En el dolor crónico no oncológico, podría ser preferible iniciar el tratamiento con opioides de liberación inmediata fuertes (por ejemplo, morfina) y prescribir parche transdérmico de fentanilo después de la determinación de la eficacia y la dosis óptima del opioide fuerte.

El parche transdérmico no se debe cortar, puesto que no se dispone de información sobre la calidad, eficacia y seguridad de los parches divididos. Si se necesitan dosis superiores a 500 mg de dosis equivalente de morfina, se recomienda una nueva evaluación del tratamiento con opioides.

Dolor irruptivo

Los estudios han demostrado que casi todos los pacientes, a pesar del tratamiento con un parche de fentanilo, requieren medicación complementaria con potentes fármacos de liberación rápida para poner freno al dolor irruptivo.

Depresión respiratoria

Como ocurre con todos los opioides potentes, algunos pacientes pueden experimentar depresión respiratoria con fentanilo, por lo que se deben vigilar estos efectos en los pacientes. La depresión respiratoria puede persistir tras la retirada del parche de fentanilo. La incidencia de depresión respiratoria aumenta al aumentar la dosis de fentanilo (ver sección 4.9). Los principios activos con actividad en el SNC pueden empeorar la depresión respiratoria (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar crónica

En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades pulmonares, fentanilo puede tener reacciones adversas más graves. En tales pacientes los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias.

Dependencia farmacológica y potencial de abuso

Tras la administración repetida de opioides se puede desarrollar tolerancia, dependencia física y psicológica. La adicción iatrogénica tras la administración de opioides es rara. El riesgo de desarrollar dependencia y abuso en el tratamiento con opioides es mayor en pacientes con antecedentes de abuso de drogas o alcohol. Los pacientes con un riesgo incrementado de abuso de opioides pueden ser adecuados para el tratamiento con formulaciones de opioides de liberación modificada; sin embargo, en estos pacientes es necesario monitorizar signos de mal uso, abuso o adicción. El abuso de fentanilo es similar al de otros agonistas opioides. El abuso o mal uso intencional de fentanilo puede causar sobredosis y/o muerte.

Aumento de la presión intracraneal

Fentanilo se debe usar con precaución en pacientes que puedan ser especialmente susceptibles a los efectos intracraneales de retención de CO₂, tales como los que tengan evidencia de un aumento de la presión intracraneal, trastornos de la conciencia o coma. Fentanilo debe ser usado con precaución en pacientes con tumor cerebral.

Enfermedad cardiaca

Fentanilo puede originar bradicardia y debe, por tanto, ser administrado con precaución en pacientes con bradiarritmias.

Los opioides pueden producir hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia aguda. Los síntomas de hipotensión y/o hipovolemia deben ser corregidos antes de iniciar un tratamiento con parches transdérmicos de fentanilo.

Insuficiencia hepática

Fentanilo se metaboliza a metabolitos inactivos en el hígado, de modo que los pacientes con enfermedad hepática pueden tener un retraso en su eliminación. Los pacientes con insuficiencia hepática que reciban fentanilo deben ser vigilados con cuidado en busca de signos de toxicidad por fentanilo y reducir la dosis de fentanilo en caso necesario (ver sección 5.2).

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Insuficiencia renal

Se excreta menos del 10% de fentanilo inalterado por los riñones y, a diferencia de la morfina, no se conocen metabolitos activos que se eliminen por los riñones. Si los pacientes con insuficiencia renal reciben fentanilo, deben ser vigilados con cuidado en busca de signos de toxicidad por fentanilo, reduciendo la dosis en caso necesario (ver sección 5.2).

Pacientes con fiebre/calor externo

Un modelo farmacocinético sugiere que las concentraciones séricas de fentanilo pueden incrementarse un tercio si la temperatura de la piel aumenta hasta 40°C. Por tanto, los pacientes que desarrollen fiebre deben ser monitorizados en cuanto a las reacciones adversas de los opioides y la dosis de fentanilo ajustada en caso necesario. Hay un potencial aumento dependiente de la temperatura en la liberación de fentanilo que puede ocasionar sobredosis y muerte. Un ensayo clínico farmacológico realizado en adultos sanos muestra que la aplicación de calor sobre el parche transdérmico de fentanilo aumenta los valores de AUC media de fentanilo un 120 % y los valores medios de C_max un 61 %.

