo Matrix Zentiva.

² La conversión a dosis mayores de 25 microgramos/hora de Fentanilo Matrix Zentiva es la misma para pacientes adultos que paras pediátricos.

Sólo se dispone de información limitada de ensayos clínicos en niños que reciben más de 90 mg de morfina oral diaria. En estudios pediátricos, la dosis necesaria de parches transdérmicos de fentanilo fue calculada de manera conservadora: dosis de 30 mg a 44 mg de morfina vía oral por día o dosis de opioide equivalente fue sustituida por un parche de Fentanilo Matrix Zentiva 12 microgramos/hora. Debe tenerse en cuenta que este esquema de conversión para niños sólo es aplicable para el cambio de morfina por vía oral (o su equivalente) a parches de Fentanilo Matrix Zentiva. El esquema de conversión no debe ser usado para convertir Fentanilo Matrix Zentiva a otros opioides, ya que entonces podría dar lugar a una sobredosis.

El efecto analgésico de la primera dosis de parches de Fentanilo Matrix Zentiva puede no ser el adecuado en las primeras 24 horas. Por lo tanto, en las primeras 12 horas tras el cambio a Fentanilo Matrix Zentiva, el paciente continúa recibiendo el analgésico previo a la dosis anterior. Durante las siguientes 12 horas este analgésico se debe administrar según las necesidades clínicas.

Dado que los niveles máximos de fentanilo se alcanzan después de 12 a 24 horas de tratamiento, se recomienda la monitorización del paciente por posibles efectos adversos, incluyendo hipoventilación, durante al menos 48 horas después de iniciar el tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva, ó tras el ajuste de la dosis (ver también sección 4.4).

Ajuste de la dosis y mantenimiento

Si el efecto analgésico de Fentanilo Matrix Zentiva es insuficiente, se debe administrar suplementos de morfina u otro opioide de corta duración. Teniendo en cuenta las necesidades adicionales de analgesia y de la intensidad del dolor del niño, puede decidirse incrementar la dosis. Los ajustes de dosis deben hacerse en etapas de 12 microgramos/hora.

Método de administración Para uso transdérmico.

Fentanilo Matrix Zentiva se debe aplicar sobre la piel no irradiada y no irritada, en una superficie plana del torso o la parte superior del brazo. En niños pequeños, la zona superior de la espalda es el lugar recomendable para aplicar el parche, para evitar que el niño pueda desprenderlo. Debe seleccionarse un área sin vello. Si el lugar de la aplicación tiene vello, debe cortarse (no afeitarse) antes de la aplicación. Si el sitio de aplicación requiere limpiarse antes de aplicar el parche, esto se debe hacer con agua. No se deben utilizar jabones, aceites, lociones o cualquier otro agente que pueda irritar la piel o cambiar sus características. La piel debe estar completamente seca antes de aplicar el

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parche. Los parches deben ser inspeccionados antes de su uso. No se deben usar en ninguna situación parches que estén cortados, divididos, o dañados.

El parche de Fentanilo Matrix Zentiva se debe retirar de la bolsa de protección mediante plegado de la primera muesca (situado cerca de la punta de la flecha en la etiqueta de la bolsa) y, a continuación tirar cuidadosamente el material de la bolsa. Si se utilizan tijeras para abrir la bolsa, esto debe hacerse cerca del borde sellado a fin de no dañar el parche en el interior.

Fentanilo Matrix Zentiva debe aplicarse inmediatamente después de la eliminación de la bolsa sellada.

Evite tocar el lado adhesivo del parche. Después de la retirada de las dos partes de la cubierta protectora, el parche transdérmico debe presionarse firmemente en el lugar de la aplicación con la palma de la mano durante aproximadamente 30 segundos, asegurándose de que el contacto es completo, especialmente en los bordes. A continuación, lavar las manos con agua limpia.

Fentanilo Matrix Zentiva debe usarse de forma continua durante 72 horas. El nuevo parche, debe aplicarse en un lugar diferente de la piel después de la retirada del parche anterior. Deben transcurrir varios días antes de colocar un nuevo parche en la misma área de la piel La necesidad de continuar el tratamiento debe evaluarse a intervalos regulares.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, incluidos en la sección 6.1.

-    Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico es una preparación de liberación sostenida indicada para el tratamiento del dolor crónico intratable y está contraindicado en dolor agudo o postoperatorio, ya que no hay posibilidad de ajuste de dosis durante uso a corto plazo, y existe posibilidad de depresión respiratoria grave o potencialmente mortal.

