ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Exviera 250 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg de dasabuvir (como sodio monohidrato).

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 44,94 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película, de color beige, ovalados, con unas dimensiones de 14,0 mm x

8,0 mm y con “AV2” grabado por un lado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Exviera está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en adultos (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para conocer la actividad específica frente al genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver secciones 4.4 y 5.1.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con Exviera debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HCC.

Posología

La dosis recomendada de dasabuvir es de 250 mg (un comprimido) dos veces al día (por la mañana y por la noche).

Exviera no se debe administrar en monoterapia. Exviera se debe usar en combinación con otros medicamentos para el tratamiento del VHC (ver sección 5.1). Ver la Ficha Técnica de los medicamentos que se utilicen en combinación con Exviera.

En la Tabla 1 se indican los medicamentos recomendados para administración concomitante y la duración del tratamiento para la terapia combinada con Exviera.

Tabla 1. Medicamento(s) recomendado(s) para la administración concomitante y duración del tratamiento para la terapia combinada con Exviera en función de la población de pacientes.

Población de pacientes	Tratamiento*	Duración
Pacientes con genotipo 1b, sin cirrosis o con cirrosis compensada	Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir	12 semanas
Pacientes con genotipo 1a, sin cirrosis	Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ ribavirina*	12 semanas
Pacientes con genotipo 1a, con cirrosis compensada	Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ ribavirina*	24 semanas (ver sección 5.1)
* NOTA: Para aquellos pacientes con genotipo 1 de subtipo desconocido o genotipo 1 mixto, seguir las recomendaciones para pacientes con genotipo 1a.

Dosis omitidas

Si se omite una dosis de Exviera el paciente debe tomar la dosis omitida en un plazo de 6 horas. Si han pasado más de 6 horas después de la hora habitual de la toma de Exviera, el paciente NO debe tomar la dosis omitida y debe reanudar la toma a la hora habitual prevista. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble.

Poblaciones especiales de pacientes

Coinfección VIH-1

Seguir las recomendaciones de dosificación de la Tabla 1. Para consultar las recomendaciones de dosificación con los agentes antiretrovirales, ver sección 4.4 y 4.5. Para información adicional ver secciones 4.8 y 5.1.

Receptores de trasplante hepático

Se recomienda el tratamiento de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combinado con ribavirina durante 24 semanas en receptores de de un trasplante hepático. Podría ser conveniente empezar con una dosis más baja de ribavirina. En el estudio de postrasplante hepático, la dosis de ribavirina se individualizó y la mayoría de los pacientes tomaron de 600 a 800 mg al día (ver sección 5.1). Para consultar las recomendaciones de dosis con los inhibidores de la calcineurina ver sección 4.5.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis de Exviera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Exviera en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Exviera en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh

A) . No se recomienda el uso de Exviera en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh

B)    (ver las secciones 4.4 y 4.8).No se debe administrar Exviera a los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dasabuvir en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos recubiertos con película se administran por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero (p.ej. los pacientes no deben masticar, machacar o disolver el comprimido recubierto con película). Para conseguir una absorción máxima, los comprimidos de Exviera se deben tomar acompañados de alimentos, sin tener en cuenta el contenido de grasas o de calorías (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso de medicamentos que contengan etinilestradiol como aquellos contenidos en la mayoría de los anticonceptivos orales combinados o anillos vaginales anticonceptivos (ver sección 4.4 y 4.5).

La administración concomitante de Exviera con medicamentos que son inductores enzimáticos potentes o moderados puede causar un descenso considerable de las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y reducir su efecto terapéutico (ver sección 4.5). Abajo se muestran ejemplos de inductores que están contraindicados.

Inductores enzimáticos:

•    carbamazepina, fenitoína, fenobarbital

•    efavirenz, nevirapina, etravirina

•    enzalutamida

•    mitotane

•    rifampicina

•    Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP2C8 pueden hacer que aumenten las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y no se pueden administrar de forma concomitante con Exviera (ver sección 4.5). Abajo se incluyen ejemplos de inhibidores de CYP2C8 que están contraindicados.

Inhibidor de CYP2C8

•    gemfibrozilo

Exviera se administra con ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir. Para consultar las contraindicaciones con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ver su Ficha Técnica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales

No se recomienda la administración de Exviera en forma de monoterapia, sino que se debe prescribir en combinación con otros medicamentos para el tratamiento del VHC (ver sección 4.2 y 5.1).

Riesgo de descompensación hepática y fallo hepático en pacientes con cirrosis

Se han notificado casos pos-comercialización de descompensación y fallo hepático, incluyendo la necesidad de trasplante de hígado y muerte en pacientes tratados con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin ribaviriba. La mayoría de los pacientes que sufrieron estas consecuencias graves, presentaban enfermedad hepática avanzada o cirrosis descompensada avanzada antes de iniciar el tratamiento. No se puede excluir un riesgo potencial, a pesar de la dificultad de establecer la causalidad debido a los antecedentes de enfermedad hepática avanzada.

No se recomienda el uso de Exviera en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Exviera no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver las secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.2).

Para pacientes con cirrosis:

•    Monitorizar los signos clínicos y síntomas de descompensación hepática (como ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices)

•    Se deben realizar análisis específicos de parámetros hepáticos, incluyendo niveles de bilirrubina directa, al inicio del tratamiento, durante las 4 primeras semanas de tratamiento y a lo largo del tratamiento cuando esté clínicamente indicado.

•    Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollen signos de descompensación hepática.

Elevación de la ALT

Durante los ensayos clínicos con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina, se produjeron elevaciones transitorias de la ALT de más de 5 veces el límite superior normal, en aproximadamente el 1 % de los sujetos (35 de 3.039). Las elevaciones de la ALT fueron asintomáticas y generalmente se produjeron durante las primeras 4 semanas de tratamiento, sin elevaciones concomitantes de bilirrubina y disminuyeron en aproximadamente dos semanas después del inicio de la administración continua de dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina.

Estas elevaciones de la ALT fueron significativamente más frecuentes en el subgrupo de sujetos que utilizaban medicamentos que contenían etinilestradiol como los anticonceptivos orales combinados o anillos vaginales anticonceptivos (6 de 25 sujetos); (ver sección 4.3). En contraste, la tasa de elevaciones de la ALT en sujetos con otros tipos de estrógenos como los típicamente utilizados en la terapia de reemplazo hormonal (p. ej. estradiol tópico y oral y estrógenos conjugados) fue similar a la tasa observada en los sujetos que no estaban usando medicamentos que contenían estrógenos (aproximadamente 1 % de cada grupo).

Los pacientes que están tomando medicamentos que contienen etinilestradiol (es decir, la mayoría los anticonceptivos orales combinados o anillos vaginales anticonceptivos) deben cambiar a un método alternativo de anticoncepción (por ejemplo, anticonceptivos sólo de progestina o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento de Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (ver sección 4.3 y 4.5).

Aunque las elevaciones de la ALT asociadas con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir han sido asintomáticas, se debe instruir a los pacientes para que ante cualquier síntoma que indique una inflamación temprana hepática, tales como fatiga, debilidad, falta de apetito, náuseas y vómitos, así

como signos tardíos tales como ictericia y heces descoloridas, consulten a un médico inmediatamente. No es necesaria la monitorización rutinaria de las enzimas hepáticas en pacientes sin cirrosis (para cirróticos, ver arriba). La interrupción precoz puede ocasionar resistencia a los medicamentos, pero se desconocen las implicaciones para un futuro tratamiento.

Embarazo y uso concomitante con ribavirina

Ver también sección 4.6.

Tanto las pacientes de sexo femenino como las parejas de sexo femenino de pacientes de sexo masculino deben tener especial precaución en evitar el embarazo cuando estén tomando Exviera en combinación con ribavirina, ver la sección 4.6 y consultar la Ficha Técnica de ribavirina para obtener información adicional.

Actividad específica por genotipos.

Para consultar los regímenes recomendados para los diferentes genotipos del VHC, ver sección 4.2. En cuanto a la actividad clínica y virológica especifica por genotipo, ver sección 5.1.

No se ha establecido la eficacia de dasabuvir en pacientes con VHC de genotipos diferentes al genotipo 1; por lo tanto no se debe utilizar Exviera para tratar a pacientes infectados con otros genotipos distintos al genotipo 1.

Administración concomitante con otros antivirales de acción directa contra el VHC

Se ha establecido la seguridad y la eficacia de Exviera en combinación con

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin ribavirina. La administración concomitante de Exviera con otros antivirales no ha sido estudiada, por lo que no se recomienda.

Retratamiento

No se ha demostrado la eficacia de dasabuvir en pacientes previamente expuestos a dasabuvir o a otros medicamentos para los que no se haya demostrado con anterioridad que tengan resistencia cruzada.

Uso con estatinas

Rosuvastatina

Cabe esperar que dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir incremente en más de 3 veces la exposición a rosuvastatina .Si se requiere el tratamiento con rosuvastatina durante el periodo de tratamiento, la dosis máxima diaria de rosuvastatina debe ser de 5 mg (ver sección 4.5, Tabla 2).

Pitavastatina y fluvastatina

No se han investigado las interacciones entre pitavastatina y fluvastatina. Teóricamente, cabe esperar que dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir incremente la exposición a pitavastatina y fluvastatina. Se recomienda la suspensión temporal de pitavastatina/fluvastatina mientras dure el tratamiento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Si se requiere el tratamiento con estatinas durante el periodo de tratamiento, se puede cambiar a una dosis reducida de pravastatina/rosuvastatina (ver sección 4.5, Tabla 2).

Tratamiento de pacientes coinfectados con VIH

Como Exviera está recomendado en combinación con paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, y ritonavir puede resultar apto a efectos de resistencia a los IP en pacientes coinfectados con VIH que no estén recibiendo tratamiento antirretroviral, los pacientes coinfectados con VIH sin tratamiento antirretroviral supresivo no deben ser tratados con dasabuvir.

Las interacciones farmacológicas deben tenerse muy en cuenta a la hora de establecer la coinfección con VIH (para más información, ver sección 4.5, Tabla 2).

Atazanavir se puede utilizar en combinación con dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si se administran a la vez. Ténga en cuenta que atazanavir se debe administrar sin ritonavir, ya que 100 mg de ritonavir se administra una vez al día como parte de la combinación de dosis fija de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. La combinación conlleva un aumento del riesgo de hiperbilirrubinemia (incluyendo la ictericia ocular), especialmente cuando la ribavirina forma parte del tratamiento para la hepatitis C.

Darunavir, en dosis de 800 mg una vez al día, se puede administrar, si se administran al mismo tiempo que, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ,en ausencia de resistencia extensiva a los IP (descenso de la exposición a darunavir). Tenga en cuenta que darunavir se debe administrar sin ritonavir ya que ritonavir 100 mg una vez al día se administra como parte de la combinación de dosis fija de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Para usar inhibidores de la proteasa del VIH distintos de atazanavir y darunavir, consultar la Ficha Técnica de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

La exposición a raltegravir aumenta sustancialmente (2 veces). La combinación no se asoció a problemas de seguridad específicos en un grupo limitado de pacientes tratados durante 12-24 semanas.

La exposición a rilpivirina aumenta sustancialmente (3 veces) cuando se administra rilpivirina en combinación con dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con la consiguiente probabilidad de prolongación del intervalo QT. Con la introducción de un inhibidor de la proteasa del VIH (atazanavir, darunavir), la exposición a rilpivirina se puede incrementar aún más , por lo que no se recomienda. La rilpivirina se debe utilizar con precaución bajo una monitorización constante de ECG.

Los NNRTI distintos de rilpivirina (efavirenz, etravirina y nevirapin)a están contraindicados (ver sección 4.3)

Coinfección por VHC y VHB (virus de la hepatitis B)

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de dasabuvir en los pacientes que presentan coinfección por VHC y VHB.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de dasabuvir en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Lactosa

Exviera contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dasabuvir se debe administrar siempre con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Cuando se administran de forma conjunta, tienen un efecto sinérgico el uno sobre el otro (ver sección 5.2). Por lo tanto el perfil de interacción de los compuestos se debe considerar como una combinación.

Interacciones farmacodinámicas

La administración conjunta con inductores enzimáticos puede aumentar el riesgo de reacciones adversas y de elevaciones de la ALT (ver Tabla 2).

