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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Farmorubicina 2 mg/ml solución inyectable y para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para inyección y para perfusión contiene 2 mg de epirubicina hidrocloruro.

-    1 vial de 5 ml de solución contiene 10 mg de epirubicina hidrocloruro

-    1 vial de 25 ml de solución contiene 50 mg de epirubicina hidrocloruro

-    1 vial de 100 ml de solución contiene 200 mg de epirubicina hidrocloruro

Excipientes: 1 ml de solución para inyección o perfusión contiene 9 mg de cloruro de sodio equivalentes a 3,53 mg (0,15 mmol) de sodio.

-    1 vial de 5 ml contiene 45 mg de cloruro de sodio equivalentes a 17,7 mg (0,77 mmol) de sodio.

-    1 vial de 25 ml contiene 225 mg de cloruro de sodio equivalentes a 88,6 mg (3,85 mmol) de sodio.

-    1 vial de 100 ml contiene 900 mg de cloruro de sodio equivalentes a 354,4 mg (15,4 mmol) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable y para perfusión.

Solución transparente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Farmorubicina se emplea en el tratamiento de enfermedades neoplásicas como:

-    Carcinoma de mama.

-    Sarcoma de tejidos blandos.

-    Carcinoma gástrico.

-    Carcinoma de pulmón microcítico.

-    Carcinoma ovárico avanzado.

Farmorubicina también puede ser utilizada en el tratamiento de tumores vesicales superficiales (Ta/T1 y carcinoma in situ) y profilaxis de la recurrencia de tumores vesicales superficiales tras resección transuretral completa.

Farmorubicina puede ser utilizado como agente único o formando parte de diferentes regímenes poliquimioterápicos.

4.2 Posología y forma de administración

La epirubicina se administra mediante inyección intravenosa o a través de un catéter intravesical. La vía de administración intravesical es beneficiosa en el tratamiento de tumores vesicales superficiales así como en

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la profilaxis de la recaída de tumores vesicales superficiales con resección transuretral completa. La epirubicina no es activa por vía oral y no debe ser administrada por vía intramuscular ni intratecal.

Administración intravenosa:

La dosis total de epirubicina por ciclo puede variar de acuerdo a su empleo dentro de un régimen de tratamiento específico (como agente único o en combinación con otros medicamentos citotóxicos) y de acuerdo a la indicación.

Se aconseja administrar el medicamento a través de un sistema de perfusión intravenosa (usando solución salina al 0,9% o solución glucosada al 5%), después de comprobar que la aguja está bien insertada en la vena. Para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación del medicamento, los tiempos de perfusión habituales oscilan entre 3 y 20 minutos, dependiendo de la dosis y del volumen de la solución a perfundir.

No se recomienda la inyección en bolo debido al riesgo de extravasación, que puede producirse por aspiración de la aguja (ver sección 4.4), incluso en presencia de un retorno sanguíneo adecuado.

-    Dosis convencional

Cuando se administra Farmorubicina como agente único, la dosis inicial recomendada por ciclo en adultos es de 60-90 mg/m² de superficie corporal. Cuando se utiliza en combinación con otros agentes en el tratamiento de pacientes con carcinoma de mama con ganglios axilares positivos, la dosis inicial recomendada para epirubicina es de 100 a 120 mg/m². La dosis total de inicio por ciclo puede ser administrada como dosis única o dividida en 2-3 días consecutivos. Si la recuperación de la toxicidad inducida por el medicamento es normal (especialmente mielosupresión y estomatitis), cada ciclo de tratamiento puede repetirse cada 3 ó 4 semanas. Cuando se administra epirubicina en combinación con otros agentes citotóxicos que puedan producir una toxicidad solapada, deberá reducirse la dosis en cada ciclo.

-    Dosis altas

Farmorubicina, a dosis altas puede ser usado para el tratamiento del cáncer de mama y de pulmón. Como agente único, la dosis inicial recomendada de epirubicina en adultos (hasta 135 mg/m²) deberá ser administrada el día 1 o en dosis divididas durante los días 1, 2 y 3 cada 3 ó 4 semanas. En terapia de combinación, la dosis inicial recomendada (hasta 120 mg/m²) deberá ser administrada el día 1 cada 3 ó 4 semanas.

Farmorubicina, a dosis altas puede ser usado como agente único en cáncer de pulmón según las siguientes pautas:

-    Cáncer de pulmón microcítico (no tratado previamente): 120 mg/m² el día 1, cada 3 semanas.