-    Grave deterioro del sistema nervioso central

-    Depresión respiratoria grave.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

LOS PACIENTES QUE HAYAN EXPERIMENTADO EFECTOS ADVERSOS GRAVES DEBEN SER MONITORIZADOS DURANTE AL MENOS 24 HORAS TRAS LA RETIRADA DE FENTANILO MATRIX ZENTIVA O MAS TIEMPO MIENTRAS LOS SÍNTOMAS LO DETERMINEN DEBIDO A QUE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FENTANILO DISMINUYEN GRADUALMENTE Y SE REDUCEN APROXIMADAMENTE EN UN 50% 17 (RANGO DE 13-22) HORAS DESPUÉS (ver sección 5.2).

Fentanilo Matrix Zentiva debe mantenerse fuera dela vista de los niños en todo momento antes y después de su uso.

No corte los parches de Fentanilo Matrix Zentiva. Un parche que haya sido dividido, cortado, o dañado de cualquier forma no debe usarse.

El uso de Fentanilo Matrix Zentiva en pacientes no tratados previamente con opioides se ha asociado con casos muy raros de depresión respiratoria significativa y / o muertes cuando se utiliza como terapia opioide inicial. Existe la posibilidad de hipoventilación grave o potencialmente mortal, incluso si la dosis más baja de Fentanilo Matrix Zentiva se utiliza para iniciar la terapia en pacientes no tratados previamente con opioides. Se recomienda que Fentanilo Matrix Zentiva se utilice en pacientes que han demostrado tolerancia a los opioides (ver sección 4.2).

Cuando Fentanilo Matrix Zentiva se administra para el dolor crónico intratable que requerirá un tratamiento prolongado, se recomienda que el médico defina los resultados del tratamiento en relación con el alivio del dolor y la mejora funcional, de acuerdo con las guías de tratamiento del dolor definidas localmente. Médico y paciente se deben poner de acuerdo para interrumpir el tratamiento si no se cumplen estos objetivos.

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Depresión respiratoria

Como ocurre con todos los opioides potentes, algunos pacientes pueden experimentar una depresión respiratoria significativa con Fentanilo Matrix Zentiva, deben vigilarse estos efectos en los pacientes.

La depresión respiratoria puede persistir tras la retirada del parche. La incidencia de depresión respiratoria aumenta al aumentar la dosis de fentanilo (ver sección 4.9, Sobredosis). Los principios activos con actividad en el SNC pueden aumentar la depresión respiratoria (ver sección 4.5,

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

El síndrome serotoninérgico

Se recomienda precaución cuando Fentanilo Matrix Zentiva se administra junto con fármacos que afectan a los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica.

El desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal puede ocurrir con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos tales como los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) e Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina (IRSN), así como con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo Inhibidores de la Monoamino-oxidasa [IMAOs]). Esto puede ocurrir dentro de la dosis recomendada.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación, rigidez), y / o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea)

Si se sospecha de síndrome serotoninérgico, debe considerarse la interrupción rápida de Fentanilo Matrix Zentiva.

Enfermedad pulmonar crónica

Fentanilo, al igual que otros opioides puede tener reacciones adversas más graves en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad pulmonar. En tales pacientes los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias.

Dependencia farmacológica y abuso potencial

Tras la administración repetida de opioides tales como fentanilo se puede desarrollar tolerancia, dependencia física y psicológica. La adicción iatrogénica tras la administración de opioides es rara.

Los pacientes con antecedentes de dependencia a las drogas/abuso de alcohol tienen un mayor riesgo de desarrollar dependencia y abuso en el tratamiento con opioides.

Los pacientes con riesgo aumentado de abuso del uso de opioides pueden ser tratados apropiadamente con formulaciones de liberación modificada de opioides; de todas maneras, dichos pacientes deberán ser monitorizados para detectar malos usos, abuso o adicción. El fentanilo puede utilizarse de igual manera a otros agonistas opioides. El abuso o el uso malintencionado de Fentanilo Matrix Zentiva puede derivar en una sobredosis y/o muerte.

Aumento de la presión intracraneal

Fentanilo Matrix Zentiva se debe usar con precaución en pacientes que puedan ser especialmente susceptibles a los efectos intracraneales de retención de CO₂, tales como los que tengan evidencia de un aumento de la presión intracraneal, trastornos de la conciencia o coma. Fentanilo Matrix Zentiva debe usarse con cuidado en pacientes con tumores cerebrales.

Enfermedad cardiaca

Fentanilo puede producir bradicardia y consecuentemente se debe administrar con precaución en pacientes con bradiarritmias.

Los opioides pueden producir hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia aguda. La hipotensión sintomática subyacente y/o hipovolemia debe corregirse antes de comenzar el tratamiento con fentanilo parches transdérmicos.