La administración conjunta con etinilestradiol puede aumentar el riesgo de elevaciones de la ALT (ver secciones 4.3 y 4.4). En la sección 4.3 se presentan ejemplos de inductores enzimáticos contraindicados.

Interacciones farmacocinéticas

Capacidad de Exviera para influir en la actividad farmacocinética de otros medicamentos.

Los estudios in vivo de interacciones farmacológicas evaluaron el efecto neto del tratamiento combinado, incluyendo ritonavir. La siguiente sección describe los transportadores específicos y enzimas metabolizadoras afectadas por dasabuvir cuando se combina con

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Consultar la Tabla 2 para obtener información detallada con respecto a las interacciones potenciales con otros medicamentos y las recomendaciones de posología para Exviera administrado de forma conjunta con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Medicamentos metabolizados por CYP3A4

Para consultar detalles, ver la Ficha Técnica de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. (ver también la Tabla 2).

Medicamentos transportados por la familia OATP

Ver la Ficha Técnica de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir para consultar detalles acerca de los sustratos de OATP1B1, OAT1B3 y OATP2B1(ver también la Tabla 2).

Medicamentos transportados por BCRP

Dasabuvir es un inhibidor del BCRP in vivo. La administración conjunta de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir juntocon medicamentos que son sustratos de BCRP puede incrementar las concentraciones plasmáticas de estos sustratos de transporte, pudiendo ser necesario ajustar la dosis/monitorización clínica. Tales medicamentos incluyen sulfasalazina, imatinib y algunas estatinas ( ver Tabla 2). Ver también Tabla 2 para información específica sobre rosuvastatina, que ha sido evaluada en un estudio de interacción farmacológica.

Medicamentos transportados por P-gp en el intestino

Aunque dasabuvir es, in vitro, un inhibidor de P-gp, no se observó un cambio significativo en la exposición al sustrato de P-gp digoxina, cuando ésta se administró con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. No puede descartarse que la exposición sistémica a dabigatrán etexilato se vea incrementada por dasabuvir como consecuencia de la inhibición de P-gp en el intestino.

Medicamentos metabolizados por glucuronidación

Dasabuvir es un inhibidor del UGT1A1 in vivo. La administración conjunta de dasabuvir con medicamentos que son metabolizados de forma primaria por UGT1A1 conduce a un incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Se recomienda realizar monitorizaciones clínicas rutinarias para aquellos medicamentos de índice terapéutico estrecho (p. ej. levotiroxina). Ver también Tabla 2 para información específica sobre raltegravir y buprenorfina, que han sido evaluados en estudios de interacción farmacológica. También se ha descubierto que dasabuvir inhibe UGT1A4, 1A6 y UGT2B7 intestinal in vitro en concentraciones relevantes in vivo.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19

La administración concomitante de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir puede disminuir la exposición de medicamentos que son metabolizados por CYP2C19 (p. ej. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoina) que pueden requerir un ajuste de dosis/monitorización clínica. Los sustratos de CYP2C19 evaluados en estudios de interacción de medicamentos incluyen omeprazol y escitalopram (ver Tabla 2).

Medicamentos metabolizados por CYP2C9

Dasabuvir administrado con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir no afectó a la exposición del, sustrato de CYP2C9 warfarina. No se espera que se necesite un ajuste de dosis de otros sustratos de CYP2C9 (AINES (p. ej. ibuprofeno), antidiabéticos (glimepirida, glipizida).

Medicamentos metabolizados por CYP2D6 o CYP1A2

Dasabuvir administrado con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir no afectó la exposición de duloxetina, sustrato de CYP2D6 /CYP1A2. La exposición de ciclobenzaprina, un sustrato del CYP1A2, disminuyó. Se podría necesitar una monitorización clinica y un ajuste de dosis para otros sustratos de CYP1A2 (p. ej. ciprofloxacina, teofilina y cafeína). No se espera que requieran ajustes de dosis los sustratos de CYP2D6 (desipramina, metoprolol y dextrometorfano).

Medicamentos excretados por vía renal a través de las proteínas de transporte Dasabuvir no inhibe los transportadores de aniones orgánicos (OAT1) in vivo como muestra la falta de interacción con tenofovir (sustrato de OAT1). Estudios in vitro muestran que dasabuvir no inhibe los transportadores de cationes orgánicos (OCT2), los transportadores de aniones orgánicos (OAT3) ni las proteínas de extrusión de multifármacos y toxinas (MATE1 y MATE2K) en concentraciones clínicamente relevantes.

Por lo tanto, no se espera que dasabuvir afecte a los medicamentos que se excretan principalmente por vía renal,a través de esos transportadores (ver sección 5.2).

Capacidad de otros medicamentos para influir en la actividad farmacocinética de dasabuvir.

Medicamentos que inhiben CYP2C8

La administración concomitante de dasabuvir con inhibidores de CYP2C8 (p. ej. teriflunomida, deferasirox) puede hacer que aumenten las concentraciones plasmáticas de dasabuvir. Está contraindicado el uso de inhibidores potentes de CYP2C8 con dasabuvir (ver sección 4.3 y Tabla 2).

Inductores enzimáticos

Cabe esperar que la administración concomitante de dasabuvir con fármacos inductores potentes o moderados de enzimas reduzca las concentraciones plasmáticas de dasabuvir así como su efecto terapéutico. Los inductores enzimáticos contraindicados se indican en la sección 4.3 y la Tabla 2.

Dasabuvir es un sustrato de P-gp y BCRP y su metabolito principal M1 es un sustrato de OCT1 in vitro. No se espera que la inhibición de P-gp y BCRP muestre un incremento de la exposición a dasabuvir clínicamente relevante (Tabla 2).

En todos los estudios de interacciones entre medicamentos se cuantificó el metabolito M1 de dasabuvir. Los cambios en las exposiciones del metabolito fueron generalmente constantes a las observadas para dasabuvir excepto en los estudios con gemfibrozilo, inhibidor de CYP2C8, donde las exposiciones del metabolito disminuyeron hasta un 95 % y en los estudios con carbamazepina, inductor de CYP3A, donde las exposiciones del metabolito disminuyeron sólo hasta un 39 %.

Estudios de interacción farmacológica

En la Tabla 2 se muestran las recomendaciones de administración concomitante de Exviera, con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con diversos medicamentos.

Si un paciente está ya tomando o tiene previsto tomar un medicamento (s) con posibles interacciones farmacológicas mientras recibe Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir , se debe valorar el ajuste de la dosis del medicamento concomitante o una monitorización clínica adecuada (Tabla 2).

Si se hacen ajustes de la dosis del medicamento concomitante debido al tratamiento con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se deben volver a ajustar las dosis una vez concluido el tratamiento con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. En la Tabla 2 se resume el efecto de la relación de las

medias geométricas ajustadas por mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 90 %) sobre la concentración de dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y de los medicamentos concomitantes.

La dirección de la flecha indica el sentido de la variación de la exposición (C_máx, AUC y C_mín) de paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir y del medicamento concomitante (| = aumento mayor del 20 %, 4 = reducción mayor del 20 %, ^ = variación nula o menor del 20 %).

Esta no es una lista exclusiva. Exviera se administra con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Para ver las interacciones con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, consultar su Ficha Técnica.

Tabla 2. Interacciones entre Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y otros medicamentos

Medicamento/ posible mecanismo de interacción	ADMINISTRADO CON	EFECTO	C '-'max	AUC	Cvalle	Comentarios clínicos
AMINOSALICILATOS
Sulfasalazina Mecanismo: inhibición de BCRP por parte deparitaprevir, ritonavir y dasabuvir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: t sulfasalazina				Se debe tener precaución cuando se administra sulfasalazina junto con Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavi r.
ANTIARRÍTMICOS
Digoxina	Exviera + ombitasvir/	^ digoxina	1,15 (1,04-1,27)	1,16 (1,09-1,23)	1,01 (0,97-1,05)	Aunque no es necesario ajustar la
0,5 mg en una sola dosis	paritaprevir/ ritonavir	dasabuvir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07)	dosis de digoxina, se recomienda una
		ombitasvir	1,03 (0,97-1,10)	1,00 (0,98-1,03)	0,99 (0,96-1,02)	monitorización adecuada de sus
Mecanismo: inhibición de P-gp por parte de dasabuvir, paritaprevir y ritonavir		paritaprevir	0,92 (0,80-1,06)	0,94 (0,81-1,08)	0,92 (0,82-1,02)	niveles séricos.
ANTIBIÓTICOS (ADMINISTRACIÓN SISTÉMICA)
Sulfametoxazol, trimetoprim	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/	t Sulfametox azol	1.21 (1.15-1.28)	1.17 (1.14-1.20)	1.15 (1.10-1.20)	No se necesita ajuste de dosis para Exviera+ombitasvir/p
	ritonavir	t trimetoprim	1.17 (1.12-1.22)	1.22 (1.18-1.26)	1.25 (1.19-1.31)	aritaprevir/ritonavir.
800/160 mg 2 veces		t dasabuvir	1.15 (1.02-1.31)	1.33 (1.23-1.44)	NA
al dia		ombitasvir	0.88 (0.83-0.94)	0.85 (0.80-0.90)	NA
Mecanismo: Aumento de dasabuvir posiblemente debido a la inhibición de CYP2C8 por trimetoprim		4 paritaprevir	0.78 (0.61-1.01)	0.87 (0.72-1.06)	NA

ANTICANCERÍGENOS
Enzalutamida Mitotane Mecanismo: inducción de CYP3A4 por parte de enzalutamida o mitotane	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: i dasabuvir i ombitasvir i paritaprevir				El uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
Imatinib Mecanismo: inhibición de BCRP por parte paritaprevir, ritonavir y dasabuvir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: t imatinib				Se recomienda la monitorización clínica y una reducción de la dosis de imatinib.
ANTICOAGULANTES
Warfarina 5 mg en una sola dosis	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	R-warfarina	1,05 (0,95-1,17)	0,88 (0,81-0,95)	0,94 (0,84-1,05)	Aunque no es necesario ajustar la dosis de warfarina, se recomienda una monitorización adecuada del índice internacional normalizado (INR).
		S-warfarina	0,96 (0,85-1,08)	0,88 (0,81-0,96)	0,95 (0,88-1,02)
		dasabuvir	0,97 (0,89-1,06)	0,98 (0,91-1,06)	1,03 (0,94-1,13)
		ombitasvir	0.94 (0.89-1.00)	0.96 (0.93-1.00)	0.98 (0.95-1.02)
		paritaprevir	0.98 (0.82-1.18)	1.07 (0.89-1.27)	0.96 (0.85-1.09)

Medicamento/ posible mecanismo de interacción	ADMINISTRADO CON	EFECTO	C v-,máx	AUC	Cvalle	Comentarios clínicos
Dabigatrán etexilato Mecanismo: inhibición de P-gp intestinal por parte de paritaprevir y ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: t dabigatrán etexilato				Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavi r puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dabigatrán etexilato. Utilizar con precaución.