Ajuste de la dosis Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina: 1,2-3 mg/100 ml o AST entre 2 a 4 veces el límite superior normal) requieren una reducción de la dosis del 50%, mientras que los pacientes con insuficiencia hepática significativa (bilirrubina > 3 mg/100 ml o AST > 4 veces el límite superior normal) necesitan una reducción de la dosis del 75%.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con epirubicina (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

En vista de la pequeña cantidad de Farmorubicina que se excreta por vía renal, la insuficiencia renal moderada no parece requerir una reducción de dosis. Aunque se dispone de datos limitados en pacientes

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con insuficiencia renal, se recomienda reducir las dosis de inicio en aquellos pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 5 mg/100 ml).

Población _ pediátrica

No existen datos sobre la eficacia y seguridad en niños y adolescentes menores de 18 años.

Población de edad avanzada

Para pacientes de edad avanzada se han empleado dosis de inicio y regímenes posológicos estándar.

Otras poblaciones especiales

Se recomiendan dosis menores (60-75 mg/m² para el tratamiento convencional y de 105-120 mg/m² para pautas de dosis altas) o mayor intervalo de tiempo entre los ciclos para pacientes con insuficiencia funcional de médula ósea debida a una quimioterapia o radioterapia previas o en casos de infiltración neoplásica de la médula ósea (ver sección 4.4).

Administración intravesical:

La solución de epirubicina debe ser instilada a través de un catéter, se deja actuar durante una hora, después de la cual se solicita al paciente vaciar la vejiga. Durante la instilación, se debe rotar al paciente para asegurar un mayor contacto de la solución con la mucosa vesical de la pelvis. Para evitar una dilución indeseada con la orina, el paciente no deberá ingerir ningún líquido en las 12 horas anteriores a la instilación.

Para el tratamiento de tumores vesicales superficiales, las pautas posológicas son las siguientes:

-    Instilación única: Se recomienda una única instilación de 80 a 100 mg inmediatamente tras la resección transuretral.

-    Terapia de 4-8 semanas seguido de una instilación mensual: Se recomienda una terapia de 8 instilaciones semanales de 50 mg (en 25-50 ml de solución salina) comenzando de 2 a 7 días tras la resección transuretral. En caso de toxicidad local (cistitis química) se aconseja una reducción de la dosis a 30 mg. También se pueden administrar 4 instilaciones semanales de 50 mg, seguidas de 11 instilaciones mensuales de la misma dosis.

No se recomienda la administración intravesical de epirubicina en el tratamiento de tumores invasivos que han penetrado en la capa muscular de la pared de la vejiga.

4.3 Contraindicaciones

Farmorubicina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a epirubicina, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, a otras antraciclinas o antracenodionas. Asimismo, está contraindicada durante la lactancia.

La administración por vía intravenosa de Farmorubicina está contraindicada en las siguientes situaciones:

-    Mielosupresión persistente.

-    Insuficiencia hepática grave.

-    Insuficiencia cardiaca grave.

-    Infarto de miocardio reciente.

-    Arritmias graves.

-    Tratamientos previos con dosis máximas acumulativas de epirubicina y/u otras antraciclinas o antracenodionas (ver sección 4.4).

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-    Pacientes con infecciones sistémicas agudas.

-    Angina de pecho inestable.

-    Miocardiopatía.

La administración por vía intravesical de Farmorubicina está contraindicada en las siguientes situaciones:

-    Infecciones del tracto urinario.

-    Inflamación de la vejiga.

-    Hematuria.

-    Tumores invasivos que han penetrado en la pared de la vejiga.

-    Problemas con el cateterismo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Farmorubicina deberá administrarse únicamente bajo la supervisión de médicos con experiencia en la terapia con medicamentos citotóxicos. Se debe contar con instalaciones diagnósticas y terapéuticas adecuadas para la supervisión del tratamiento y de las posibles complicaciones debidas a la mielosupresión, en especial después del tratamiento con dosis altas de epirubicina.

Los pacientes deberán recuperarse de la toxicidad aguda producida por tratamientos citotóxicos previos (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) antes de comenzar el tratamiento con epirubicina.

El tratamiento a dosis altas (por ejemplo > 90 mg/m² cada 3 ó 4 semanas) puede provocar efectos adversos similares a los que se presentan a dosis estándar (< 90 mg/m² cada 3 ó 4 semanas) aunque la gravedad de la neutropenia y la estomatitis/mucositis, puede ser mayor. Los pacientes que reciben tratamiento con dosis altas de epirubicina habrán de ser monitorizados debido a las posibles complicaciones clínicas derivadas de la mielosupresión profunda.