Disfunción hepática

Dado que el fentanilo se metaboliza a metabolitos inactivos en el hígado, la disfunción hepática puede retrasar su eliminación. Si los pacientes con insuficiencia hepática reciben Fentanilo Matrix Zentiva, deben ser vigilados con cuidado para detectar signos de toxicidad por fentanilo y reducir la dosis en caso necesario (ver Sección 5.2, Propiedades farmacocinéticas).

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Insuficiencia renal

Se excreta menos del 10% de fentanilo inalterado por el riñón y, a diferencia de la morfina, no se conocen metabolitos activos que se eliminen por el riñón. Si los pacientes con insuficiencia renal reciben fentanilo por vía transdérmica, deben ser vigilados con cuidado en busca de signos de toxicidad por fentanilo, reduciendo la dosis en caso necesario (ver Sección 5.2, Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con fiebre / calor externo

Un modelo farmacocinético sugiere que las concentraciones séricas de fentanilo pueden incrementarse en un tercio si la temperatura de la piel aumenta hasta los 40°C. Por tanto, los pacientes con fiebre deben ser monitorizados en cuanto a los efectos secundarios y debe ajustarse la dosis de Fentanilo Matrix Zentiva si fuera necesario.

Existe un riesgo potencial de sobredosis y muerte en los incrementos de fentanilo liberado por el parche que depende de la temperatura. Un ensayo clínico farmacológico llevado a cabo en sujetos adultos sanos ha mostrado que la aplicación de calor sobre el parche de Fentanilo Matrix Zentiva incrementaba los valores medios de AUC de fentanilo en un 120% y los valores medios de C_max en un 61%.

Todos los pacientes deben ser advertidos de que eviten exponer el lugar de aplicación del parche de Fentanilo Matrix Zentiva a fuentes externas de calor como almohadillas térmicas, botellas de agua caliente, mantas eléctricas, camas de agua caliente, lámparas de bronceado o de calor, exposiciones intensas al sol,, baños calientes prolongados, saunas o baños calientes de hidromasaje mientras lleven puesto el parche, ya que existe la posibilidad de incrementos de la liberación de fentanilo del parche dependientes de la temperatura.

Interacciones con otros medicamentos Interacciones con inhibidores del CYP3A4:

El uso concomitante de Fentanilo Matrix Zentiva con inhibidores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomicina, claritromicina, eritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem y amiodarona) puede derivar en un incremento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo cual puede incrementar o prolongar tanto la acción terapéutica como los efectos adversos y puede llegar a provocar una depresión respiratoria grave. En esta situación es importante tener un cuidado especial con el paciente. Por tanto, el uso concomitante de fentanilo transdérmico junto con inhibidores del citocromo P450 3A4 no está recomendado a no ser que el paciente esté estrechamente vigilado. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de depresión respiratoria, especialmente aquellos que estén bajo tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva e inhibidores del CYP3A4 y debe ajustarse la dosis si fuera necesario.

Exposición accidental por transferencia del parche

La transferencia accidental de un parche de fentanilo a la piel de una persona sin parche (especialmente un niño), mientras que comparten una cama o está en contacto físico cercano con un portador del parche, puede dar lugar a una sobredosis de opioides para la persona sin parche. Los pacientes deben ser advertidos de que si se produce la transferencia accidental parche, el parche transferido debe ser retirado inmediatamente de la piel de la persona sin parche. (Ver sección 4.9).

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos de estudios con fentanilo por vía intravenosa indican que los pacientes ancianos pueden experimentar una reducción en el aclaramiento, una semivida del fármaco prolongada, y pueden ser más sensibles al fármaco que los pacientes más jóvenes. Si los pacientes de edad avanzada reciben tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva, deben ser vigilados con cuidado para detectar signos de toxicidad causados por el fentanilo y se debe reducir la dosis en caso necesario (ver Sección 5.2, Propiedades farmacocinéticas).

Sistema gastrointestinal

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Los opioides aumentan el tono y disminuyen las contracciones de propulsión del músculo liso del tracto gastrointestinal. La prolongación resultante en el tiempo de tránsito gastrointestinal puede ser responsable del efecto astringente de fentanilo. Los pacientes deben ser advertidos sobre las medidas para prevenir el estreñimiento y debe considerarse el uso de laxantes profilácticos. Debe tenerse precaución adicional en pacientes con estreñimiento crónico. Si se sospecha o está presente íleo paralítico, se debe interrumpir el tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva.