ANTIEPILÉPTICOS
Carbamazepina 200 mg una vez al día seguido de 200 mg dos veces al día	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/	carbamazepi na	1,10 (1,07-1,14)	1,17 (1,13-1,22)	1,35 (1,27-1,45)	El uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
	ritonavir	4 10, 11-epóxido de carbamazepi na	0,84 (0,82-0,87)	0,75 (0,73-0,77)	0,57 (0,54-0,61)
Mecanismo: inducción de CYP3A4 por parte de carbamazepina		4 dasabuvir	0,45 (0,41-0,50)	0,30 (0,27-0,33)	NP
		4 ombitasvir	0,69 (0,61-0,78)	0,69 (0,64-0,74)	NA
		4 paritaprevir	0,34 (0,25-0,48)	0,30 (0,23-0,38)	NA
Fenobarbital Mecanismo: inducción de CYP3A4 por parte de fenobarbital	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: 4 dasabuvir 4 ombitasvir 4 paritaprevir				El uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
Fenitoína Mecanismo: inducción de CYP3A4 por parte de fenitoína	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: 4 dasabuvir 4 ombitasvir 4 paritaprevir				El uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
S-mefenitoína Mecanismo: inducción de CYP2C19 por parte de ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: 4 S-mefenitoína				Puede ser necesaria una monitorización clínica y un ajuste de la dosis de s-mefenitoína.
ANTIDEPRESIVOS
Escitalopram	Exviera + ombitasvir/	escitalopram	1,00 (0,96-1,05)	0,87 (0,80-0,95)	NP	No es necesario ajustar la dosis de
10 mg en una sola dosis	paritaprevir/ ritonavir	T S- Desmetil- citalopram	1,15 (1,10-1,21)	1,36 (1,03-1,80)	NP	escitalopram.
		dasabuvir	1,10 (0,95-1,27)	1,01 (0,93-1,10)	0,89 (0,79-1,00)
		ombitasvir	1,09 (1,01-1,18)	1,02 (1,00-1,05)	0,97 (0,92-1,02)
		paritaprevir	1,12 (0,88-1,43)	0,98 (0,85-1,14)	0,71 (0,56-0,89)
Duloxetina	Exviera + ombitasvir/	4 duloxetina	0,79 (0,67-0,94)	0,75 (0,67-0,83)	NP	No es necesario ajustar la dosis de
60 mg en una sola	paritaprevir/ ritonavir	dasabuvir	0,94 (0,81-1,09)	0,92 (0,81-1,04)	0,88 (0,76-1,01)	duloxetina.
dosis		ombitasvir	0,98 (0,88-1,08)	1,00 (0,95-1,06)	1,01 (0,96-1,06)	No es necesario ajustar la dosis de
		4 paritaprevir	0,79 (0,53-1,16)	0,83 (0,62-1,10)	0,77 (0,65-0,91)	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir.

ANTIFÚNGICOS
Ketoconazol 400 mg una vez al día Mecanismo: inhibición de CYP3A4/P-gp por parte de ketoconazol y, paritaprevir/ ombitasvir/ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	t ketoconazol	1,15 (1,09 1,21)	2,17 (2,05-2,29)	NA		El uso concomitante está contraindicado (ver la Ficha Técnica de ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir)
		í dasabuvir	1,16 (1,03 1,32)	1,42 (1,26-1,59)	NA
		ombitasvir	0,98 (0,90 1,06)	1,17 (1,11-1,24)	NA
		t paritaprevi r	1,37 (1,11 1,69)	1,98 (1,63-2,42)	NA
ANTIHIPERLIPEMIANTES
Gemfibrozilo 600 mg dos veces al día Mecanismo: aumento de la exposición a dasabuvir debido a la inhibición de CYP2C8 y aumento de la exposición a paritaprevir posiblemente debido a la inhibición de OATP1B1 por parte de gemfibrozilo.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	t dasabuvir	2,01 (1,71-2,38)	11,25 (9,05-13,99)		NA	El uso concomitante está contraindicado (ver la Ficha Técnica de ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir).
		t paritaprevir	1,21 (0,94-1,57)	1,38 (1,18-1,61)		NA
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina Mecanismo: Inducción de CYP3A4/CYP2C8 por rifampicina	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: i dasabuvir i ombitasvir i paritaprevir					El uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).
ANTIHIPERGLUCEMIANTES ORALES BIGUANIDAS
Metformina 500 mg una dosis	Exviera + ombitasvir/par itaprevir/ritona	i metformina	0.77 (0.71-0.83)	0.90 (0.84-0.97)		NA	No se necesita ajuste de dosis de metformina cuando se administra de forma conjunta con Exviera + ombitasvir/paritaprev ir/ritonavir.
	vir	dasabuvir	0.83 (0.74-0.93)	0.86 (0.78-0.94)		0.95 (0.84-1.07)
		ombitasvir	0.92 (0.87-0.98)	1.01 (0.97-1.05)		1.01 (0.98-1.04)
		i paritaprevir	0.63 (0.44-0.91)	0.80 (0.61-1.03)		1.22 (1.13-1.31)
ANTAGONISTAS DEL CALCIO
Amlodipino 5 mg en una sola dosis Mecanismo: inhibición de CYP3A4 por parte de ritonavir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	t amlodipino	1,26 (1,11-1,44)	2,57 (2,31-2,86)		NA	Se recomienda la reducción de la dosis
		dasabuvir	1,05 (0,97-1,14)	1,01 (0,96-1,06)		0,95 (0,89-1,01)	de amlodipino en un 50 % y monitorizar
		ombitasvir	1,00 (0,95-1,06)	1,00 (0,97-1,04)		1,00 (0,97-1,04)	para detectar efectos clínicos.
		i paritaprevir	0,77 (0,64-0,94)	0,78 (0,68-0,88)		0,88 (0,80-0,95)

ANTICONCEPTIVOS
Etinilestradiol/ norgestimato 0,035/0,25 mg una vez al día Mecanismo: posiblemente debido a inhibición de UGT por parte de paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	etinilestradi ol	1,16 (0,90-1,50)	1,06 (0,96-1,17)	1,12 (0,94-1,33)	Los anticonceptivos orales que contengan Etinilestradiol están contraindicados (ver sección 4.3)
		Metabolitos de norgestimato:
		t norgestrel	2,26 (1,91-2,67)	2,54 (2,09-3,09)	2,93 (2,39-3,57)
		í norelgestro mina	2,01 (1,77-2,29)	2,60 (2,30-2,95)	3,11 (2,51-3,85)
		i dasabuvir	0,51 (0,22-1,18)	0,48 (0,23-1,02)	0,53 (0,30- 0,95)
		ombitasvir	1,05 (0,81-1,35)	0,97 (0,81-1,15)	1,00 (0,88- 1,12)
		i paritaprevir	0,70 (0,40-1,21)	0,66 (0,42-1,04)	0,87 (0,67-1,14)
Noretindrona (píldora únicamente de progestina) 0,35 mg una vez al día	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	noretindron a	0,83 (0,69-1,01)	0,91 (0,76-1,09)	0,85 (0,64-1,13)	No es necesario ajustar la dosis de noretindrona o Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir.
		dasabuvir	1,01 (0,90-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	0,95 (0,80-1,13)
		ombitasvir	1.00 (0.93-1.08)	0.99 (0.94-1.04)	0.97 (0.90-1.03)
		t paritaprevir	1.24 (0.95-1.62)	1.23 (0.96-1.57)	1.43 (1.13-1.80)
DIURÉTICOS
Furosemida 20 mg en una sola dosis Mecanismo: posiblemente debido a inhibición de UGT1A1 por parte de paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	t furosemida	1,42 (1,17-1,72)	1,08 (1,00-1,17)	NA	Monitorizar los efectos clínicos de los pacientes; puede requerirse una disminución de la dosis de furosemida de hasta el 50 %. No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir.
		dasabuvir	1,12 (0,96-1,31)	1,09 (0,96-1,23)	1,06 (0,98-1,14)
		ombitasvir	1,14 (1,03-1,26)	1,07 (1,01-1,12)	1,12 (1,08-1,16)
		paritaprevir	0,93 (0,63-1,36)	0,92 (0,70-1,21)	1,26 (1,16-1,38)
ANTIVIRALES VHC
Sofosbuvir 400 mg una vez al día Mecanismo: inhibición de BCRP y P-gp por paritaprevir, ritonavir y dasabuvir	Exviera + ombitasvir/	t sofosbuvir	1.61 (1.38-1.88)	2.12 (1.91-2.37)	NA	No se necesita ajuste de dosis de sofosbuvir cuando se administra con Exviera+ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
	paritaprevir/ ritonavir	t GS-331007	1.02 (0.90-1.16)	1.27 (1.14-1.42)	NA
		dasabuvir	1.09 (0.98-1.22)	1.02 (0.95-1.10)	0.85 (0.76-0.95)
		ombitasvir	0.93 (0.84-1.03)	0.93 (0.87-0.99)	0.92 (0.88-0.96)
		paritaprevi r	0.81 (0.65-1.01)	0.85 (0.71-1.01)	0.82 (0.67-1.01)

MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Mecanismo: inducción de CYP3A4 por parte de hierba de San Juan	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: i dasabuvir i ombitasvir i paritaprevir	El uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).

FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Ver sección 4.4 (Tratamiento de pacientes coinfectados con VIH) y la Ficha Técnica de ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir para consultar la información general sobre el tratamiento de pacientes coinfectados con VIH, incluyendo información sobre los regímenes de tratamiento diferentes que pueden utilizarse.___

Abacavir/ lamivudina	Exviera + ombitasvir/	abacavir	0.87 (0.78-0.98)	0.94 (0.90-0.99)	NA	No se necesita ajuste de dosis de abacavir
600/300 mg una vez al dia	paritaprevir/ ritonavir	i lamivudi- na	0.78 (0.72-0.84)	0.88 (0.82-0.93)	1.29 (1.05-1.58)	o lamivudina cuando se administra con Exviera +
		dasabuvir	0.94 (0.86-1.03)	0.91 (0.86-0.96)	0.95 (0.88-1.02)	ombitasvir/parita- previr/ritonavir.
		ombitasvir	0.82 (0.76-0.89)	0.91 (0.87-0.95)	0.92 (0.88-0.96)
		paritapre- vir	0.84 (0.69-1.02)	0.82 (0.70-0.97)	0.73 (0.63-0.85)
Atazanavir 300 mg una vez al día (tomados a la vez)	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	atazanavir	0,91 (0,84-0,99)	1,01 (0,93-1,10)	0,90 (0,81-1,01)	La dosis recomendada de atazanavir es de 300 mg, sin ritonavir, en combinación con Exviera + ombitasvir/
Mecanismo: aumento de la exposición a paritaprevir, posiblemente debido a la inhibición de OATP por parte de atazanavir.		dasabuvir	0,83 (0,71-0,96)	0,82 (0,71-0,94)	0,79 (0,66-0,94)	paritaprevir/ ritonavir. Se debe administrar atazanavir al mismo
		i ombitasvir	0,77 (0,70-0,85)	0,83 (0,74-0,94)	0,89 (0,78-1,02)	tiempo que Exviera + ombitasvir/
		í paritaprevir	1,46 (1,06-1,99)	1,94 (1,34-2,81)	3,26 (2,06-5,16)	paritaprevir/ ritonavir. La dosis de ritonavir en ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir provocará una potenciación farmacocinética de atazanavir.
						No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir.
						La combinación de atazanavir y ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir + dasabuvir incrementa los niveles de bilirrubina, en especial cuando la

						ribavirina es parte del tratamiento de la hepatitis C, ver secciones 4.4 y 4.8.
Atazanavir/ ritonavir 300/100 mg una vez al día (administrado por la noche) Mecanismo: aumento de la exposición a paritaprevir, posiblemente debido a la inhibición de OATP1B1/B3 y CYP3A por parte de atazanavir y a la inhibición de CYP3A por la dosis adicional de ritonavir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	atazanavir	1,02 (0,92-1,13)	1,19 (1,11-1,28)	1,68 (1,44-1,95)
		dasabuvir	0,81 (0,73-0,91)	0,81 (0,71-0,92)	0,80 (0,65-0,98)
		ombitasvir	0,83 (0,72-0,96)	0,90 (0,78-1,02)	1,00 (0,89-1,13)
		í paritaprevir	2,19 (1,61-2,98)	3,16 (2,40-4,17)	11,95 (8,94-15,98)