Efectos en la función cardiaca

La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que puede manifestarse por acontecimientos precoces (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados).

Acontecimientos precoces (es decir, agudos). La cardiotoxicidad precoz de la epirubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal y/o anomalías en el electrocardiograma (ECG), tales como cambios inespecíficos en la onda ST-T. Se han notificado casos de taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular y bradicardia, así como bloqueos atrioventriculares y bloqueo de rama. Estos efectos no predicen el desarrollo de una cardiotoxicidad tardía, raramente son de relevancia clínica y, generalmente, son transitorios, reversibles y no requieren la interrupción del tratamiento con epirubicina.

Acontecimientos tardíos (es decir, retardados). La cardiotoxicidad retardada se desarrolla de forma tardía en el curso de la terapia con epirubicina o en los 2-3 meses siguientes a la finalización del tratamiento, aunque se han notificado efectos más tardíos (desde varios meses hasta años después de la finalización del tratamiento). La miocardiopatía tardía se manifiesta por una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) tales como disnea, edema pulmonar, edema postural, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La ICC potencialmente mortal, es la forma más grave de miocardiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad limitante de las dosis acumulativas.

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El riesgo de desarrollar ICC aumenta considerablemente cuando las dosis acumulativas totales de epirubicina superan los 900 mg/m²; debe actuarse con la máxima precaución cuando se supere esta dosis (ver sección 5.1).

Deberá evaluarse la función cardiaca antes de que los pacientes reciban tratamiento con epirubicina y deberá vigilarse a lo largo del tratamiento, para reducir al mínimo el riesgo de que se produzca una alteración cardiaca grave. El riesgo puede reducirse mediante un seguimiento regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante el tratamiento, interrumpiendo inmediatamente la administración de epirubicina ante la aparición del primer signo de alteración de la función cardiaca. El método cuantitativo apropiado para evaluar repetidamente la función cardiaca (evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) incluye una gammagrafía con adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiografía. Se recomienda realizar una evaluación de la función cardiaca previo al tratamiento mediante un electrocardiograma y o bien una MUGA o bien una ecocardiografía, especialmente en pacientes con mayor riesgo de cardiotoxicidad. Deberán realizarse determinaciones repetidas, por MUGA o por ecocardiografía, de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, particularmente cuando se administren dosis altas acumulativas de antraciclinas. La técnica usada para la evaluación debe ser consistente a lo largo del seguimiento.

Debido al riesgo de cardiomiopatía, no se debe exceder una dosis acumulativa de 900 mg/m² a no ser que se proceda con extremada precaución.

Los factores de riesgo de toxicidad cardiaca, incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante del área pericárdica/mediastínica, tratamiento anterior con otras antraciclinas o antracenodionas, uso concomitante de medicamentos con capacidad para suprimir la contractilidad cardiaca u otros medicamentos cardiotóxicos (por ejemplo trastuzumab) (ver sección 4.5) con un aumento del riesgo en pacientes de edad avanzada.

Se han observado casos de insuficiencia cardiaca (clase II-IV según la Escala de la New York Heart Association (NYHA)) en pacientes tratados con trastuzumab solo o en combinación con antraciclinas como la epirubicina. Pueden ser casos de moderados a graves y se han asociado con muerte.

Actualmente no deben usarse trastuzumab y antraciclinas, como la epirubicina, en combinación, excepto en estudios clínicos bien controlados con monitorización de la función cardiaca. Tienen también riesgo de cardiotoxicidad los pacientes tratados con trastuzumab que hayan sido tratados previamente con antraciclinas, aunque el riesgo es menor que con el uso concomitante de trastuzumab y antraciclinas.

Dado que la vida media de trastuzumab es aproximadamente de 4-5 semanas (de 28 a 38 días), trastuzumab puede permanecer en la circulación hasta un máximo de 20-27 semanas tras la finalización del tratamiento. Pacientes tratados con antraciclinas como la epirubicina después de haber finalizado el tratamiento con trastuzumab, pueden tener un mayor riesgo de cardiotoxicidad. Si fuera posible, se deberá evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 27 semanas después de haber finalizado el tratamiento con trastuzumab. En caso de usar antraciclinas como la epirubicina, deberá monitorizarse cuidadosamente la función cardiaca del paciente.