Uso en pacientes pediátricos

Fentanilo transdérmico no debe administrarse a pacientes pediátricos sin experiencia con opioides (ver sección 4.2, Posología y forma de administración). Existe la posibilidad de producirse hipoventilación grave o con riesgo para la vida independientemente de la dosis de Fentanilo Matrix Zentiva mediante sistema transdérmico (ver Tabla2 en la sección 4.2, Posología y forma de administración).

El fentanilo transdérmico no se ha estudiado en niños menores de 2 años y por tanto, no se debe usar en estos niños. Fentanilo transdérmico debe ser administrado solamente a niños mayores de 2 años o tolerantes a los opioides (ver sección 4.2, Posología y forma de administración).

Para evitar la ingestión accidental por niños, elija con precaución el lugar de aplicación de los parches de fentanilo transdérmico (ver sección 4.2 y 6.6) y controle cuidadosamente la adhesión del parche.

Eliminación del parche

Los parches usados, pueden contener residuos significativos del principio activo. Por tanto, después de la retirada, los parches usados deben doblarse firmemente en su mitad, con los lados adhesivos hacia dentro, de modo que el adhesivo no está expuesto, y luego desecharse de manera segura y fuera del alcance de los niños de acuerdo con las instrucciones del envase

Lactancia

Como fentanilo se excreta en leche materna, debe discontinuarse la lactancia durante el tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva (ver también sección 4.6).

Pacientes con miastenia grave

Se pueden producir reacciones (mio)clónicas no epilépticas. Se debe tener precaución cuando se trata a pacientes con miastenia gravis.

Uso en deportistas

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene fentanilo, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

Uso concomitante de agonistas/antagonistas

El uso concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina no está recomendado (ver también Sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central incluyendo opioides, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes de la musculatura esquelética, antipsicóticos, antihistamínicos sedantes y bebidas alcohólicas pueden aumentar los efectos depresivos; pueden tener lugar hipoventilación, hipotensión y sedación profunda, coma o muerte. Debido a esto el uso concomitante de estos medicamentos arriba mencionados, requiere observación y un cuidado especial del paciente.

Fentanilo, un fármaco de aclaramiento elevado, se metaboliza rápida y extensamente principalmente por el CYP3A4.

El uso concomitante de fentanilo transdérmico con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

(por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomicina,

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claritromicina, eritromicina, nelfínavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem y amiodarona) puede resultar en un aumento en las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos y adversos, y puede causar depresión respiratoria grave. En esta situación, el cuidado y observación del paciente son apropiados. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores del CYP3A4 y fentanilo transdérmico, a menos que el paciente este vigilado estrechamente (ver sección 4.4, advertencias especiales y precauciones de uso).

El uso concomitante con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) puede resultar en una disminución de las concentraciones plasmáticas de fentanilo y una disminución del efecto terapéutico. Esto puede requerir un ajuste de la dosis de fentanilo transdérmico. Después de interrumpir el tratamiento con un inductor de CYP3A4, los efectos del inductor disminuyen gradualmente y puede resultar en un aumento de la concentración plasmática de fentanilo, que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos y adversos, y puede causar depresión respiratoria grave. En esta situación, se deben hacer una vigilancia cuidadosa y ajuste de dosis si es necesario.

Inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO)

El uso de Fentanilo Matrix Zentiva no está recomendado en pacientes que requieran la administración concomitante de inhibidores de la IMAO. Se han notificado interacciones impredecibles y graves con los inhibidores de la IMAO que implican un aumento en la potencia de los efectos opioides o de los efectos serotoninérgicos. Por tanto, no se debe usar Fentanilo Matrix Zentiva en el plazo de 14 días tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de la IMAO.

Medicamentos serotoninérgicos

La administración concomitante de fentanilo transdérmico con un agente serotoninérgico, como un Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS) o un Inhibidor de la Recaptación de Serotonina Norepinefrina (ISRS) o Inhibidores de la Monoamino-oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo del síndrome de serotonina, un estado potencialmente peligroso para la vida.

Uso concomitante de agonistas /antagonistas mezclados

El uso concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina no está recomendado. Tienen una alta afinidad por los receptores opioides con una actividad intrínseca relativamente baja y por esto antagonizan parcialmente el efecto analgésico del fentanilo y puede inducir síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides (ver también sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No hay datos adecuados del uso de Fentanilo Matrix Zentiva en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado algo de toxicidad reproductiva (ver Sección 5.3, Datos preclínicos sobre seguridad).El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido aunque se ha descubierto en otras formulaciones durante las fases iniciales de gestación, que el fentanilo como anéstesico IV atraviesa la placenta. El síndrome de abstinencia neonatal ha sido notificado en niños recién nacidos con madres que están bajo tratamiento crónico con Fentanilo Matrix Zentiva durante el embarazo. No debe usarse Fentanilo Matrix Zentiva durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

El uso de Fentanilo Matrix Zentiva no está recomendado durante el parto puesto que no debe usarse para el tratamiento del dolor postoperatorio u agudo (ver Sección 4.3, Contraindicaciones y 4.4,

Advertencias y precauciones especiales de empleo). Además, dado que el fentanilo atraviesa la placenta, el uso de Fentanilo Matrix Zentiva durante el parto puede derivar en una depresión respiratoria del recién nacido.