Darunavir 800 mg una vez al día (tomados a la vez) Mecanismo: desconocido	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	i darunavir	0,92 (0,87-0,98)	0,76 (0,71-0,82)	0,52 (0,47-0,58)	La dosis recomendada de darunavir es de 800 mg una vez al día, sin ritonavir, cuando se administran a la vez con ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir + dasabuvir (la dosis de ritonavir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir provocará una potenciación farmacocinética de darunavir). Este tratamiento puede emplearse en ausencia de resistencia extensiva a los IP (por ejemplo, falta de RAM asociadas a darunavir), ver también sección 4.4 No se recomienda darunavir combinado con ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir en pacientes con resistencia extensiva a los IP. No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir.
		dasabuvir	1,10 (0,88-1,37	0,94 (0,78-1,14)	0,90 (0,76-1,06)
		ombitasvir	0,86 (0,77-0,95)	0,86 (0,79-0,94)	0,87 (0,82-0,92)
		í paritaprevir	1,54 (1,14-2,09)	1,29 (1,04-1,61)	1,30 (1,09-1,54)
Darunavir / ritonavir 600/100 mg dos veces al día Mecanismo: desconocido	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	^ darunavir	0,87 (0,79-0,96)	0,80 (0,74-0,86)	0,57 (0,48-0,67)
		i dasabuvir	0,84 (0,67-1,05)	0,73 (0,62-0,86)	0,54 (0,49-0,61)
		i ombitasvir	0,76 (0,65-0,88)	0,73 (0,66-0,80)	0,73 (0,64-0,83)
		i paritaprevir	0,70 (0,43-1,12)	0,59 (0,44-0,79)	0,83 (0,69-1,01)
Darunavir / ritonavir 800/100 mg una vez al día (administrados por la noche) Mecanismo: desconocido	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	í darunavir	0,79 (0,70-0,90)	1,34 (1,25-1,43)	0,54 (0,48-0,62)
		i dasabuvir	0,75 (0,64-0,88)	0,72 (0,64-0,82)	0,65 (0,58-0,72)
		ombitasvir	0,87 (0,82-0,93)	0,87 (0,81-0,93)	0,87 (0,80-0,95)
		i paritaprevir	0,70 (0,50-0,99)	0,81 (0,60-1,09)	1,59 (1,23-2,05)
Dolutegravir 50 mg una vez al dia Mecanismo: posiblemente debido a la inhibición de UGT1A1 por paritaprevir, dasabuvir y ombitasvir y a la inhibición de CYP3A4 por ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	ídolutegra -vir	1.22 (1.15-1.29)	1.38 (1.30-1.47)	1.36 (1.19-1.55)	No se necesita ajuste de dosis de dolutegravir cuando se administra con Exviera + ombitasvir/parita-previr/ritonavir.
		dasabuvir	1.01 (0.92-1.11)	0.98 (0.92-1.05)	0.92 (0.85-0.99)
		ombitasvir	0.96 (0.89-1.03)	0.95 (0.90-1.00)	0.92 (0.87-0.98)
		paritapre- vir	0.89 (0.69-1.14)	0.84 (0.67-1.04)	0.66 (0.59-0.75)

Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/ 300/ 200 mg una vez al día Mecanismo: posible inducción enzimática por parte de efavirenz.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	La administración concomitante de pautas a base de efavirenz (inducción enzimática) con paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir ha provocado la elevación de la ALT con la consiguiente interrupción prematura del estudio.				Está contraindicado el uso concomitante de tratamientos que contengan efavirenz (ver sección 4.3).
Nevirapina etravirina	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: i dasabuvir i ombitasvir i paritaprevir				La administración concomitante está contraindicada (ver sección 4.3).
FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
Raltegravir 400 mg dos veces al día Mecanismo: inhibición de UGT1A1 por parte de paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	t raltegravir	2,33 (1,66-3,27)	2,34 (1,70-3,24)	2,00 (1,17-3,42)	No es necesario ajustar la dosis de raltegravir o Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		Durante la administración concomitante no se han observado variaciones clínicamente relevantes de la exposición a dasabuvir, paritaprevir u ombitasvir (basada en la comparación con los datos históricos).
FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS
Emtricitabina y Tenofovir 200 mg una vez al día/300 mg una vez al día	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	emtricitabina	1,05 (1,00-1,12)	1,07 (1,00-1,14)	1,09 (1,01-1,17)	No es necesario ajustar la dosis de emtricitabina/ tenofovir y Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		^ tenofovir	1,07 (0,93-1,24)	1,13 (1,07-1,20)	1,24 (1,13-1,36)
		^ dasabuvir	0,85 (0,74-0,98)	0,85 (0,75-0,96)	0,85 (0,73-0,98)
		^ ombitasvir	0,89 (0,81-0,97)	0,99 (0,93-1,05)	0,97 (0,90-1,04)
		i paritaprevir	0,68 (0,42-1,11)	0,84 (0,59-1,17)	1,06 (0,83-1,35)

INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA
Rosuvastatina 5 mg una vez al día Mecanismo: inhibición de OATP1B por parte de paritaprevir, así como inhibición de BCRP por parte de paritaprevir, ritonavir o dasabuvir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	í rosuvastatin a	7,13 (5,11-9,96)	2,59 (2,09-3,21)	0,59 (0,51-0,69)	La dosis máxima diaria de rosuvastatina debería ser de 5 mg (ver sección 4.4). No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		dasabuvir	1,07 (0,92-1,24)	1,08 (0,92-1,26)	1,15 (1,05-1,25)
		ombitasvir	0,92 (0,82-1,04)	0,89 (0,83-0,95)	0,88 (0,83-0,94)
		í paritaprevir	1,59 (1,13-2,23)	1,52 (1,23-1,90)	1,43 (1,22-1,68)
Pravastatina 10 mg una vez al día Mecanismo: inhibición de OATP1B1 por parte de paritaprevir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	í pravastatina	1,37 (1,11-1,69)	1,82 (1,60-2,08)	NA	Reducir la dosis de pravastatina en un 50%. No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		dasabuvir	1,00 (0,87-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	1,03 (0,91-1,15)
		ombitasvir	0,95 (0,89-1,02)	0,94 (0,89-0,99)	0,94 (0,89-0,99)
		paritaprevir	0,96 (0,69-1,32)	1,13 (0,92-1,38)	1,39 (1,21-1,59)
Fluvastatina Mecanismo: inhibición de OATP1B/BCRP por paritaprevir Pitavastatina Mecanismo: inhibición de OATP1B por paritaprevir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera: í fluvastatina í pitavastatina ^ dasabuvir ^ ombitasvir ^ paritaprevir				No se recomienda el uso concomitante con fluvastatina y pitavastatina (ver sección 4.4). Se recomienda la suspensión temporal de fluvastatina y pitavastatina mientras dure el tratamiento. Si se necesita el tratamiento con estatinas durante el periodo de tratamiento, se puede cambiar a una dosis reducida de pravastatina o rosuvastatina. No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina	Exviera + ombitasvir/	í ciclosporina	1,01 (0,85-1,20)	5,82 (4,73-7,14)	15,8 (13,81-18,09)	Al iniciar el tratamiento
30 mg una vez al día una sola dosis3	paritaprevir/ ritonavir	i dasabuvir	0,66 (0,58-0,75)	0,70 (0,65-0,76)	0,76 (0,71-0,82)	concomitante con Exviera y
Mecanismo: el efecto sobre la ciclosporina se debe a la inhibición de CYP3A4 por parte de ritonavir y el aumento de la exposición a paritaprevir podría deberse a la inhibición de OATP/B CRP/P-gp por parte de ciclosporina.		ombitasvir	0,99 (0,92-1,07)	1,08 (1,05-1,11)	1,15 (1,08-1,23)	ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir , administrar una
		í paritaprevir	1,44 (1,16-1,78)	1,72 (1,49-1,99)	1,85 (1,58-2,18)	quinta parte de la dosis diaria total de ciclosporina una vez al día con ombitasvir, paritaprevir o ritonavir. Monitorizar los niveles de ciclosporina y ajustar, si es necesario, la dosis o la frecuencia de administración.
						No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
Tacrolimus	Exviera + ombitasvir/	í tacrolimus	3,99 (3,21-4,97)	57,1 (45,5-71,7)	16,6 (13,0-21,2)	Al iniciar el tratamiento
2 mg en una sola dosis4	paritaprevir/ ritonavir	^ dasabuvir	0,85 (0,73-0,98)	0,90 (0,80-1,02)	1,01 (0,91-1,11)	concomitante con dasabuvir +
		ombitasvir	0,93 (0,88-0,99)	0,94 (0,89-0,98)	0,94 (0,91-0,96)	ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
Mecanismo: el efecto sobre el tacrolimus se debe a la inhibición de CYP3A4 por parte de ritonavir.		i paritaprevir	0,57 (0,42-0,78)	0,66 (0,54-0,81)	0,73 (0,66-0,80)	, administrar 0,5 mg de tacrolimus una vez por semana. Monitorizar los niveles de tacrolimus y ajustar, si es necesario, la dosis o la frecuencia de administración.
						No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir

QUELANTES DEL HIERRO
Deferasirox	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: t dasabuvir							Deferasirox puede aumentar la exposición a dasabuvir y debe ser usado con precaución.
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Teriflunomida	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado. Se espera que: t dasabuvir						Teriflunomida puede aumentar la exposición a dasabuvir y debe ser usado con precaución.
OPIÁCEOS
Metadona 20-120 mg una vez al día	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	~ R-metadona	1,04 (0,98-1,11)	1,05 (0,98-1,11)		0,94 (0,87-1,01)			No es necesario ajustar la dosis de metadona y Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		^ S-metadona	0,99 (0,91-1,08)	0,99 (0,89-1,09)		0,86 (0,76-0,96)
		^ ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir (basado en estudios de comparación cruzada)
Buprenorfina/ naloxona 4-24 mg/1-6 mg una vez al día5 Mecanismo: inhibición de CYP3A4 por parte de ritonavir e inhibición de UGT por parte de paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	t buprenorfin a	2,18 (1,78-2,68)		2,07 (1,78-2,40)		3,12 (2,29-4,27)		No es necesario ajustar la dosis de buprenorfina/ naloxona y Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		t norbuprenor fina	2,07 (1,42-3,01)		1,84 (1,30-2,60)		2,10 (1,49- 2,97)
		t naloxona	1,18 (0,81-1,73)		1,28 (0,92-1,79)		NP
		^ ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir (basado en estudios de comparación cruzada)

RELAJANTES MUSCULARES
Carisoprodol 250 mg una dosis Mecanismo: inducción de CYP2C19 por ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	4 Carisopro dol	0.54 (0.47-0.63)	0.62 (0.55-0.70)	NA	No se necesita ajuste de dosis de carisoprodol; incrementar la dosis si se indica clinicamente.
		dasabuvir	0.96 (0.91-1.01)	1.02 (0.97-1.07)	1.00 (0.92-1.10)
		ombitasvir	0.98 (0.92-1.04)	0.95 (0.92-0.97)	0.96 (0.92-0.99)
		paritapre vir	0.88 (0.75-1.03)	0.96 (0.85-1.08)	1.14 (1.02-1.27)
Ciclobenzaprina 5 mg una dosis Mecanismo: disminución posiblemente debida a la inducción de CYP1A2 por ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	4 ciclobenzaprina	0.68 (0.61-0.75)	0.60 (0.53-0.68)	NA	No se necesita ajuste de dosis de ciclobenzaprina; incrementar la dosis si se indica clinicamente.
		dasabuvir	0.98 (0.90-1.07)	1.01 (0.96-1.06)	1.13 (1.07-1.18)
		ombitasvir	0.98 (0.92-1.04)	1.00 (0.97-1.03)	1.01 (0.98-1.04)
		paritapre- vir	1.14 (0.99-1.32)	1.13 (1.00-1.28)	1.13 (1.01-1.25)
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Paracetamol (administrado con una dosis fija de hidrocodona/parace-tamol) 300 mg una dosis	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	paraceta mol	1.02 (0.89-1.18)	1.17 (1.09-1.26)	NA	No se necesita ajuste de dosis de paracetamol cuando se administra con Exviera + ombitasvir/parita-previr/ritonavir
		dasabuvir	1.13 (1.01-1.26)	1.12 (1.05-1.19)	1.16 (1.08-1.25)
		ombitasvir	1.01 (0.93-1.10)	0.97 (0.93-1.02)	0.93 (0.90-0.97)
		paritapre vir	1.01 (0.80-1.27)	1.03 (0.89-1.18)	1.10 (0.97-1.26)
Hidrocodona(admini strado con una dosis fija de hidrocodona/paracet amol) 5 mg una dosis Mecanismo:inhibició n de CYP3A4 por ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	t hidrocodona	1.27 (1.14-1.40)	1.90 (1.72-2.10)	NA	Se debe considerar una reducción de la dosis de hidrocodona del 50%, y/o una monitorización clinica cuando se administra con Exviera + ombitasvir/parita-previr/ritonavir
		Los cambios para ombitasvir, paritaprevir y dasabuvir son los mismos que los mostrados para paracetamol arriba

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Omeprazol 40 mg una vez al día Mecanismo: inducción de CYP2C19 por parte de ritonavir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	i omeprazol	0,62 (0,48-0,80)	0,62 (0,51-0,75)	NP	Pueden utilzarse dosis más altas de omeprazol cuando esté clínicamente indicado. No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		dasabuvir	1,13 (1,03-1,25)	1,08 (0,98-1,20)	1,05 (0,93-1,19)
		ombitasvir	1,02 (0,95-1,09)	1,05 (0,98-1,12)	1,04 (0,98-1,11)
		paritaprevir	1,19 (1,04-1,36)	1,18 (1,03-1,37)	0,92 (0,76-1,12)
Esomeprazol Lanzoprazol Mecanismo: Inducción de CYP2C19 por parte de ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado, se espera: i esomeprazol, lansoprazol				Pueden utilzarse dosis más altas de esomeprazol/lansop razol cuando esté clínicamente indicado.