Si se desarrollan síntomas de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con trastuzumab tras el tratamiento de epirubicina, éstos deberán ser tratados con los medicamentos habituales para este propósito.

Se realizará un seguimiento especialmente cuidadoso de la función cardiaca en pacientes que reciban dosis altas acumulativas y en los que tienen factores de riesgo. No obstante, puede aparecer cardiotoxicidad causada por epirubicina con dosis acumulativas más bajas, haya o no factores de riesgo cardiaco.

Es probable que la toxicidad de epirubicina y de otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva.

Toxicidad hematológica

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Al igual que otros agentes citotóxicos, epirubicina puede causar mielosupresión. El perfil hematológico debe controlarse antes y durante cada ciclo de tratamiento con epirubicina incluyendo recuentos sanguíneos de hematíes, leucocitos, neutrófilos y plaquetas.

La leucopenia dosis-dependiente y reversible y/o la granulocitopenia (neutropenia), son las manifestaciones predominantes de la toxicidad hematológica de epirubicina y es la toxicidad aguda dosis-limitante más común para este medicamento. La leucopenia y neutropenia son más graves a dosis altas, alcanzando el máximo entre los días 10 y 14 tras la administración del medicamento; este hecho generalmente es transitorio y se recuperan los valores normales, en la mayoría de los casos, aproximadamente el día 21. También puede producirse trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de una mielosupresión grave incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte.

Leucemia secundaria

Se han notificado casos de leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas incluyendo epirubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando tales medicamentos son administrados en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o en combinación con radioterapia, cuando los pacientes anteriormente han sido tratados intensamente con medicamentos citotóxicos o cuando las dosis de las antraciclinas se han escalado. El periodo de latencia de estas leucemias puede ser de 1 a 3 años (ver sección 5.1).

Efectos gastrointestinales

Epirubicina es emetógena. Generalmente aparece mucositis/estomatitis de manera temprana, tras la administración del medicamento que, si es grave, puede progresar a ulceraciones de la mucosa en algunos días. La mayoría de los pacientes se recuperan de este efecto adverso hacia la tercera semana de tratamiento.

Efectos en la función hepática

La principal vía de eliminación de epirubicina es el sistema hepatobiliar. Los niveles de bilirrubina sérica total y de aspartato transaminasa (AST) deberán ser valorados antes de comenzar el tratamiento y durante el mismo. Los pacientes que tengan alguno de estos dos parámetros elevados, pueden experimentar una disminución en el aclaramiento del medicamento, junto con un aumento de la toxicidad global. Se recomienda administrar dosis más bajas en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con epirubicina (ver sección 4.3).

Efectos en la función renal

La creatinina sérica deberá ser valorada antes y durante la terapia. El ajuste de dosis será necesario en pacientes cuyos valores de creatinina sérica sean superiores a 5 mg/100 ml (ver sección 4.2).

Efectos en el lugar de inyección

La inyección en un vaso pequeño o las inyecciones repetidas en la misma vena, pueden causar fleboesclerosis. Siguiendo el procedimiento de administración recomendado se puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el lugar de inyección (ver sección 4.2).

Extravasación

La extravasación de epirubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones tisulares graves (formación de vesículas y celulitis grave) y necrosis. En caso de que los signos y síntomas de la extravasación ocurran durante la administración intravenosa de epirubicina, la perfusión del medicamento deberá detenerse inmediatamente. Los efectos adversos de la extravasación de las antraciclinas pueden prevenirse o reducirse con el uso inmediato de un tratamiento específico, por ejemplo

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dexrazoxano (consultar la ficha técnica del medicamento para más información sobre el uso). El dolor local puede mejorarse enfriando la zona y manteniéndola fría, usando ácido hialurónico y dimetil sulfóxido (DMSO). Se habrá de hacer un seguimiento cuidadoso a los pacientes en el periodo posterior, ya que la necrosis puede aparecer algunas semanas después. Si se produjera extravasación, se habrá de consultar a un cirujano plástico con el fin de valorar el adecuado tratamiento de la zona.

Otros efectos

Al igual que otros agentes citotóxicos, se han notificado casos de tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolismo pulmonar (en algunos casos mortal) durante el uso de epirubicina.