Se debe advertir a los pacientes que eviten la exposición del lugar de aplicación de fentanilo a fuentes de calor directas, incluyendo almohadillas eléctricas, mantas eléctricas, camas de agua caliente, lámparas de calor o de bronceado, tomar el sol intensamente, bolsas de agua caliente, baños calientes prolongados, saunas y baños calientes de hidromasaje.

Interacción con otros medicamentos Interacción con inhibidores del CYP3A4:

El uso concomitante de fentanilo con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem y amiodarona) pueden ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, que puede ocasionar un aumento o prolongación tanto del efecto terapéutico como de los efectos adversos, y puede causar depresión respiratoria grave. En este caso es apropiado un cuidado y observación especial del paciente. Por tanto, el uso concomitante de fentanilo transdérmico e inhibidores del CYP3A4 no está recomendado a menos que monitorice cuidadosamente al paciente. Los pacientes, en especial los que reciben fentanilo e inhibidores del CYP3A4, deben ser monitorizados por si aparecen signos de depresión respiratoria y en caso necesario se deben realizar ajustes de la dosis.

Síndrome serotoninérgico

Se debe tener precaución al administrar fentanilo en combinación con otros medicamentos que afecten al sistema del neurotransmisor serotonina.

Puede desarrollarse un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con el uso de medicamentos serotoninérgicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN), y con medicamentos que dificulten el metabolismo de la serotonina (incluyendo los inhibidores de la mono amino oxidasa (IMAOs)). Esto puede ocurrir a las dosis recomendadas.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental (p.ej. agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (p.ej. taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (p.ej. hiperreflexia, incoordinación, rigidez), y/o síntomas gastrointestinales (p.ej. náuseas, vómitos, diarrea).

Si se sospecha de un síndrome serotoninérgico, debe interrumpirse el tratamiento con fentanilo.

Pacientes ancianos

Los datos de estudios con fentanilo por vía intravenosa indican que los pacientes ancianos pueden experimentar una reducción en el aclaramiento, una semivida del fármaco prolongada, y pueden ser más sensibles al principio activo que los pacientes más jóvenes. Si pacientes ancianos reciben fentanilo, deben ser cuidadosamente observados en busca de signos de toxicidad por fentanilo, y en caso necesario, se debe reducir la dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

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Fentanilo no debe administrarse a pacientes pediátricos sin experiencia con opioides (ver sección 4.2). Existe la posibilidad de producirse hipoventilación grave o con riesgo para la vida independientemente de la dosis de fentanilo administrada.

El fentanilo transdérmico no se estudió en niños menores de 2 años. Fentanilo parches debe ser administrado solamente a niños de 2 años o mayores, tolerantes a los opioides (ver sección 4.2). Fentanilo parches no debe utilizarse en niños menores de 2 años.

Para prevenir una ingestión accidental por parte del niño, se debe tener la precaución de escoger el lugar de aplicación para fentanilo transdérmico (ver sección 6.6) y de monitorizar la adhesión del parche.

Lactancia

Como fentanilo se excreta en leche materna, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con fentanilo (ver también sección 4.6).

Pacientes con miastenia grave

Se pueden producir reacciones (mio)clónicas no epilépticas. Se debe tener precaución cuando se trata a pacientes con miastenia grave.

Uso concomitante de mezcla de agonistas/antagonistas

El uso concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina no está recomendado (ver también sección 4.5).

Eliminación de los parches

Los parches usados pueden contener residuos significativos de sustancia activa. Tras retirarlo, por tanto, los parches usados deben ser doblados firmemente por la mitad, con las caras adhesivas al interior, para que la cara adhesiva no quede expuesta, y eliminados de forma segura fuera del alcance de los niños de acuerdo a las instrucciones.

Tracto gastrointestinal

Los opioides aumentan el tono y disminuyen las contracciones de propulsión del músculo liso del tracto gastrointestinal. La prolongación resultante en el tiempo de tránsito gastrointestinal puede ser responsable del efecto de estreñimiento de fentanilo. Los pacientes deben ser advertidos de tomar medidas para prevenir el estreñimiento y el uso de laxantes profilácticos pueden ser considerados en algunas situaciones. En pacientes con estreñimiento crónico se debe tener especial precaución. Si se presenta o sospecha íleo paralítico, el tratamiento con fentanilo debe interrumpirse.