FÁRMACOS HIPNÓTICOS Y SEDANTES
Zolpidem 5 mg en una sola dosis	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	^ zolpidem	0,94 (0,76-1,16)	0,95 (0,74-1,23)	NA	No es necesario ajustar la dosis de zolpidem. No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		dasabuvir	0,93 (0,84-1,03)	0,95 (0,84-1,08)	0,92 (0,83-1,01)
		ombitasvir	1,07 (1,00-1,15)	1,03 (1,00-1,07)	1,04 (1,00-1,08)
		4 paritaprevir	0,63 (0,46-0,86)	0,68 (0,55-0,85)	1,23 (1,10-1,38)
Diazepam 2mg una dosis Mecanismo: inducción de CYP2C19 por ritonavir	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	4diazepam	1.18 (1.07-1.30)	0.78 (0.73-0.82)	NA	No se requiere ajuste de dosis de diazepam; incrementar la dosis si está clinicamente indicado.
		4 nordiaze-pam	1.10 (1.03-1.19)	0.56 (0.45-0.70)	NA
		dasabuvir	1.05 (0.98-1.13)	1.01 (0.94-1.08)	1.05 (0.98-1.12)
		ombitasvir	1.00 (0.93-1.08)	0.98 (0.93-1.03)	0.93 (0.88-0.98)
		paritapre vir	0.95 (0.77-1.18)	0.91 (0.78-1.07)	0.92 (0.82-1.03)
Alprazolam 0,5 mg en una sola dosis Mecanismo: inhibición de CYP3A4 por parte de ritonavir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	t alprazolam	1,09 (1,03-1,15)	1,34 (1,15-1,55)	NA	Se recomienda la monitorización clínica del paciente. En función de la respuesta clínica se podrá valorar reducir la dosis de alprazolam. No es necesario ajustar la dosis de Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir
		dasabuvir	0,93 (0,83-1,04)	0,98 (0,87-1,11)	1,00 (0,87-1,15)
		ombitasvir	0,98 (0,93-1,04)	1,00 (0,96-1,04)	0,98 (0,93-1,04)
		paritaprevir	0,91 (0,64-1,31)	0,96 (0,73-1,27)	1,12 (1,02-1,23)
HORMONAS TIROIDEAS
Levotiroxina Mecanismo: inhibición de UGT1A1 por parte de paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir.	Exviera + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	No estudiado, se espera: t levotiroxina				Se puede requerir una monitorización clinica y un ajuste de dosis de levotiroxina.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado exclusivamente en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

Cuando se utilice Exviera en combinación con ribavirina, se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo tanto en las pacientes tratadas con este medicamento como en las parejas de sexo femenino de los pacientes varones. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por consiguiente, la ribavirina está contraindicada tanto en las mujeres embarazadas como en las parejas de sexo femenino de los pacientes varones que estén embarazadas. Consultar la Ficha Técnica de Ribavirina para obtener información adicional.

Pacientes de sexo femenino: Las mujeres en edad fértil no deben recibir ribavirina a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ribavirina y durante 4 meses tras la finalización del tratamiento.

Pacientes de sexo masculino, y sus parejas femeninas: Tanto los pacientes masculinos como sus parejas femeninas en edad fértil, deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ribavirina y hasta 7 meses después de su finalización.

Etinilestradiol está contraindicado en combinación con Exviera(ver sección 4.3). Para información adicional sobre anticonceptivos hormonales específicos consúltese las secciones 4.3 y 4.4.

Embarazo

Los datos relativos al uso de Exviera en mujeres embarazadas son muy limitados. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Exviera durante el embarazo.

Si se administra ribavirina de forma concomitante con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, son aplicables las contraindicaciones relativas al uso de ribavirina durante el embarazo (ver también la Ficha Técnica de ribavirina).

Lactancia

Se desconoce si dasabuvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado la excreción de dasabuvir y de sus metabolitos en la leche (Ver sección 5.3). Debido a la posibilidad de que se presenten reacciones adversas del medicamento en los lactantes, se debe decidir entre interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento con Exviera, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre. Si se administra de forma concomitante con ribavirina, consultar también la ficha técnica de ribavirina.

Fertilidad

No existen datos disponibles del efecto de dasabuvir sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe informar a los pacientes de que se han notificado casos de fatiga durante el tratamiento con Exviera en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad se basa en los datos agrupados de los ensayos clínicos de fase 2 y 3, procedentes de más de 2.600 pacientes que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina.

En los pacientes que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (en más del 20 % de los casos) fueron fatiga y náuseas. La proporción de pacientes que suspendieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,2 % (5/2.044) y el 4,8 % (99/2.044) de los pacientes redujeron la dosis de ribavina debido a las reacciones adversas con ribavirina.

En los pacientes que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sin ribavirina, las reacciones adversas típicamente asociadas a la ribavirina (ej. náuseas, insomnio, anemia) fueron menos frequentes y ningún paciente (0/588) suspendió de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas.

El perfil de seguridad de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina fue similar en pacientes sin cirrosis y con cirrosis compensada, con la excepción de mayores tasas de hiperbilirrubinemia transitoria cuando la ribavirina formaba parte del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se incluyen las reacciones adversas farmacológicas para las que una relación causal entre dasabuvir, en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina y la reacción adversa es al menos una posibilidad razonable.

La mayoría de las reacciones adversas que se listan en la Tabla 3 se clasificaron como de grado 1 de gravedad en los regímenes de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

A continuación se incluyen las reacciones adversas notificadas según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); y muy raras (< 1/10.000).

Tabla 3. Reacciones adversas identificadas con Exviera en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina.__

Frecuencia	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirina* N = 2.044	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir N = 588
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes	Anemia
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes	Insomnio
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Náuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Prurito
Frecuentes		Prurito
Raras	Angioedema	Angioedema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	Astenia Fatiga

*El conjunto de datos incluye todos los sujetos infectados con el genotipo 1 que participaron en ensayos de fase 2 y 3, incluidos los sujetos con cirrosis. Nota: consultar la Tabla 4 para ver las alteraciones de laboratorio.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Anomalías analíticas

Las variaciones de los parámetros analíticos seleccionados se reflejan en la Tabla 4. Los datos se han tabulado en paralelo para simplificar la presentación; se deben evitar las comparaciones directas entre ensayos que responden a diseños diferentes.

Tabla 4. Anomalías ana	íticas surgidas con el tratamiento seleccionado
	SAPPHIRE I y II	PEARL II, III y IV	TURQUOISE II (sujetos con cirrosis)
Parámetros de laboratorio	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + ribavirina	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir 12 semanas	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + ribavirina
	12 semanas N = 770 n (%)	N = 509 n (%)	12 o 24 semanas N = 380 n (%)
ALT
>5-20 x LSN* (grado 3)	6/765 (0,8 %)	1/509 (0,2 %)	4/380 (1,1 %)
>20 x LSN (grado 4)	3/765 (0,4 %)	0	2/380 (0,5 %)
Hemoglobina
<100-80 g/l (grado 2)	41/765 (5,4 %)	0	30/380 (7,9 %)
<80-65 g/l (grado 3)	1/765 (0,1 %)	0	3/380 (0,8 %)
<65 g/l (grado 4)	0	0	1/380 (0,3 %)
Bilirrubina total
>3-10 x LSN (grado 3)	19/765 (2,5 %)	2/509 (0,4 %)	37/380 (9,7 %)
>10 x LSN (grado 4)	1/765 (0,1 %)	0	0
*LSN = límite superior de la normalidad.

Niveles séricos elevados de ALT

En un análisis combinado de los ensayos clínicos con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina, el 1 % de los sujetos tuvo niveles de ALT en suero superiores a 5 veces el límite superior normal (LSN) después de comenzar el tratamiento. Dado que la incidencia de este aumento fue del 26 % entre las mujeres que toman un medicamento con etinilestradiol de forma concomitante, estos medicamentos están contraindicados con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Con otros tipos de estrógenos comúnmente utilizados para la hormonal sustitutiva (p.ej. estradiol y estrógenos conjugados), no se observó ningún aumento en la incidencia de elevaciones de la ALT. Estos aumentos fueron asintomáticos, generalmente se produjeron durante las 4 primeras semanas de tratamiento (tiempo medio de 20 días, intervalo de 8-57 días) y la mayoría se resolvieron sin suspender el tratamiento. Dos pacientes interrumpieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir como consecuencia de elevaciones de la ALT, incluido uno con etinilestradiol. Tres interrumpieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante entre uno y siete días, incluido uno con etinilestradiol. La mayoría de estos aumentos de ALT fueron transitorios y se consideró que estaban relacionados con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Los niveles elevados de ALT no se asociaron generalmente con elevaciones de la bilirrubina. La cirrosis no fue un factor predictor de riesgo para tener los niveles de ALT elevados (ver sección 4.4).

Niveles séricos elevados de bilirrubina

Se observaron aumentos transitorios de la bilirrubina sérica (sobre todo la indirecta) en sujetos que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, relacionados con la inhibición de los transportadores de bilirrubina OATP1B1/1B3 por paritaprevir y con la hemólisis inducida por ribavirina. Los niveles elevados de bilirrubina se detectaron después de iniciado el tratamiento, alcanzaron valores máximos en la semana 1 del estudio y en general se resolvieron sin suspender el tratamiento. Los niveles elevados de bilirrubina no se asociaron con niveles elevados de aminotransferasas. La frecuencia de aumento de la bilirrubina indirecta fue menor en los sujetos que no recibieron ribavirina.

Receptores de un trasplante de hígado

El perfil de seguridad general en receptores de trasplante infectados por VHC que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina (además de medicamentos inmunosupresores) fue similar al de los sujetos tratados con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina en ensayos clínicos de fase 3, aunque algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia. 10 sujetos (29,4 %) tuvieron al menos un valor de hemoglobina después del valor basal de menos de 10 g / dL.

10 de los 34 sujetos (29,4 %) modificaron la dosis de ribavirina debido a la disminución de la hemoglobina y un 2,9 % de los sujetos (1/34) interrumpió el uso de la ribavirina. La modificación de la dosis de ribavirina no tuvo un impacto en las tasas de RVS. 5 de los sujetos requirieron eritropoyetina, los cuales recibieron de 1.000 a 1.200 mg diarios de dosis inicial de ribavirina. Ningún sujeto recibió una transfusión sanguínea.

Pacientes co-infectados con VIH/VHC

El perfil de seguridad general en sujetos coinfectados con VHC/VIH-1 fue similar al observado en pacientes mono infectados con VHC. Se produjeron elevaciones transitorias de la bilirrubina total >3 x LSN (en su mayoría indirectas) en 17 (27,0 %) sujetos; 15 de estos sujetos estaban recibiendo atazanavir. Ninguno de los sujetos con hiperbilirrubinemia presentó elevaciones concomitantes de las aminotransferasas.

Reacciones adversas pos-comercialización

Trastornos hepatobiliares: se ha observado descompensación hepática y fallo hepático durante el tratamiento con Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin ribavirina (ver sección 4.4).

Se desconoce la frecuencia de estas reacciones adversas.

Poblaciones pediátricas

No se ha establecido la seguridad de Exviera en niños y adolescentes < 18 años. No se dispone de datos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

La dosis única más alta documentada de dasabuvir administrada a sujetos sanos fue de 2 g. No se observaron reacciones adversas asociadas a los estudios o alteraciones de laboratorio clínicamente relevantes. En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar la aparición de signos o síntomas de reacciones o efectos adversos en el paciente e instituir inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico; antivirales de acción directa; código ATC: J05AX16.

Mecanismo de acción

Dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del VHC codificada por el gen NS5B, que es imprescindible para la replicación del genoma viral.