Síndrome de lisis tumoral

Al igual que otros agentes citotóxicos, Farmorubicina puede inducir hiperuricemia como resultado del elevado catabolismo de las bases púricas que acompaña a la rápida lisis de las células neoplásicas producida por el medicamento (síndrome de lisis tumoral). Deberán evaluarse los niveles en sangre de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina, tras el tratamiento inicial. Hidratar, alcalinizar la orina y llevar a cabo una profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia puede reducir al mínimo las potenciales complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Efectos inmunosupresores/aumento de la susceptibilidad a las infecciones

La administración de vacunas de virus vivos o atenuados en pacientes inmunocomprometidos por el uso de agentes quimioterápicos incluyendo epirubicina, puede provocar infecciones graves o fatales (ver sección 4.5). En pacientes en tratamiento con epirubicina, no se deben administrar vacunas de virus vivos. Se podrán administrar vacunas muertas o inactivadas; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede verse disminuida.

Sistema reproductor

Epirubicina puede ser genotóxico. Tanto los pacientes varones como las mujeres que reciban tratamiento con epirubicina deben usar métodos anticonceptivos adecuados. Se recomienda asesoramiento genético si el paciente desea tener niños tras la finalización del tratamiento.

Advertencias adicionales y precauciones para otras vías de administración

Administración intravesical

La administración de epirubicina puede originar síntomas de cistitis química (tales como disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, molestias vesicales o necrosis de la pared vesical) y la constricción de la vejiga. Es necesario prestar una especial atención a los problemas de cateterización (por ejemplo obstrucción ureteral debido a masas tumorales intravesicales).

Información importante sobre los excipientes:

Este medicamento contiene 0,15 mmol (3,53 mg) de sodio por ml, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Epirubicina se utiliza principalmente en combinación con otros agentes citotóxicos. Pueden aparecer toxicidades aditivas que producen fundamentalmente efectos sobre médula ósea/hematológicos y gastrointestinales (ver sección 4.4). Se debe monitorizar la función cardiaca de los pacientes en tratamiento

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con epirubicina en combinación con otros quimioterápicos con potencial cardiotóxico (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, taxanos, cisplatino), así como cuando se administre epirubicina en combinación con otros agentes cardioactivos (por ej: bloqueantes de los canales de calcio).

Epirubicina se metaboliza en su mayoría en el hígado. Por ello, cambios en la función hepática inducidos por los tratamientos concomitantes pueden afectar al metabolismo de epirubicina, a su farmacocinética, a su eficacia terapéutica y/o a su toxicidad (ver apartado 4.4).

Las antraciclinas, incluyendo epirubicina, no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos, a menos que se realice un seguimiento cuidadoso de la función cardiaca del paciente (ver sección 4.4). En pacientes que reciban antraciclinas tras el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente de vida media prolongada como trastuzumab, puede aumentar el riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media notificada de trastuzumab es de aproximadamente de 28 a 38 días y puede permanecer en sangre hasta 27 semanas. Por ello cuando sea posible, no se deberían administrar antraciclinas hasta pasadas 27 semanas de la finalización del tratamiento con trastuzumab. En el caso de que se administrara este tratamiento antes de dicho periodo, se recomienda monitorizar estrechamente la función cardiaca del paciente.

En pacientes en tratamiento con epirubicina, no se deben administrar vacunas de virus vivos. Se podrán administrar vacunas muertas o inactivadas aunque la respuesta a estas vacunas puede verse disminuida.

Cimetidina incrementa el área bajo la curva (AUC) de epirubicina en un 50% por lo que deberá interrumpirse su administración durante el tratamiento con epirubicina.

Paclitaxel administrado antes que epirubicina puede originar un aumento en las concentraciones plasmáticas de epirubicina y sus metabolitos, no siendo estos últimos sin embargo, ni tóxicos ni activos. La administración de paclitaxel o docetaxel no afecta a la farmacocinética de epirubicina cuando ésta se administra antes que el taxano. Esta combinación puede utilizarse cuando se administran escalonadamente estos medicamentos. La perfusión de epirubicina y paclitaxel debe realizarse con al menos 24 horas de intervalo entre los dos medicamentos.

Un estudio demostró que cuando se administra docetaxel inmediatamente después de epirubicina, pueden incrementarse las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de epirubicina.

Dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de epirubicina y puede provocar un aumento de los efectos mielosupresores del medicamento.

La quinina puede acelerar la distribución de epirubicina desde la sangre a los tejidos y puede tener efecto en la disminución de glóbulos rojos producida por epirubicina.

La administración concomitante con interferón-a2b puede producir una reducción en la semivida de eliminación terminal y en el aclaramiento total de epirubicina.