Efectos del abuso para fines de dopaje

El uso de fentanilo puede dar lugar a resultados positivos en pruebas de dopaje. No puede estimarse el riesgo que supone para la salud la utilización de fentanilo como sustancia dopante; no puede descartarse que implique un grave peligro para la salud.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo opioides, sedantes, hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes del músculo esquelético, antihistamínicos sedantes y bebidas alcohólicas, puede producir efectos depresivos aditivos; hipoventilación, hipotensión, sedación profunda, coma o muerte. Por tanto, el uso de cualquiera de estos medicamentos de manera concomitante con fentanilo requiere un cuidado y vigilancia especial del paciente.

Fentanilo, principio activo de aclaramiento elevado, se metaboliza rápida y extensamente principalmente por el CYP3A4.

El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem y

amiodarona ) con fentanilo administrado por vía transdérmica puede dar como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Esto puede aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como las reacciones adversas, lo que puede producir depresión respiratoria grave. En tales casos, se debe emprender un aumento de la atención y vigilancia del paciente. No se recomienda el uso combinado de inhibidores del CYP3A4 con fentanilo por vía transdérmica, a menos que se vigile con cuidado al paciente (ver también sección 4.4).

El uso concomitante con inductores del CYP3A4 (por ejemplo rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) podría dar lugar a una disminución de las concentraciones plasmáticas de fentanilo y un efecto terapéutico disminuido. Esto puede requerir un ajuste de la dosis de fentanilo transférmico. Después de parar el tratamiento de un inductor de CYP3A4, los efectos del inductor disminuyen gradualmente y pueden dar lugar a un aumento de la concentración plasmática de fentanilo, que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos, y puede causar depresión resporatoria grave. En esta situación, se debe hacer un seguimiento cuidadoso y un ajuste de la dosis si está justificado.

Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO)

No se recomienda el uso de fentanilo en pacientes que requieren la administración concomitante de un IMAO. Se han notificado interacciones graves e inesperadas con IMAOs incluyendo la potenciación de los efectos opiaceos o la potenciación de los efectos serotoninérgicos. Por tanto, fentanilo no debe utilizarse en los 14 días posteriores a la interrupción de un tratamiento con IMAOs.

Medicamentos serotoninérgicos

La coadministración de fentanilo con un agente serotoninérgico como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), un inhibidor de la recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN) o un inhibidor de la mono amino oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente fatal.

Uso concomitante de una mezcla de agonistas/antagonistas

No se recomienda el uso concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina. Tienen una elevada afinidad a los receptores opioides con una relativamente baja actividad intrínseca y, por tanto, antagonizan parcialmente el efecto analgésico de fentanilo y pueden inducir síntomas de retirada en los pacientes opioide dependientes (ver también sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se ha establecido la seguridad de fentanilo en el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. Sólo se debe utilizar fentanilo durante el embarazo cuando sea claramente necesario.

El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede producir síntomas de abstinencia en el bebé.

Se aconseja no utilizar fentanilo durante el parto (incluyendo la cesárea) puesto que fentanilo pasa a la placenta y puede producir depresión respiratoria en los recién nacidos.

Lactancia

Fentanilo se excreta en la leche materna y puede producir sedación y depresión respiratoria en el lactante. Por tanto, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento y al menos durante 72 horas tras la retirada de fentanilo parches (ver también sección 4.4)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fentanilo tiene una gran influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Esto se espera especialmente al principio del tratamiento, con cualquier cambio de la dosis así como en relación con alcohol o tranquilizantes. Los pacientes estabilizados con una dosis específica no se verán necesariamente

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limitados. Por tanto, los pacientes deberán consultar a su médico si les está permitida o no la conducción o utilización de máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de los parches de fentanilo fue evaluada en 1854 sujetos que participaron en 11 ensayos clínicos (doble ciego con parches de fentanilo (placebo o control activo) y/o abierto con parches de fentanilo (sin control o control activo)) para el tratamiento del dolor crónico de origen maligno o no maligno. Estos sujetos utilizaron al menos 1 parche de fentanilo y proporcionaron datos sobre seguridad. En base a los datos de seguridad obtenidos en estos ensayos clínicos, las reacciones adversas (RAM) notificadas más frecuentemente fueron (en función del % de incidencia): náuseas (35,7%), vómitos (23,2%), estreñimiento (23,1%), somnolencia (15,0%), mareos (13,1%) y dolor de cabeza (11,8%).