La administración concomitante de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combina tres antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción y perfiles de resistencia no superponibles, que actúan sobre el VHC en distintas etapas del ciclo viral. Consultar en la Ficha Técnica de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sus propiedades farmacológicas.

Actividad en cultivos celulares y estudios bioquímicos

La CE₅₀ de dasabuvir frente a las cepas de genotipos 1a-H77 y 1b-Con1 en ensayos de cultivos celulares con replicones del VHC fue de 7,7 y 1,8 nM, respectivamente. La actividad de dasabuvir frente a replicones se atenuaba del orden de 12 a 13 veces en presencia de plasma humano al 40 %. La CE₅₀ media de dasabuvir frente a replicones que contenían el gen NS5B, en un panel de aislados de genotipos 1a y 1b no tratados previamente en cultivo celular de replicones del VHC, fue de 0,77 nM (intervalo de 0,4 a 2,1 nM; n=11) y 0,46 nM (intervalo de 0,2 a 2 nM; n=10), respectivamente. En ensayos bioquímicos, dasabuvir inhibió un panel de polimerasas de los genotipos 1a y 1b con una CI50 media de 4,2 nM (intervalo de 2,2 a 10,7 nM; n = 7).

La CE₅₀ del metabolito M1 de dasabuvir frente a las cepas de genotipos 1a-H77 y 1b-Con1 en ensayos de cultivos celulares con replicones del VHC fue de 39 y 8 nM, respectivamente, y la actividad del metabolito M1 fue atenuada de 3 a 4 veces en presencia de plasma humano al 40 %. Dasabuvir redujo, en los estudios bioquímicos, la actividad de polimerasas NS5B del VHC de los genotipos 2a, 2b, 3a y 4a (valores CI₅₀ que van desde 900 nM a > 20 pM).

Resistencia

La resistencia a dasabuvir conferida por la variante de NS5B, seleccionada en cultivos celulares o identificada en ensayos clínicos de fase 2b y 3, se caracterizó fenotípicamente en los replicones adecuados del genotipo 1a o 1b.

En el genotipo 1a, las sustituciones C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R e Y561H de la proteína NS5B del VHC reducían la sensibilidad frente a dasabuvir. En el replicón de genotipo 1a, la actividad de dasabuvir era reducida de 21 a 32 veces por las sustituciones M414T, S556G o Y561H; de 152 a 261 veces por las sustituciones A553T, G554S o S556R; y 1.472 y 975 veces por las sustituciones C316Y y Y448H, respectivamente. Se observaron G558R Y D559G/N como sustituciones surgidas con el tratamiento, pero no fue posible evaluar la actividad de dasabuvir frente a estas variantes debida a su escasa capacidad de replicación. En el genotipo 1b, las sustituciones C316N, C316Y, M414T, Y448H y S556G de la NS5B del VHC reducían la sensibilidad frente a dasabuvir. La actividad de dasabuvir se redujo 5 y 11 veces por las sustituciones C316N y S556G, respectivamente; 46 veces por las sustituciones M414T o Y448H; y 1.569 veces por la sustitución C316Y en el replicón de genotipo 1b. Dasabuvir conservaba plena actividad frente a replicones que contenían las sustituciones S282T en el sitio de unión del nucleósido, M423T en el sitio del brazo inferior, y P495A/S, P496S o V499A en el sitio del brazo superior.

Efecto de los polimorfismos o las sustituciones basales del VHC sobre el resultado del tratamiento

En ensayos clínicos de fase 2b y3, se analizaron los datos agrupados de los sujetos con infección por VHC de genotipo 1 que recibieron tratamiento con dasabuvir, ombitasvir y paritaprevir con o sin ribavirina, para investigar la asociación entre los polimorfismos o sustituciones basales de NS3/4A, NS5A o NS5B y el resultado del tratamiento basado en las pautas recomendadas.

En la serie de más de 500 muestras de genotipo 1a basal que se sometieron a análisis, las variantes asociadas con resistencia más frecuentemente observadas fueron M28V (7,4 %) en NS5A y S556G (2,9 %) en NS5B. Q80K, pese a ser un polimorfismo muy frecuente en NS3 (41,2 % de las muestras), confiere mínima capacidad de resistencia frente a paritaprevir. Las variantes asociadas a resistencia en las posiciones de aminoácidos R155 y D168 de NS3 eran muy escasas (menos del 1 %) en el momento basal. En la serie de más de 200 muestras de genotipo 1b basal que se sometieron a análisis, las variantes asociadas a resistencia más frecuentemente observadas fueron Y93H (7,5 %) en NS5A, y C316N (17,0 %) y S556G (15 %) en NS5B. Teniendo en cuenta las bajas tasas de fracaso virológico que se observan con las pautas de tratamiento recomendadas para los sujetos infectados por VHC de genotipos 1a y 1b, la presencia de variantes en el momento basal parece tener poca influencia en la probabilidad de conseguir una RVS.

En ensayos clínicos

En ensayos clínicos de fase 2b y 3, de los 2.510 sujetos infectados por el VHC de genotipo 1 que recibieron tratamiento basado en dasabuvir, paritaprevir y ombitasvir con o sin ribavirina (durante 8,

12 o 24 semanas), un total de 74 sujetos (3 %) experimentaron fracaso virológico (principalmente, recidiva después del tratamiento). Las variantes surgidas con el tratamiento y su prevalencia en estas poblaciones de fracaso virológico se presentan en la Tabla 5. Entre los 67 sujetos infectados por el genotipo 1a, se observaron variantes de NS3 en 50 sujetos, variantes de NS5A en 46 sujetos, variantes de NS5B en 37 sujetos, y variantes surgidas con el tratamiento en las tres dianas farmacológicos en 30 sujetos. En los 7 sujetos infectados por el genotipo 1b, se observaron variantes de NS3 surgidas con el tratamiento en 4 sujetos, variantes de NS5A en 2 sujetos, y variantes de NS3 y NS5A en 1 sujeto. Ningún sujeto infectado por el genotipo 1b presentó variantes surgidas con el tratamiento en los tres dianas farmacológicas.

de la NS3.

d.    Observadas en combinación en sujetos infectados por el genotipo 1b.

e.    Observadas en combinación en el 6 % (4/67) de los sujetos.

Nota. Las variantes siguientes se seleccionaron en cultivos celulares pero no surgieron durante el tratamiento. Variantes de NS3: A156T en el genotipo 1a, y R155Q y D168H en el genotipo 1b; variantes de NS5A: Y93C/H en el genotipo 1a, y L31F/V o Y93H en combinación con L28M, L31F/V o P58S en el genotipo 1b; y variantes de NS5B: Y448H en el genotipo 1a, y M414T y Y448H en el genotipo 1b.

Persistencia de sustituciones asociadas con resistencia

La persistencia de sustituciones de aminoácidos que se asocian a resistencia frente a dasabuvir, ombitasvir y paritaprevir, en posiciónes NS5B, NS5A y NS3, respectivamente, se ha evaluado en sujetos infectados por el genotipo 1a que participaron en ensayos de fase 2b. Las variantes M414T, G554S, S556G, G558R o D559G/N en NS5B surgidas durante el tratamiento con dasabuvir se observaron en 34 sujetos. Las variantes M28T, M28V o Q30R en NS5A surgidas durante el tratamiento con ombitasvir se observaron en 32 sujetos. Las variantes V36A/M, R155K o D168V en NS3 surgidas durante el tratamiento con paritaprevir se observaron en 47 sujetos.

Las variantes V36A/M y R155K de NS3 y las variantes M414T y S556G de NS5B seguían siendo detectables en la semana 48 después del tratamiento, momento en el que no se detectaban la variante D168V de NS3 y las restantes variantes de NS5B. Todas las variantes de NS5A surgidas con el tratamiento seguían siendo detectables en la semana 48 después del tratamiento. Debido a las elevadas tasas de RVS que se dan en el genotipo 1b, no fue posible establecer tendencias de persistencia de las variantes surgidas con el tratamiento en dicho genotipo.

El hecho de que no se detecten virus que contengan una sustitución asociada a resistencia no significa que el virus resistente no se encuentre presente a niveles clínicamente relevantes. Se desconoce la repercusión que pueda tener a largo plazo la aparición o persistencia de virus con sustituciones asociadas con resistencia frente a Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en el tratamiento futuro.

Resistencia cruzada

Es previsible la resistencia cruzada entre los inhibidores de la NS5A, los inhibidores de la proteasa NS3/4A y los inhibidores no nucleósidos de la NS5B, dentro de la clase. No se ha estudiado la

influencia que pueda tener la experiencia de tratamiento previo con dasabuvir, ombitasvir o paritaprevir sobre la eficacia de otros inhibidores de la NS5A, de la proteasa NS3/4A o de la NS5B.

Eficacia y seguridad clínica

La eficacia y la seguridad de Exviera en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin ribavirina se evaluó en siete ensayos clínicos de fase 3, incluido dos ensayos en el que participaron exclusivamente pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A)], en más de 2.360 sujetos con infección crónica por el VHC de genotipo 1, tal como se resume en la Tabla 6.

Tabla 6. Ensayos de fase 3, multinacionales y multicéntricos de Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina (RBV)._

Ensayo	Número de sujetos tratados	Genotipo del VHC (GT)	Resumen del diseño del estudio
Sujetos sin experiencia de tratamiento (naive), sin cirrosis
SAPPHIRE I	631	GT1	Grupo A: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Grupo B: Placebo
PEARL III	419	GT1b	Grupo A: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Grupo B: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
PEARL IV	305	GT1a	Grupo A: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Grupo B: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Sujetos tratados previamente con Peginterferón + Ribavirina, sin cirrosis
SAPPHIRE II	394	GT1	Grupo A: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Grupo B: Placebo
PEARL II (abierto)	179	GT1b	Grupo A: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Grupo B: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Sujetos naive y tratados previamente con		Peginterferón + Ribavirina, con cirrosis compensada
TURQUOISE-II (abierto)	380	GT1	Grupo A: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV (12 semanas) Grupo B: Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV (24 semanas)
TURQUOISE- III (abierto)	60	GT1b	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12 semanas)

En los siete ensayos, la dosis de Exviera fue de 250 mg dos veces al día, y la dosis de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fue de 25 mg/150 mg/100 mg una vez al día. En los sujetos que recibieron ribavirina, la dosis fue de 1000 mg/día en los sujetos con peso inferior a 75 kg, y de 1200 mg/día en los sujetos con peso igual o superior a 75 kg.

La respuesta virológica sostenida (RVS) era el criterio de valoración principal para determinar la tasa de curación en los estudios de fase 3, y se definió como “ARN del VHC incuantificable o indetectable 12 semanas después de finalizar el tratamiento (RVS12)”. La duración del tratamiento se prefijó en cada ensayo y no dependía de los niveles de ARN del VHC que presentasen los pacientes (algoritmo no guiado por respuesta). Los títulos plasmáticos de ARN del VHC se determinaron durante los ensayos clínicos con la tecnología COBAS TaqMan de VHC (versión 2.0) para uso con el High Pure System. El límite inferior de cuantificación (LIC) era de 25 UI por ml.

Ensayos clínicos en adultos no tratados previamente (naive)

SAPPHIRE-I fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 631 adultos naíve que presentaban infección crónica por el VHC de genotipo 1 sin cirrosis. Se administraron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante 12 semanas de tratamiento en combinación con ribavirina. Los sujetos aleatorizados al grupo placebo recibieron placebo durante 12 semanas, transcurridas las cuales recibieron en régimen abierto Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas.

Los sujetos tratados (N=631) tenían una mediana de edad de 52 años (intervalo: 18 a 70); 54,5 % eran varones; 5,4 % eran de raza negra; 16,2 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m²;

15,2 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 69,3 % tenían el genotipo IL28B no CC;

79,1 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 Ul/ml como mínimo; 15,4 % presentaban fibrosis portal (F2) y 8,7 % tenían fibrosis en puente (F3); 67,7 % tenían infección por el genotipo 1a del VHC; 32,3 % tenían infección por el genotipo 1b del VHC;

En la Tabla 7 se muestran las tasas de RVS12 de los sujetos naíve infectados por el genotipo 1, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas en el ensayo SAPPHIRE-I.