Fentanilo se excreta en la leche materna y puede producir sedación y depresión respiratoria en el lactante. Por tanto, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Fentanilo Matrix Zentiva y al menos durante 72 horas tras la retirada del parche.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

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an

Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis, tras un cambio de formulación y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman Fentanilo Matrix Zentiva, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de fentanilo se evaluó sobre 1854 sujetos adultos y pediátricos que participaron en 11 ensayos clínicos (doble ciego [placebo o control] con fentanilo y/o estudio abierto [sin control o control activo] con fentanilo) para el tratamiento del dolor crónico maligno o no maligno. Dichos sujetos recibieron al menos una dosis de fentanilo y proporcionaron datos de seguridad. Basados en los datos conjuntos de seguridad recopilados de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas al medicamento (RAM) más comúnmente notificadas (es decir >10% de incidencia) fueron (con porcentaje de incidencia): náuseas (35,7%), vómitos (23,2%), estreñimiento (23,1%), somnolencia (15,0%), mareos (13,1%), dolor de cabeza (11,8%) e insomnio (10,2%).

Las reacciones adversas notificadas debidas al uso de fentanilo en estos ensayos clínicos, incluyendo las reacciones adversas mencionadas anteriormente y las producidas en fase de post-comercialización se enumeran debajo en la tabla A.

Las categorías de frecuencias que se muestran emplean la convención siguiente:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (de >1/100 a <1/10), poco frecuentes (de >1/1.000 a <1/100), raras (de >1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos clínicos disponibles).

Tabla A: Reacciones adversas en Sujetos Adultos y Pediátricos

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas al medicamento
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuente	Hipersensibilidad
	No conocida	Shock anafiláctico, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuente	Anorexia
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuente	Somnolencia, insomnio
	Frecuente	Depresión, ansiedad, estado de confusión, alucinaciones
	Poco frecuente	Agitación, desorientación, euforia
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Mareos, dolor de cabeza
	Frecuente	Temblor, parestesia
	Poco frecuente	Hipoestesia, convulsiones (incluyendo convulsiones clónicas y fuertes), amnesia, disminución del nivel de consciencia, pérdida de consciencia.
Trastornos oculares	No conocida	Visión borrosa
	Rara	Miosis
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuente	Vértigo
Trastornos cardiacos	Frecuente	Palpitaciones, taquicardia
	Poco frecuente	Bradicardia, cianosis
Trastornos vasculares	Frecuente	Hipertensión

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	Poco frecuente	Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuente	Disnea
	Poco frecuente	Depresión respiratoria, distress respiratorio
	Rara	Apnea, hipoventilación
	No conocida	Bradipnea
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Náuseas, vómitos, estreñimiento
	Frecuente	Diarrea, sequedad bucal, dolor abdominal, dolor abdominal superior, dispepsia
	Poco frecuente	Ileo
	Rara	Subíleo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Hiperhidrosis, prurito, rash, eritema
	Poco frecuente	Eccema, dermatitis alérgica, trastorno de la piel, dermatitis, dermatitis de contacto
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuente	Espasmos musculares
	Poco frecuente	Contracturas musculares
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Retención urinaria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuente	Disfunción eréctil, disfunción sexual
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuente	Fatiga, edema periférico, astenia, malestar general, sensación de frío
	Poco frecuente	Reacción en el lugar de aplicación, hipersensibilidad en el lugar de aplicación, síntomas similares a la gripe, sensación de cambio en la temperatura corporal, síndrome de abstinencia, pirexia
	Rara	Dermatitis en el lugar de aplicación, eccema en el lugar de aplicación

Sujetos pediátricos

El perfil de los efectos adversos en niños y adolescentes tratados con fentanilo transdérmico fue similar al observado en adultos. No se identificaron riesgos en pacientes pediátricos más allá de los esperados con el uso de opioides para el alivio del dolor asociado a enfermedad grave y no ha aparecido ningún riesgo pediátrico específico asociado al uso de fentanilo transdérmico en niños de 2 años de edad cuando se ha usado según las indicaciones.Se han notificado en estudios clínicos pediátricos efectos adversos muy comunes como fiebre, vómitos y náuseas.