Las RAMs notificadas con el uso de parches de fentanilo de estos estudios clínicos, incluyendo las RAMs arriba mencionadas, y de la experiencia post comercialización se encuentran descritas debajo.

La frecuencia de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 y <1/100), raras (>1/10.000 y <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Órgano/sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Desconoci das
Trastornos del sistema inmunitario		Hipersensibili dad				Shock anafiláctic o, reacción anafiláctica , reacción anafilactoi de
Trastornos del metabolismo y la nutrición		Anorexia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio, depresión, ansiedad, confusión, alucinaciones	Agitación, desorientació n, euforia
Trastornos del sistema nervioso	Somnolenc ia, mareos, dolor de cabeza	Temblores, parestesia	Hipoestesia, convulsiones (incluyendo convulsiones clónicas y convulsiones epilépticas), amnesia y trastorno del habla
Trastornos oculares		Conjuntivitis		Miosis, ambliopía
Trastornos del oído y el		Vértigo

laberinto
Trastornos cardíacos		Palpitaciones, taquicardia	Bradicardia, cianosis	Arritmia
Trastornos vasculares		Hipertensión	Hipotensión	Vasodilataci ón
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Disnea, bostezos, rinitis	Depresión respiratoria, distrés respiratorio	Apnea, hipoventilaci ón		Bradipnea
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, vómitos y estreñimiento	Diarrea, boca seca, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia	Íleo	Subíleo, hipo	Flatulenc ia dolorosa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Hiperhidrosis, prurito, erupción, eritema	Eczema, dermatitis alérgica, trastornos de la piel, dermatitis, dermatitis de contacto
Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conectivo		Espasmos musculares	Contracciones musculares
Trastornos renales y urinario		Retención de orina			Oliguria, cistalgia
Alteraciones del sistema reproductivo y de la mama			Disfunción eréctil, disfunción sexual
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Fatiga, edema periférico, malestar, sensación de frio, astenia	Reacción en el lugar de aplicación, síntomas de gripe, sensación de cambios en la temperatura corporal, hipersensibili dad en el lugar de aplicación, síndrome de retirada	Dermatitis en el lugar de aplicación, eczema en el lugar de aplicación

Como en otros analgésicos opioides, con el uso repetido de fentanilo, se puede desarrollar tolerancia, dependencia física y psicológica (ver sección 4.4).

MINISTER10DE )E SAN IDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse^-medicamentos y ¡y proouctcs san-tancs [teños

Los síntomas de retirada de un opioide (como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y sudoración) son posibles en pacientes que cambian de un analgésico opioide previo a fentanilo o si el tratamiento se interrumpe súbitamente (ver sección 4.2). Ha habido notificaciones muy raras de recién nacidos que experimentan el síndrome de retirada en madres que usan parches de fentanilo de manera crónica durante el embarazo (ver sección 4.6).

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico al administrar productos conteniendo fentanilo en combinación con medicamentos altamente serotoninérgicos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Población pediátrica

El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes tratados con fentanilo fue similar al observado en adultos. No se identificó ningún riesgo en la población pediátrica más allá de los esperados con el uso de opioides para calmar el dolor asociado con enfermedades graves y no parece existir ningún riesgo pediátrico específico asociado al uso de parches de fentanilo en niños a partir de 2 años si se usan tal como se indica. Efectos adversos muy frecuentes notificados en ensayos clínicos pediátricos fueron fiebre, vómitos y náuseas.

Notificación de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

Síntomas

Los síntomas de la sobredosis por fentanilo son una ampliación de sus acciones farmacológicas, por ejemplo letargo, coma, depresión respiratoria con respiración de Cheyne-Stokes y/o cianosis. Otros síntomas pueden ser hipotermia, disminución del tono muscular, bradicardia, hipotensión. Los signos de toxicidad son sedación profunda, ataxia, miosis, convulsiones y depresión respiratoria, que es el síntoma principal.

Tratamiento

Para el tratamiento de la depresión respiratoria se debe iniciar contramedidas inmediatas, incluyendo retirar el parche de fentanilo y estimular física o verbalmente al paciente. Estas acciones pueden estar seguidas por la administración de un antagonista específico de los opioides, tal como naloxona.