Tabla 7. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1, nai've, del ensayo SAPPHIRE-I

Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV durante Resultado del tratamiento    _¹² sc-maiias_

n/N    %    IC del 95 %

RVS12 global	456/473	96,4	94,7, 98,1
Genotipo 1a del VHC	308/322	95,7	93,4, 97,9
Genotipo 1b del VHC	148/151	98,0	95,8, 100,0
Resultado en los sujetos sin RVS12

FV durante el tratamiento a	1/473	0,2
Recidiva	7/463	1,5
Otrosb	9/473	1,9

a.    Niveles confirmados de carga viral de VHC >25 Ul/ml después de haber tenido ARN de VHC <25 UI/ml

durante el tratamiento; como un incremento confirmado de 1 log₁₀ UI/ml del ARN del VHC sobre el nadir; o como niveles persistentes de ARN de VHC >25 UI/ml después de al menos 6 semanas de tratamiento.

b.    Otros incluye interrupción temprano del tratamiento que no se deba a fallo virológico y sin niveles conocidos

de ARN del VHC en la ventana de RVS12.

Ningún sujeto con infección por el VHC de genotipo 1b tuvo fracaso virológico durante el tratamiento, y un sujeto con infección por el VHC de genotipo 1b experimentó recidiva.

PEARL-III - Genotipo 1b, naíve

PEARL-III fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego y controlado en el que participaron 419 adultos naíve que presentaban infección crónica por el VHC de genotipo 1b sin cirrosis. Los sujetos se aleatorizaron en proporción 1:1 para recibir Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados (N=419) tenían una mediana de edad de 50 años (intervalo: 19 a 70); 45,8 % eran varones; 4,8 % eran de raza negra; 16,5 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m²;

9.3    % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 79,0 % tenían infección por el genotipo IL28B no CC; 73,3 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo;

20.3    % presentaban fibrosis portal (F2) y 10,0 % tenían fibrosis en puente (F3).

En la Tabla 8 se reflejan las tasas de RVS12 en los sujetos naíve infectados por el genotipo 1b, naíve, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas en el ensayo PEARL III. En este estudio, la pauta de Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sin

ribavirina consiguió tasas de RVS12 similares (100,0 %) a la pauta de Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina (99,5 %).

Tabla 8. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1b, na'ive, del ensayo PEARL III

	Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante 12 semanas
Resultado del tratamiento		Con RBV		Sin RBV
	n/N	% IC del 95 %	n/N	% IC del 95 %
RVS12 global	209/210	99,5 98,6, 100,0	209/209	100 98,2, 100,0
Resultado en los sujetos sin RVS12
FV durante el tratamiento	1/210	0,5	0/209	0
Recidiva	0/210	0	0/209	0
Otros	0/210	0	0/209	0

PEARL-IV- Genotipo 1a, na'ive

PEARL-IV fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego y controlado en el que participaron 305 adultos naíve que presentaban infección crónica por el VHC de genotipo 1a sin cirrosis. Los sujetos se aleatorizaron en proporción 1:2 para recibir Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados (N=305) tenían una mediana de edad de 54 años (intervalo: 19 a 70); 65,2 % eran varones; 11,8 % eran de raza negra; 19,7 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m²; 20,7 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 69,2 % tenían el genotipo IL28B no CC; 86,6 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 Ul/ml como mínimo; 18,4 % presentaban fibrosis portal (F2) y 17,7 % tenían fibrosis en puente (F3).

En la Tabla 9 se reflejan las tasas de RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1a, naíve, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas en el ensayo PEARL IV. La pauta de Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sin ribavirina demostró no ser inferior a Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina.

Tabla 9. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1a, nai've, del ensayo PEARL IV

Resultado del tratamiento	Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir durante 12 semanas
		Con RBV			Sin RBV
	n/N	%	IC del 95 %	n/N	% IC del 95 %
RVS12 global	97/100	97,0	93,7, 100,0	185/205	90,2 86,2, 94,3
Resultado en los sujetos sin RVS12
FV durante el tratamiento	1/100	1,0		6/205	2,9
Recidiva	1/98	1,0		10/194	5,2
Otros	1/100	1,0		4/205	2,0

Ensayos clínicos en adultos tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina

SAPPHIRE-II - Genotipo 1, tratados _previamente con Peginterferón y con Ribavirina

SAPPHIRE-II fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 394 sujetos con infección crónica por el VHC de genotipo 1, sin cirrosis, que no habían conseguido RVS con el tratamiento previo de pegIFN/RBV. Se administraron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas de tratamiento. Los sujetos aleatorizados al grupo placebo recibieron un placebo durante 12 semanas, transcurridas las cuales recibieron en régimen abierto Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas.

Los sujetos tratados (N=394) tenían una mediana de edad de 54 años (intervalo: 19 a 71); 49,0 % eran sujetos con respuesta nula previa a pegIFN/RBV; 21,8 % eran sujetos con respuesta parcial previa a

pegIFN/RBV; y 29,2 % eran sujetos con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV; 57,6 % eran varones; 8,1 % eran de raza negra; 19,8 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m²; 20,6 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 89,6 % tenían el genotipo IL28B no CC; 87,1 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo; 17,8 % presentaban fibrosis portal (F2) y 14,5 % tenían fibrosis en puente (F3); 58,4 % tenían infección por el genotipo 1a del VHC; 41,4 % tenían infección por el genotipo 1b del VHC.

En la Tabla 10 se muestran las tasas de RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1, con experiencia de tratamiento previo, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 semanas en el ensayo SAPPHIRE-II.

Tabla 10. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1, tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina, del ensayo SAPPHIRE-II_

Resultado del tratamiento	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV durante 12 semanas n/N % IC del 95 %
RVS12 global	286/297	96,3	94,1; 98,4
Genotipo 1a del VHC	166/173	96,0	93,0; 98,9
Sujeto con respuesta nula previa a pegIFN/RBV	83/87	95,4	91,0; 99,8
Sujeto con respuesta parcial previa a pegIFN/RBV	36/36	100	100,0; 100,0
Sujeto con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV	47/50	94,0	87,4;100,0
Genotipo 1b del VHC	119/123	96,7	93,6; 99,9
Sujeto con respuesta nula previa a pegIFN/RBV	56/59	94,9	89,3; 100,0
Sujeto con respuesta parcial previa a pegIFN/RBV	28/28	100	100,0; 100,0
Sujeto con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV	35/36	97,2	91,9; 100,0
Resultado en los sujetos sin RVS12
FV durante el tratamiento	0/297	0
Recidiva	7/293	2,4
Otros	4/297	1,3

Ningún sujeto con infección por el VHC de genotipo 1b tuvo fracaso virológico durante el tratamiento, y 2 sujetos con infección por el VHC de genotipo 1b experimentaron recidiva.

PEARL-II - Genotipo 1b, tratados previamente con Peginterferón y con Ribavirina

PEARL-II fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico y abierto en el que participaron 179 adultos con infección crónica por el VHC de genotipo 1b, sin cirrosis, que no habían conseguido RVS con el tratamiento previo de pegIFN/RBV. Los sujetos se aleatorizaron en proporción 1:1 para recibir Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados (N=179) tenían una mediana de edad de 57 años (intervalo: 26 a 70); 35,2 % eran sujetos con respuesta nula previa a pegIFN/RBV; 28,5 % eran sujetos con respuesta parcial previa a pegIFN/RBV; y 36,3 % eran sujetos con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV; 54,2 % eran varones; 3,9 % eran de raza negra; 21,8 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m²; 12,8 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 90,5 % tenían el genotipo IL28B no CC; 87,7 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo;

17,9 % presentaban fibrosis portal (F2) y 14,0 % tenían fibrosis en puente (F3).

En la Tabla 11 se muestran las tasas de RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1b, con experiencia de tratamiento previo, que recibieron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina durante 12 semanas en el ensayo PEARL-II. En este estudio, la pauta de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sin ribavirina consiguió tasas de RVS12 similares (100 %) a la pauta de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina (97,7 %).

Ensayo clínico en sujetos con cirrosis compensada

TURQUOISE-II - Genotipo 1, tratados previamente con Pesinterferón y con Ribavirina y naive, con cirrosis compensada

TURQUOISE-II fue un ensayo aleatorizado, multinacional, multicéntrico y abierto en el que participaron exclusivamente 380 sujetos con infección por el genotipo 1, con cirrosis compensada (Child-Pugh A), naive o bien no habían conseguido RVS con el tratamiento previo de pegIFN/RBV. Se administraron Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en combinación con ribavirina durante 12 o 24 semanas de tratamiento.

Los sujetos tratados (N=380) tenían una mediana de edad de 58 años (intervalo: 21 a 71); 42,1 % eran sujetos naive; 36,1 % tenían respuesta nula previa a pegIFN/RBV; 8,2 % tenían respuesta parcial previa a pegIFN/RBV; y 13,7 % eran sujetos con recidiva previa durante un régimen de pegIFN/RBV;

70,3 % eran varones; 3,2 % eran de raza negra; 28,4 % tenían un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m²; 14,7 % tenían recuentos de plaquetas inferiores a 90 x 10⁹/l; 49,7 % tenían niveles de albúmina inferiores a 40 g/l; 86,1 % presentaban niveles basales de ARN del VHC de 800.000 UI/ml como mínimo; 81,8 % tenían genotipo IL28B no CC; 24,7 % tenían antecedentes de depresión o trastorno bipolar; 68,7 % tenían infección por el VHC de genotipo 1a; y 31,3 % presentaban infección por el VHC de genotipo 1b.

En la Tabla 12 se reflejan las tasas de RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1 con cirrosis compensada y con experiencia de tratamiento previo y naive de pegIFN/RBV.

Tabla 12. RVS12 de los sujetos infectados por el genotipo 1 con cirrosis compensada y con experiencia de tratamiento previo y nai've de pegIFN/RBV._

Resultado del tratamiento	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV
	12 semanas			24 semanas
	n/N	%	ICa	n/N	%	ICa
RVS12 global	191/208	91,8	87,6; 96,1	166/172	96,5	93,4; 99,6
Genotipo 1a del VHC	124/140	88,6	83,3; 93,8	115/121	95,0	91,2; 98,9
Sujetos naive	59/64	92,2		53/56	94,6
Sujetos con respuesta nula previa a	40/50	80,0		39/42	92,9
pegIFN/RBV
Sujetos con respuesta parcial previa a	11/11	100		10/10	100
pegIFN/RBV
Sujetos con recidiva previa durante un	14/15	93,3		13/13	100
régimen de pegIFN/RBV
Genotipo 1b del VHC	67/68	98,5	95,7; 100	51/51	100	93,0; 100
Sujetos naive	22/22	100		18/18	100
Sujetos con respuesta nula previa a	25/25	100		20/20	100
pegIFN/RBV
Sujetos con respuesta parcial previa a	6/7	85,7		3/3	100
pegIFN/RBV
Sujetos con recidiva previa durante un	14/14	100		10/10	100
régimen de pegIFN/RBV
Resultado en los sujetos sin RVS12
FV durante el tratamiento	1/208	0,5		3/172	1,7
Recidiva	12/203	5,9		1/164	0,6
Otros	4/208	1,9		2/172	1,21

a. Se aplican intervalos de confianza del 97,5 % a los criterios principales de valoración de la eficacia (tasa de RVS12 global); se aplican intervalos de confianza del 95 % a otros criterios de valoración de la eficacia (tasas de RVS12 en los sujetos infectados por los genotipos 1a y 1b).

En la Tabla 13 se presentan las tasa de recidiva en sujetos cirróticos con genotipo 1a por valores de laboratorio en el momento basal.

Tabla 13. TURQUOISE-II: tasas de recidiva por valores de laboratorio en el momento basal tras 12 y 24 semanas de tratamiento en sujetos con infección genotipo 1a y cirrosis compensada

	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV grupo 12 semanas	Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV grupo 24 semanas
Número de respondedores al finalizar el tratamiento	135	113
AFP* < 20 ng/ml, recuento de plaquetas > 90 x 109/l Y albúmina > 35 g/l antes del tratamiento
Sí (respecto a los tres parámetros antes mencionados)	1/87 (1 %)	0/68 (0 %)
No (respecto a cualquier parámetro antes mencionado)	10/48 (21 %)	1/45 (2 %)
*AFP= a-fetoproteína sérica

En los sujetos con los tres valores de laboratorio en el momento basal favorables (AFP < 20 ng/ml, recuento de plaquetas > 90 x 10⁹/l y albúmina > 35 g/l), las tasas de recidiva fueron similares en sujetos tratados durante 12 o 24 semanas.