La seguridad de fentanilo parche transdérmico se evaluó en 289 sujetos pediátricos (<18 años) que participaron en 3 ensayos clínicos para el manejo del dolor crónico o continuo de origen oncológico o no oncológico. Estos sujetos recibieron al menos una dosis de fentanilo parche transdérmico y proporcionaron datos de seguridad. Aunque los criterios de inscripción para los estudios pediátricos limitó la inscripción a los sujetos, que eran como mínimo de 2 años de edad, 2 sujetos en estos estudios recibieron su primera dosis de fentanilo parche transdérmico a una edad de 23 meses.

En base a los datos de seguridad agrupados de estos 3 ensayos clínicos en pacientes pediátricos, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más comúnmente notificadas (es decir, > 10% de incidencia) fueron (con porcentaje de incidencia): vómitos (33,9%), náuseas (23,5%), dolor de cabeza (16,3%), estreñimiento (13,5%), diarrea (12,8%), y el prurito (12,8%). La tabla B muestra los RAMs notificados con sujetos pediátricos tratados con fentanilo parche transdérmico, en los ensayos clínicos antes    mencionados.

Las reacciones adversas para la población pediátrica se presenta en la Tabla B se asignan a categorías de frecuencia que utilizan las mismas convenciones que se utilizan para la tabla A.

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Table B: Las reacciones adversas en Sujetos Pediátricos en ensayos clínicos

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia Categoría	Reaciones adversas al medicamento
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuente	Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuente	Anorexia
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Insomnio, Somnolencia, Ansiedad, Depresión, Alucinación
	Poco frecuente	Estado Confusional
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Dolor de Cabeza
	Frecuentes	Mareo, Tremor, Hypoaesthesia
	Poco frecuente	Parestesia
Trastornos oculares	Poco frecuente	Miosis
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuente	Vértigo
Trastornos cardiacos	Poco frecuente	Cianosis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuente	Depresión respiratoria
Trastornos gastrointestinales	Muy Frecuentes	Vómitos, Náuseas, Estreñimiento, Diarrea
	Frecuentes	Dolor abdominal, Dolor abdominal superior, Sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Prurito
	Frecuentes	Erupción, Hiperhidrosis, Eritema
	Poco frecuentes	Dermatitis de contacto, Trastorno cutáneo, Dermatitis alérgica, Eccema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuente	Espasmos Musculares
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Retención urinaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Edema Periférico, Fatiga, Reacción en el lugar de aplicación, Astenia
	Poco frecuentes	Síndrome de abstinencia, Síntomas semejantes a la gripe

Como con otros analgésicos opioides, se puede desarrollar en el uso repetido de fentanilo parches transdérmicos, tolerancia, dependencia física y dependencia psicológica (ver sección 4.4).

Síntomas de abstinencia de opiáceos (como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y temblores) son posibles en algunos pacientes después de la conversión desde su analgésico opioide previo al parche transdérmico de fentanilo o si el tratamiento se interrumpe repentinamente (ver sección 4.2).

Se han notificado casos de recién nacidos que sufren síndrome de abstinencia neonatal cuando las madres usaron crónicamente fentanilo parche transdérmico durante el embarazo (ver sección 4.6).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

Síntomas

Las manifestaciones de la sobredosis por fentanilo son una ampliación de sus acciones farmacológicas, siendo el efecto más peligroso la depresión respiratoria.

Tratamiento

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Como medida inmediata para el tratamiento de la depresión respiratoria, se incluyen retirar el parche de Fentanilo Matrix Zentiva y estimular física o verbalmente al paciente. Estas acciones pueden estar seguidas por la administración de un antagonista específico de los opioides, tal como naloxona.

La depresión respiratoria seguida de una sobredosis puede durar más tiempo que la duración del efecto del antagonista opioide. El intervalo entre las dosis intravenosas del antagonista deben escogerse cuidadosamente por la posibilidad de re-narcotización tras la retirada del parche; la administración repetida o una infusión continuada de naloxona puede ser necesaria. La reversión del efecto narcótico puede llevar a la aparición de dolor y liberación de catecolaminas.

Si la situación clínica lo requiere, debe ponerse una vía aérea, probablemente una vía orofaríngea o un tubo endotraqueal y debe administrarse oxígeno y/o respiración asistida según proceda. Debe mantenerse una temperatura corporal adecuada y la ingesta de fluidos.

Si se produce hipotensión grave o persistente, se debe considerar la hipovolemia, y el estado debe tratarse con un tratamiento de líquidos por vía parenteral adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Opioides; derivados de fenilpiperidina Código ATC: N02AB03

Fentanilo es un analgésico opioide con una elevada afinidad con el receptor opioide p.