La depresión respiratoria después de una sobredosis puede durar más que la acción del antagonista opioide. El intervalo entre las dosis de antagonistas IV debe ser elegido cuidadosamente debido a la posibilidad de re-narcotización tras la retirada del parche; la administración repetida o una infusión continua de naloxona puede ser necesaria. La reversión del efecto narcótico puede producir la aparición de dolor agudo y la liberación de catecolaminas.

Se recomienda una dosis inicial de 0,4-2 mg de naloxona clorhidrato i.v. para adultos. Si fuese necesario, puede administrarse una dosis similar cada 2 ó 3 minutos, o administrarse como una perfusión continua como 2 mg en 500 ml de una solución de cloruro de sodio 0,9% o una solución de glucosa al 5%. Se debe ajustar la velocidad de infusión según las inyecciones en bolo previas y la respuesta individual del paciente. Si es imposible, la administración intravenosa, también se puede administrar naloxona clorhidrato por vía intramuscular o por vía subcutánea. Tras la administración intramuscular o subcutánea, el inicio de la acción será más lento en comparación con la administración intravenosa. La administración intramuscular facilitará un efecto más prolongado que la administración intravenosa. La depresión respiratoria debida a la sobredosis puede persistir más que el efecto del antagonista opioide. Revertir el efecto narcótico puede dar lugar a dolor agudo y liberación de catecolaminas. El tratamiento en una unidad de cuidados intensivos es importante, si se requiere por el estado clínico del paciente. Si se produce

hipotensión grave o persistente, se debe considerar la hipovolemia, y tratar el estado con terapia adecuada con líquidos por vía parenteral.

Si la situación clínica lo requiere, se debe establecer y mantener una vía aérea, posiblemente con una vía orofaríngea o un tubo endotraqueal, y se debe administrar oxígeno y respiración asistida o controlada, según corresponda. Una temperatura corporal adecuada y la ingestión de líquidos deben ser mantenidas.

Si se produce hipotensión grave o persistente, la hipovolemia debe ser considerada, y debe ser manejada con administración parenteral de líquidos

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: opioides; derivados de fenilpiperidina Código ATC: N02AB03

Fentanilo es un analgésico opioide que interacciona predominantemente con el receptor p. Sus principales efectos terapéuticos son la analgesia y la sedación. Las concentraciones séricas de fentanilo producen un efecto analgésico mínimo en pacientes no tratados previamente con opioides que fluctúa entre 0,3-1,5 ng/ml; se observa un aumento de la incidencia de reacciones adversas si los niveles séricos superan 2 ng/ml. Tanto la menor concentración eficaz de fentanilo como la concentración que produce reacciones adversas aumentarán con el desarrollo del aumento de tolerancia. La tendencia a desarrollar tolerancia varía considerablemente entre individuos.

Población pediátrica

La seguridad de fentanilo transdérmico se evaluó en tres ensayos abiertos en 293 pacientes pediátricos con dolor crónico, de 2 a 18 años, de los cuales, 66 tenían de 2 a 6 años. En estos estudios, la dosis de entre 30 a 45 mg de morfina oral por día se sustituyó por un parche de fentanilo transdérmico con una velocidad de liberación de 12.5 microgramos/h. En 181 pacientes que habían recibido previamente dosis diarias de por lo menos 45 mg por dosis de morfina oral, se administraron dosis de inicio de 25 microgramos/hora y superiores.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración de fentanilo transdérmico en parches, el fentanilo se absorbe continuamente a través de la piel durante un periodo de 72 horas. Debido a la matriz polimérica y a la difusión de fentanilo a través de las capas de la piel, la velocidad de liberación permanece relativamente constante.

Absorción

Tras la primera aplicación de fentanilo transdérmico en parches, las concentraciones séricas de fentanilo aumentan gradualmente, estabilizándose generalmente entre 12 y 24 horas, y permanecen relativamente constantes durante el resto del periodo de aplicación de 72 horas. Las concentraciones séricas de fentanilo obtenidas dependen del tamaño del parche transdérmico. Mediante la segunda aplicación de 72 horas, se alcanza una concentración sérica en el equilibrio y se mantiene durante las aplicaciones posteriores de un parche del mismo tamaño.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de fentanilo es del 84 %.

Biotransformación

Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado mediante CYP3A4. El metabolito principal, norfentanilo, es inactivo.