Se debe considerar la posibilidad de que aparezca una alteración marcada de la hematopoyesis cuando los pacientes hayan recibido tratamiento previo con medicamentos que alteren la médula ósea (por ejemplo agentes citostáticos, sulfonamida, cloranfenicol, difenilhidantoina, derivados de amidopirina y agentes antiretrovirales).

Puede ocurrir un aumento de la mielosupresión, en pacientes tratados con antraciclinas y dexrazonano en combinación.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Ver sección 5.3.

Embarazo

Datos experimentales en animales sugieren que la epirubicina puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. Si una mujer recibe epirubicina durante el embarazo o queda embarazada mientras está recibiendo el medicamento, se le debe advertir del potencial riesgo para el feto y considerar la posibilidad de asesoramiento genético.

No existen estudios en mujeres embarazadas. Este medicamento sólo debe administrarse durante el embarazo, si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si la epirubicina se excreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos, incluyendo otras antraciclinas, se excretan en la leche humana y dadas las potenciales reacciones adversas graves que epirubicina puede producir en niños lactantes, las madres deberán interrumpir la lactancia antes de usar este medicamento.

Fertilidad

Epirubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Los varones que estén en tratamiento con epirubicina deben emplear métodos anticonceptivos eficaces y si fuera necesario buscar consejo médico acerca de la conservación del semen, ya que epirubicina puede producir infertilidad irreversible.

Epirubicina puede causar amenorrea o menopausia prematura en mujeres premenopáusicas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha evaluado sistemáticamente el efecto de epirubicina sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Epirubicina puede causar episodios de náuseas y vómitos, los cuales pueden producir una alteración temporal de la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Se han observado y notificado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con epirubicina, con las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)

Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras (< 1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Más del 10% de los pacientes tratados pueden desarrollar reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes son: mielosupresión, reacciones adversas gastrointestinales, anorexia, alopecia e infección.

Clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Infección
	Frecuencia no conocida	Shock séptico, sepsis, neumonía
Neoplasias benignas, malignas y no	Raras	Leucemia linfocítica aguda,

		rubefacción, hiperpigmentación de la piel y de las uñas, fotosensibilidad, hipersensibilidad de la piel irradiada (reacción de recuerdo de la radiación)
Trastornos renales y urinarios	Muy frecuentes	Coloración rojiza de la orina durante 1 ó 2 días tras la administración del medicamento
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Raras	Amenorrea, azoospermia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Frecuentes	Eritema en el lugar de perfusión
	Raras	Malestar, astenia, fiebre, escalofríos
	Frecuencia no conocida	Fleboesclerosis, dolor local, celulitis grave, necrosis tisular tras una inyección paravenosa accidental
Exploraciones complementarias	Raras	Cambios en los niveles de transaminasas
	Frecuencia no conocida	Disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes	Se han observado casos de cistitis química, algunas veces hemorrágica, tras la administración intravesical (ver sección 4.4)

Administración intravesical:

Tanto las reacciones adversas sistémicas graves como las reacciones alérgicas son raras, ya que sólo una pequeña cantidad de la sustancia activa es reabsorbida tras la administración intravesical. Se han notificado frecuentemente reacciones locales tales como sensación de quemazón y micciones frecuentes (polaquiuria). Se han notificado ocasionalmente cistitis bacterianas o químicas (ver sección 4.4). La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Una sobredosis aguda con epirubicina provocará mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y complicaciones cardiacas agudas. Se han notificado casos de insuficiencia cardiaca tardía con antraciclinas de varios meses a años después de finalizado el tratamiento (ver sección 4.4). Se deberá monitorizar rigurosamente a los pacientes y en el caso de que aparezcan signos de insuficiencia cardiaca se aplicarán las medidas terapéuticas convencionales.

Tratamiento:

Sintomático. Epirubicina no puede ser eliminado por diálisis. El tratamiento durante este periodo consistirá en medidas de soporte adecuadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibióticos citotóxicos y sustancias relacionadas. Antraciclinas y sustancias relacionadas. Código ATC: L01DB03.

La epirubicina es un agente citotóxico que pertenece al grupo de las antraciclinas. Aunque se sabe que las antraciclinas pueden interferir con diversas funciones bioquímicas y biológicas de las células eucarióticas, aún no se han terminado de dilucidar los mecanismos exactos de las propiedades citotóxicas y/o antiproliferativas de la epirubicina.