Pacientes pediátricos

La seguridad de fentanilo transdérmico se evaluó en tres ensayos clínicos abiertos en 289 pacientes pediátricos con dolor crónico, de 2 a 18 años, de los cuales, 66 tenían de 2 a 6 años. En estos estudios, la dosis de entre 30 a 44 mg de morfina oral por día se sustituyó por un parche de Fentanilo transdérmico con una velocidad de liberación de 12 microgramos/hora. En 181 pacientes que habían recibido previamente dosis de opioides diarias de por lo menos 45 mg de morfina oral, se administraron dosis de inicio de 25 microgramos/hora e incluso mayores.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Adultos

Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico, proporciona una liberación sistémica continua de fentanilo durante un período de administración de 72 horas. Fentanilo se libera a una velocidad relativamente constante. El gradiente de concentración existente entre la matriz y la concentración más baja en la piel conlleva la liberación del fármaco.

Tras la primera aplicación de Fentanilo Matrix Zentiva, las concentraciones séricas de fentanilo aumentan gradualmente, estabilizándose generalmente entre 12 y 24 horas, y permanecen relativamente constantes durante el resto del periodo de aplicación de 72 horas. Las concentraciones séricas de fentanilo obtenidas son proporcionales al tamaño del parche transdérmico. Mediante la segunda aplicación de 72 horas, se alcanza una concentración sérica en el estado estacionario y se mantiene durante las aplicaciones sucesivas de un parche del mismo tamaño.

Un modelo farmacocinético ha sugerido que las concentraciones séricas de fentanilo pueden incrementarse en un 14% (rango 0-26%) si se aplica un nuevo parche después de 24 horas en lugar de las 72 horas de aplicación recomendadas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de fentanilo es alrededor del 84 %.

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Fentanilo es un fármaco con un elevado aclaramiento y es metabolizado rápidamente y ampliamente, principalmente por CYP3A4, en el hígado. El principal metabolito, norfentanilo, es inactivo. La piel no parece metabolizar el fentanilo transdérmico. Esto se determinó en un estudio con queratinocitos y en estudios clínicos en los que el 92% de la dosis liberada desde el sistema se contabilizó como fentanilo inalterado que aparecía en la circulación sistémica.

Eliminación

Tras la retirada de Fentanilo Matrix Zentiva parche transdérmico, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen gradualmente, cayendo aproximadamente un 50% en unas 17 (rango 13-22) horas tras una aplicación de 24 horas. Tras una aplicación de 72 horas, el rango de la vida media oscila entre 20-27 horas. La absorción continuada de fentanilo desde la piel es la responsable de la desaparición más lenta del fármaco del suero, en comparación con la que se observa tras la perfusión intravenosa, donde la vida media aparente es aproximadamente de 7 horas (rango 3-12 horas).

Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado. En el transcurso de las 72 horas tras la administración de fentanilo IV, aproximadamente un 75% de la dosis de fentanilo se excreta a través de la orina, principalmente como metabolitos, y menos de un 10% como fármaco inalterado. Se recupera aproximadamente el 9% de la dosis en las heces, principalmente como metabolitos. Se estima que los valores medios de las fracciones libres de fentanilo en plasma oscilan entre el 13 y el 21 %.

Poblaciones especiales

Datos de estudios con fentanilo intravenoso sugieren que los pacientes de edad avanzada y debilitados pueden tener una reducción en el aclaramiento y una semivida prolongada y pueden ser más sensibles al fármaco que los pacientes más jóvenes. En un estudio realizado con fentanilo parche transdérmico, voluntarios sanos de edad avanzada mostraron una farmacocinética del fentanilo que no difería significativamente de la obtenida con voluntarios sanos jóvenes, aunque las concentraciones máximas séricas tendían a ser más bajas y los valores medios de vida media se prolongaron a 34 horas aproximadamente. En pacientes de edad avanzada se debe vigilar estrechamente la posible aparición de signos de toxicidad por fentanilo y reducirse la dosis si fuera necesario (ver sección 4.2).

Pacientes pediátricos

Cuando se ajusta la dosis al peso corporal, el aclaramiento (l/hora/kg) es un 82 % mayor en niños de entre 2 a 5 años de edad y un 25 % mayor en niños de 6 a 10 años de edad, en comparación con adolescentes de 11 a 16 años de edad, los cuales parecen tener el mismo aclaramiento que los adultos.

Estos hallazgos se han tenido en cuenta para determinar las dosis recomendadas en pacientes pediátricos.