Eliminación

Cuando se interrumpe el tratamiento con parches transdérmicos de fentanilo, las concentraciones séricas de fentanilo se reducen gradualmente, disminuyendo aproximadamente en un 50 % en 13-22 horas en adultos o 22-25 horas en niños, respectivamente. La absorción continuada de fentanilo desde la piel explica una reducción más lenta en la concentración sérica que lo observado tras una infusión intravenosa.

Aproximadamente el 75 % de fentanilo se excreta en la orina, principalmente como metabolitos, con menos del 10 % como fármaco inalterado. Se recupera aproximadamente el 9 % de la dosis en las heces, principalmente como metabolitos.

Farmacocinética en grupos especiales

Efectuando ajustes en cuanto al peso corporal, el aclaramiento (l/hora/kg) en los pacientes pediátricos parece ser el 82 % superior en los niños de 2 a 5 años y 25 % superior en los de 6 a 10 años al compararlos con los niños de 11 a 16 años, los cuales parecen tener el mismo aclaramiento que los adultos. Estos hallazgos deben tenerse en consideración al determinar las recomendaciones de las dosis para los pacientes pediátricos.

Los pacientes ancianos y debilitados pueden tener una reducción en el aclaramiento de fentanilo, que conduce a una semivida terminal prolongada. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, se puede alterar el aclaramiento de fentanilo debido a cambios de las proteínas plasmáticas y al aclaramiento metabólico que dan como resultado un aumento de las concentraciones séricas (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Fentanilo in vitro mostró, al igual que otros analgésicos opioides, efectos mutagénicos en un ensayo de cultivo de células de mamíferos, sólo en concentraciones citotóxicas y junto con activación metabólica. El fentanilo no mostró evidencia de mutagenicidad en las pruebas in vivo en roedores y ensayos con bacterias. No hay estudios en animales a largo plazo para investigar el potencial de formación de tumores del fentanilo.

Algunas pruebas en ratas hembras mostraron fertilidad reducida así como mortalidad embrionaria. Estos resultados fueron relacionados con la toxicidad materna y no un efecto directo del fármaco sobre el embrión en desarrollo. No hubo evidencia de efectos teratogénicos

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Capa adhesiva

Capa adhesiva de poliacrilato

Película de soporte Lámina de polipropileno Tinta de impresión azul

Revestimiento desprendible

Lámina de polietileno tereftalato (siliconizado)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

36 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

No precisa condiciones especiales de conservación.

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6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada parche transdérmico se envasa en una bolsa separada

-    Sobres con una lámina compuesta que contiene las siguientes capas desde el exterior hacia el interior: papel Kraft recubierto, lámina de polietileno de baja densidad, lámina de aluminio,

-    copolímero termoplástico de ácido etileno-metacrílico. AlternativamenteSobres a prueba de niños con una lámina compuesta que contiene las siguientes capas desde el exterior hacia el interior: lámina de PET, adhesivo, lámina de aluminio, adhesivo, lámina de ionomer-coex.

Envase que contienen 1, 3, 4, 5, 8, 10, 16 y 20 parches transdérmicos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ver sección 4.2 para obtener instrucciones sobre cómo aplicar el parche. No hay datos de seguridad ni farmacocinéticos disponibles para otros sitios de aplicación.

Grandes cantidades de fentanilo permanecen en los parches transdérmicos incluso tras su uso. Los parches transdérmicos usados deben doblarse con las superficies adhesivas hacia dentro y por motivos de seguridad o medioambientales desecharse de manera segura o siempre que sea posible deben ser devueltos a la farmacia.

Cualquier especialidad farmacéutica sin usar debe ser desechada o devuelta a la farmacia.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA S.L.

Frederic Mompou, 5 08960 Sant Just Desvern Barcelona - España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fentanilo Matrix STADA 12 microgramos/h parches transdérmicos EFG, N° registro: 71762 Fentanilo Matrix STADA 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG, N° registro: 71763 Fentanilo Matrix STADA 50 microgramos/h parches transdérmicos EFG, N° registro: 71764 Fentanilo Matrix STADA 75 microgramos/h parches transdérmicos EFG, N° registro: 71765 Fentanilo Matrix STADA 100 microgramos/h parches transdérmicos EFG, N° registro: 71766

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio de 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre de 2015

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