La epirubicina forma un complejo con el ADN mediante la intercalación de sus anillos planares entre pares de bases de nucleótidos, con la consiguiente inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) y de las proteínas. Esta intercalación desencadena la ruptura del ADN por parte de la topoisomerasa II, lo cual da lugar a la actividad citocida del medicamento. La epirubicina también inhibe la actividad de la ADN helicasa, lo cual impide la separación enzimática del ADN de doble cadena y altera la replicación y la transcripción. La epirubicina también está implicada en reacciones de oxidación/reducción mediante la generación de radicales libres citotóxicos. Se piensa que la actividad antiproliferativa y citotóxica de la epirubicina es el resultado de estos u otros posibles mecanismos.

La epirubicina es citotóxica in vitro para diversas líneas celulares murinas y humanas establecidas y para cultivos primarios de tumores humanos. También tiene actividad in vivo contra diversos tumores murinos y xenoinjertos humanos en ratones atímicos, incluidos los tumores de mama.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de la epirubicina es lineal sobre el intervalo de dosis de 60 a 150 mg/m² y la depuración del plasma no se ve afectada por la duración de la perfusión o el esquema de administración.

Distribución

Después de una administración intravenosa, la epirubicina se distribuye en tejidos rápida y ampliamente.

Su unión a proteínas plasmáticas (sobre todo albúmina) es del 77% y no se ve afectada por la concentración del medicamento. La epirubicina también se concentra en los glóbulos rojos. La concentración total en sangre es aproximadamente el doble que en plasma.

Metabolismo o Biotransformación

La epirubicina se metaboliza de forma extensa y rápida en el hígado. También se metaboliza en otros órganos y células, incluyendo los glóbulos rojos. Se han identificado cuatro vías metabólicas principales:

(1)    reducción del grupo C-13 ceto con formación del derivado 13(S)-dihidro, epirubicinol.

(2)    conjugación tanto del medicamento no modificado como del epirubicinol con ácido glucurónico.

(3)    pérdida del residuo de amino azúcar a través de un proceso de hidrólisis con formación de agluconas de doxorubicina y doxorubicinol.

(4)    pérdida del residuo de amino azúcar a través de un proceso redox con formación de la aglucona 7-desoxi-doxorubicina y la aglucona 7-desoxi-doxorubicinol.

El epirubicinol tiene una actividad citotóxica in vitro que es una décima parte de la de la epirubicina. Como los niveles plasmáticos de epirubicinol son más bajos que los del medicamento no modificado, es poco probable que alcancen concentraciones in vivo suficientes para producir citotoxicidad. No se ha observado actividad o toxicidad significativas de los otros metabolitos.

Eliminación

La epirubicina y sus principales metabolitos se eliminan por excreción biliar y, en menor grado, por excreción urinaria. Los datos de balance de masa de un paciente encontraron cerca del 60% de la dosis radioactiva total, en las heces (34%) y la orina (27%). Estos datos concuerdan con los obtenidos en 3 pacientes con obstrucción extrahepática y drenaje percutáneo, en quienes aproximadamente un 35% y 20% de la dosis administrada se recuperó como epirubicina o sus principales metabolitos en la bilis y la orina, respectivamente, 4 días después del tratamiento.

El medicamento no cruza la barrera hematoencefálica. Cuando Farmorubicina se administra intravesicalmente, la absorción sistémica es mínima.

Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)

Poblaciones especiales Alteración hepática

La epirubicina se elimina tanto por metabolismo hepático como por excreción biliar y la depuración está reducida en pacientes que tienen disfunción hepática. En un estudio sobre el efecto de la disfunción hepática, se clasificó en tres grupos a pacientes con tumores sólidos. Los pacientes del Grupo 1 (n = 22) tenían valores de AST (GOT) en suero por encima del límite superior normal (mediana: 93 UI/L) y niveles normales de bilirrubina en suero (mediana: 0,5 mg/100 ml) y se les administró epirubicina en dosis de 12,5 a 90 mg/m². Los pacientes del Grupo 2 tenían alteraciones tanto de los niveles séricos de AST (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/100 ml) y fueron tratados con una dosis de epirubicina de 25 mg/m² (n = 8). Su farmacocinética se comparó con la de los pacientes que tenían valores normales de AST y bilirrubina en suero, que recibieron epirubicina en dosis de 12,5 a 120 mg/m². La mediana del aclaramiento plasmático de la epirubicina se redujo en comparación con la de los pacientes que tenían función hepática normal en cerca del 30% en los pacientes del Grupo 1 y en 50% en los pacientes del Grupo 2. No se han evaluado pacientes con un deterioro más grave de la función hepática (ver sección 4.3).