Insuficiencia hepática

En un estudio realizado con pacientes con cirrosis hepática, se evaluaron la farmacocinética de una única aplicación del parche transdérmico de fentanilo de 50 microgramos/hora. Aunque t_max y ti/₂ no se alteraron, la C_máx media en plasma y los valores de AUC aumentaron en estos pacientes aproximadamente un 35% y 73%, respectivamente. En los pacientes con insuficiencia hepática se debe vigilar estrechamente la posible aparición de síntomas de toxicidad por fentanilo parche transdérmico y debe reducirse la dosis de fentanilo si es necesario (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Los datos obtenidos de un estudio en el que se administró fentanilo IV en pacientes sometidos a trasplante renal sugieren que el aclaramiento de fentanilo puede reducirse en esta población de pacientes. En los pacientes con insuficiencia renal se debe vigilar estrechamente la posible aparición de síntomas de toxicidad por fentanilo y debe reducirse la dosis si es necesario (ver sección 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

In vitro, fentanilo mostró, al igual que otros analgésicos opioides, efectos mutagénicos en un ensayo de cultivo de células de mamíferos, sólo en concentraciones citotóxicas y junto con activación metabólica. El fentanilo no mostró evidencia de mutagenicidad cuando se probó en estudios en roedores in vivo y cultivos bacterianos.

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En un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratas, el fentanilo no se asoció con un aumento en la incidencia de tumores a dosis subcutáneas de hasta 33 pg /kg/día en machos y 100 pg /kg/día en hembras. La exposición total (AUC_{0-24 h}) alcanzada en este estudio fue menor al 40% de lo que probablemente se alcanzara clínicamente a la dosis más alta de fentanilo parche transdérmico 100 mcg/h, debido a las concentraciones plasmáticas máximas toleradas en ratas.

El fentanilo se evaluó para efectos sobre el desarrollo fetal en ratas y conejos. Algunas pruebas en ratas hembras demostraron una reducción de la fertilidad así como de la mortalidad embrionaria y retrasos transitorios en el desarrollo. Estos hallazgos fueron relacionados con la toxicidad materna y no a un efecto directo del fármaco en el desarrollo del embrión. Estos cambios se observaron en las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario (C_ss , _rat / C_ss, _humano = 1,1) y exposiciones diarias ligeramente mayores (AUC_0-24, _rat / AUC_0-24, _humano = 1,5) que los observados en la clínica después del uso del parche de 100 mcg/h. No se observaron efectos en el conejo, donde se alcanzó una concentración plasmática máxima de 6,6 veces la concentración plasmática de fentanilo en estado estacionario humano. La relación de la exposición diaria (AUC_4-24, _conejo / AUC_0-24, _h„_mana = 1,1) fue equivalente a los observados en la clínica después del uso del parche de 100 mcg / h.

No hubo evidencia de efectos teratogénicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Capa adhesiva

Capa adhesiva de poliacrilato

Película de soporte Lámina de polipropileno Tinta de impresión azul

Revestimiento desprendible

Lámina de politereftalato de etileno (siliconizado)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Período de validez

36 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada parche transdérmico se envasa en una bolsa separada.

-    Sobres compuestos de una lámina compuesta que contiene las siguientes capas desde el exterior hacia el interior: papel Kraft recubierto, lámina de polietileno de baja densidad, lámina de aluminio, Surlyn (ácido de etileno-metacrílico copolímero termoplástico)

Envase que contiene 3, 5, 10 o 20 parches transdérmicos

-    Sobres a prueba de niños compuestos de una lámina compuesta que contiene las siguientes capas desde el exterior hacia el interior: lamina de PET, adhesivo, lámina de aluminio, Surlyn (lamima de ionomero-coex)

Envase que contiene 3, 5, 10 o 20 parches transdérmicos.

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Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Por favor consultar sección 4.2 para instrucciones sobre cómo aplicar el parche. No hay datos de seguridad y farmacocinética disponibles para otros lugares de aplicación.

Tras su retirada, el parche usado debe doblarse por la mitad, con la cara adhesiva hacia dentro para que el adhesivo no quede expuesto, introduciéndolo en el sobre original y luego desecharlo de forma segura fuera del alcance de los niños. Los parches que no se hayan utilizado deben ser devueltos a la farmacia (u hospital).

Lavar las manos con agua solo después de aplicar o retirar el parche.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praga 10 República Checa

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fentanilo Matrix Zentiva 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG, n° registro: 68.562 Fentanilo Matrix Zentiva 50 microgramos/h parches transdérmicos EFG, n° registro: 68.563 Fentanilo Matrix Zentiva 75 microgramos/h parches transdérmicos EFG, n° registro: 68.564 Fentanilo Matrix Zentiva 100 microgramos/h parches transdérmicos EFG, n° registro: 68.565

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

09/2014

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