Alteración renal

No se observaron alteraciones significativas en la farmacocinética de epirubicina o de su metabolito principal (epirubicinol), en pacientes con creatinina sérica < 5 mg/100 ml. Se ha observado una reducción

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del 50% en el aclaramiento plasmático, en 4 pacientes con una creatinina sérica > 5 mg/100 ml (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Al igual que la mayoría de los agentes antitumorales e inmunosupresores, Farmorubicina, bajo condiciones experimentales especiales, posee propiedades mutagénicas, clastogénicas y es carcinogénico en los animales de laboratorio.

Los estudios de toxicidad en animales han indicado que Farmorubicina posee un índice terapéutico mejor y unas toxicidades sistémica y cardiaca menores que doxorubicina.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Farmorubicina solución: ácido clorhídrico (para ajuste de pH), cloruro de sodio y agua para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

La epirubicina no debe mezclarse con heparina, ya que da lugar a la formación de un precipitado. Debe evitarse el contacto prolongado con cualquier solución de pH alcalino, ya que podría producir una hidrólisis del medicamento. En terapias combinadas con otros antineoplásicos no es recomendable mezclarlos en la misma jeringa.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). La conservación de la solución inyectable en nevera puede dar lugar a la formación de un gel. La solución vuelve a su estado normal después de pasadas 2-4 horas, si se deja a temperatura ambiente (15-25°C).

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de polipropileno transparente con tapón de goma de 5 ml, 25 ml y 100 ml.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Administración intravenosa

Se aconseja administrar el medicamento a través de un sistema de perfusión intravenosa (usando solución salina al 0,9% o solución glucosada al 5%), después de comprobar que la aguja está bien insertada en la vena. Para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación del medicamento, los tiempos de perfusión habituales oscilan entre 3 y 20 minutos, dependiendo de la dosis y del volumen de la solución a perfundir.

No se recomienda la inyección en bolo debido al riesgo de extravasación, que puede producirse por aspiración de la aguja (ver sección 4.4), incluso en presencia de un retorno sanguíneo adecuado.

Una vez perforado el tapón de goma del vial, deberá utilizarse en 24 horas. La porción no utilizada deberá desecharse.

Administración intravesical

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Para la administración por vía intravesical debe diluirse la dosis prevista en solución fisiológica salina estéril o agua para preparaciones inyectables hasta alcanzar un volumen de 50 ml.

La solución de epirubicina debe ser instilada a través de un catéter, se deja actuar durante una hora, después de la cual se solicita al paciente vaciar la vejiga. Durante la instilación, se debe rotar al paciente para asegurar un mayor contacto de la solución con la mucosa vesical de la pelvis. Para evitar una dilución indeseada con la orina, el paciente no deberá ingerir ningún líquido en las 12 horas anteriores a la instilación.

Medidas de protección

Debido a la naturaleza tóxica del compuesto, deberán seguirse las siguientes recomendaciones de protección:

-    El personal deberá estar instruido en las técnicas de manipulación

-    Las personas embarazadas evitarán manipular este medicamento.

-    El personal que manipule epirubicina deberá llevar ropa de protección: gafas protectoras, batas, guantes y mascarillas desechables.

-    Todo el material utilizado para la administración o limpieza, incluyendo los guantes, deberá disponerse en bolsas de materiales residuales de alto riesgo para su destrucción mediante incineración a alta temperatura.

-    Cualquier derrame o escape deberá tratarse con solución de hipoclorito de sodio diluida (cloro al 1% disponible), preferiblemente por remojado, y posteriormente con agua.

-    Todos los materiales de limpieza deberán desecharse como se ha indicado anteriormente.

-    En caso de contacto con la piel, lavar bien el área afectada con agua y jabón o con solución de bicarbonato de sodio. De cualquier modo, no frotar la piel con un cepillo.

-    En caso de contacto con los ojos, retirar el/los párpado/s y lavar el/los ojo/s afectado/s con abundante cantidad de agua durante 15 minutos por lo menos. Posteriormente, procurar atención médica.

-    Lavar siempre las manos después de quitarse los guantes.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer, S.L.

Avda. de Europa 20B Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid)

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Farmorubicina 2 mg/ml solución inyectable y para perfusión: 60.847

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: diciembre 1995 Fecha de la última renovación: marzo 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2015

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