TURQUOISE-III es un estudio fase 3b, abierto, multicéntrico, de un solo brazo que evalúa la eficacia y seguridad de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (sin ribavirina) administrados durante 12 semanas en infectados por VHC con GT1b y cirrosis compensada, naíve al tratamiento y previamente tratados con pegIFN/RBV.

60 pacientes fueron aleatorizados y tratados, y 60/60 (100%) alcanzaron RVS12. En la tabla de abajo se muestran las principales características.

Tabla 14. Principales características demográficas en el TURQUOISE-III

Características	N = 60
Edad (años), mediana (intervalo)	60,5 (26-78)
Sexo masculino, n (%)	37 (61)
Genotipo de IL28B no CC, n (%)	50 (83)
Tratamiento previo contra el VHC
naíve, n (%)	27 (45)
Peg-IFN + RBV, n (%)	33 (55)
Albúmina basal, mediana g/L	40,0
< 35, n (%)	10 (17)
> 35, n (%)	50 (83)
Recuento plaquetario, mediana (x 109 /L)	132,0
< 90, n (%)	13 (22)
> 90, n (%)	47 (78)

Análisis de los datos agrupados de los ensayos clínicos Durabilidad de la respuesta

En total, 660 sujetos que participaron en ensayos clínicos de fase 2 y 3 tuvieron datos de ARN del VHC en los puntos de medición de RVS12 y RVS24. En estos sujetos, el valor predictivo positivo de la RVS12 sobre la RVS24 fue del 99,8 %.

Análisis conjunto de la eficacia

En los ensayos clínicos fase 3, 1.075 sujetos (incluidos 181 con cirrosis compensada) recibieron la pauta de tratamiento recomendada (ver sección 4.2). En la Tabla 15 se reflejan las tasas de RVS de estos sujetos.

En los sujetos que recibieron la pauta de tratamiento recomendada, la RVS global alcanzada fue del 97 % (de estos, 181 con cirrosis compensada consiguieron una RVS del 97 %), mientras que el 0,5 % experimentaron un repunte virológico durante el tratamiento y el 1,2 % recidiva después del tratamiento.

Tabla 15. Tasas de RVS12 obtenidas con las pautas de tratamiento recomendadas en función de la población de pacientes _

Duración del tratamiento	Genotipo 1b del VHC Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir		Genotipo 1a del VHC Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV
	Sin cirrosis	Con cirrosis compensada	Sin cirrosis	Con cirrosis compensada
	12 semanas	12 semanas	12 semanas	24 semanas
Naive	100 % (210/210)	100 % (27/27)	96 % (403/420)	95 % (53/56)
Tratados previamente con pegIFN + RBV	100 % (91/91)	100 % (33/33)	96 % (166/173)	95 % (62/65)
Recidiva previa	100 % (33/33)	100 % (3/3)	94 % (47/50)	100 % (13/13)
Respuesta parcial previa	100 % (26/26)	100 % (5/5)	100 % (36/36)	100 % (10/10)
Respuesta nula previa	100 % (32/32)	100 % (7/7)	95 % (83/87)	93 % (39/42)
Otros fallos a pegIFN/RBV	0	100 % (18/18)+	0	0
TOTAL	100 % (301/301)	100 % (60/60)	96 % (569/593)	95 % (115/121)

+Otros fallos de pegIFN/RBVincluyen casos bien documentados de no respuesta, recidiva/repunte virológico u otro tipo de fallos a pegIFN.

Repercusión del ajuste de la dosis de ribavirina sobre la probabilidad de conseguir RVS

En los ensayos clínicos de fase 3, el 91,5 % de los sujetos no precisaron ajustes de la dosis de ribavirina durante el tratamiento. En el 8,5 % de sujetos que sí precisaron ajustes de la dosis de ribavirina durante el tratamiento, la tasa de RVS (98,5 %) fue equiparable a la conseguida por los sujetos que mantuvieron la dosis inicial de ribavirina durante todo el tratamiento.

Ensayo clínico en sujetos con VHC genotipo 1/ Coinfectados con VIH-1

En un ensayo clínico abierto (TURQUOISE-I) se evaluó la seguridad y eficacia del tratamiento con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y ribavirina de 12 o 24 semanas en 63 pacientes con VHC genotipo 1 coinfectados con VIH-1. Para consultar las recomendaciones posológicas en pacientes coinfectados VIH-1/VHC, ver la sección 4.2. Los sujetos estaban siendo tratados para el VIH-1 con un régimen antiretroviral (TAR) estable que incluía atazanavir potenciado por ritonavir o raltegravir, administrado de forma conjunta con una combinación base de tenofovir más emtricitabina o lamivudina.

Los sujetos tratados (N = 63) tenían una edad promedio de 51 años (rango: entre 31 y 69); el 24 % de los sujetos eran de raza negra; el 81 % de los sujetos tenían IL28B non-CC genotipo; el 19 % de los sujetos con cirrosis compensada; el 67 % de los sujetos habían sido tratados previamente para el VHC; el 33 % de los sujetos había fracasado al tratamiento previo con pegIFN/RBV; el 89 % de los sujetos tenían infección por el VHC genotipo 1a.

La Tabla 16 muestra las tasas de RVS12 de los sujetos infectados con VHC genotipo 1 y coinfectados con VIH-1 en el ensayoTURQUOISE-I.

Tabla 16. Tasas de RVS12 de los sujetos coinfectados por VIH-1 en TURQUOISE-I

Objetivo	Brazo A 12 Semanas N = 31	Brazo B 24 Semanas N = 32
RVS12, n/N (%) [95 % IC]	29/31 (93,5) [79,3, 98,2]	29/32 (90,6) [75,8, 96,8]
Resultado en los sujetos sin RVS12 FV durante el tratamiento	0	1
Recidiva	1	2a
Otros	1	0

a. Estos fallos virológicos aparecen como resultado de una reinfección basado en los análisis de los estándares y las muestras de fallo virológico.

En el estudio TURQUOISE-I los datos de RVS12 en sujetos coinfectados VIH-1 /VHC fueron consistentes con los datos de RVS12 de los ensayos de Fase 3 de los sujetos mono infectados por VHC. 7 de los 7 pacientes con infección por genotipo 1b y 51 de los 56 pacientes con infección por genotipo 1a alcanzaron RVS12. 5 de los 6 sujetos de cada brazo con cirrosis compensada alcanzó RVS12.

Ensayo clínico en receptores de trasplante hepático

En el ensayo clínico CORAL-I, se evaluó la seguridad y la eficacia de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina durante 24 semanas en 34 pacientes infectados por VHC genotipo 1 que eran receptores de un trasplante de hígado, y que habían sido trasplantados al menos 12 meses antes de ser incluidos en el ensayo clínico. El cálculo de la dosis de ribavirina se dejó a criterio del investigador. La mayoría de los pacientes recibió de 600 a 800 mg diarios como dosis inicial y la mayoría de pacientes también recibió de 600 a 800 mg/día al final del tratamiento.

Se reclutaron 34 sujetos (29 infectados por VHC genotipo 1a y 5 infectados por VHC genotipo 1b) que no habían recibido tratamiento para la infección por el VHC después del trasplante y que tenían una puntuación METAVIR de la fibrosis de F2 o menos. 33 de los 34 sujetos (97,1 %) logró RVS12 (96,6 % en sujetos con infección genotipo 1a y 100 % en pacientes con infección genotipo 1b). Un sujeto con infección por el VHC genotipo experimentó una recidiva después del tratamiento.

Ensayo clínico en pacientes que reciben terapia de sustitución de opiáceos

En un ensayo clínico de fase 2, multicéntrico, abierto, de solo un brazo, 38 sujetos naíve o que habían recibido tratamiento con pegIFN/RBV, no cirróticos con infección genotipo 1, que tomaban dosis estables de metadona (N = 19) o buprenorfina con o sin naloxona (N = 19), recibieron 12 semanas de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina. Los sujetos tratados tenían una edad promedio de 51 años (rango: entre 26 y 64); el 65,8 % eran varones y el 5,3 % de raza negra. Una mayoría de los sujetos (86,8 %) tenía niveles basales en ARN VHC de al menos 800.000 UI/mL y una mayoría de ellos (84,2 %) tenía infección de genotipo 1a; el 68,4 % tenía el genotipo no-CC para la IL28B; el 15,8 % tenía una fibrosis portal (F2) y el 5,3 % tenía fibrosis en puente (F3); y el 94,7 % eran naíve al tratamiento para el VHC.

En total, 37 (97,4 %) de los 38 sujetos logró RVS12. Ningún sujeto experimentó fracaso virológico al tratamiento o recidiva.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en un o o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver sección 4.2 para más información sobre el uso en la población pediátrica)

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la combinación de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. En la Tabla 17 se reflejan las medias de C_máx y AUC alcanzadas después de administrar varias dosis de Exviera 250 mg dos veces al día y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg una vez al día, acompañadas de alimentos, a voluntarios sanos.

Tabla 17. Medias geométricas de C_máx y AUC alcanzadas después de administrar varias dosis de Exviera 250 mg dos veces al día y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg una vez al día, acompañadas de alimentos, a voluntarios sanos.

	Cmáx (ng/ml) (CV%)	AUC (ng*h/ml) (CV%)
Dasabuvir	1030 (31)	6840 (32)

Absorción

Después de la administración oral, dasabuvir se absorbe con una media de Tmáx de 4 a 5 horas aproximadamente. La exposición a dasabuvir aumenta de manera proporcional a la dosis y la acumulación es mínima. El estado de equilibrio estacionario en el caso de dasabuvir cuando se administra de forma concomitante con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir se consigue después de aproximadamente 12 días de administración.

Efectos de los alimentos en la absorción

Dasabuvir se debe administrar acompañado de alimentos. Todos los ensayos clínicos de dasabuvir se han realizado con la administración de alimentos.

La ingesta de alimentos aumenta la exposición (AUC) a dasabuvir en un 30 % en comparación con la toma en ayunas. El aumento de la exposición era independiente del tipo de alimento (p. ej. contenido en grasas abundante o moderado) y del contenido calórico (aprox. 600 kcal o aprox. 1.000 kcal). Para maximizar la absorción, Exviera se debe ingerir acompañado de alimentos, sin tener en cuenta el contenido en grasas ni el aporte calórico.

Distribución

Dasabuvir presenta una elevada afinidad por las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El cociente de distribución de concentraciones en sangre/plasma en humanos es de 0,5 a 0,7, lo que indica que dasabuvir se distribuye preferentemente en el compartimento plasmático de la sangre total. En un intervalo de concentraciones de 0,05 a 5 pg/ml, dasabuvir se une en más del 99,5 %, y el metabolito principal M1 de dasabuvir se une en más de un 94,5 % a las proteínas del plasma humano. En estado estable, el ratio de exposición de M1 a dasabuvir es de aproximadamente 0,6. Teniendo en cuenta la unión a proteínas y la actividad in vitro de M1 contra el VHC genotipo 1, cabe esperar una contribución a la eficacia similar a la de dasabuvir. Asimismo, M1 es un sustrato de la familia de transportadores de captación hepática OATP y OCT1. Y por tanto, la concentración en el hepatocito y por ello su eficacia, puede ser mayor que con dasavubir.

Biotransformación

Dasabuvir se metaboliza principalmente por la enzima CYP2C8 y, en menor medida, por la CYP3A. Tras una dosis de 400 mg de ¹⁴C-dasabuvir administrada en humanos, el fármaco inyectado por via parenteral era el principal componente (aproximadamente el 60 %) de la radiactividad relacionada con el fármaco en el plasma. Se identificaron siete metabolitos en el plasma. El metabolito más abundante en el plasma era M1, que representaba el 21 % de la radiactividad relacionada con el fármaco (AUC) en circulación tras una dosis única; se forma vía metabolismo oxidativo fundamentalmente a través de CYP2C8.

Eliminación

Tras la administración de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, la semivida plasmática media de dasabuvir fue de alrededor de 6 horas. Después de una dosis de 400 mg de ¹⁴C-dasabuvir, aproximadamente el 94 % de la radiactividad se recuperaba en heces, siendo limitada (aprox. 2 %) la radiactividad en orina. El dasabuvir invariable fue del 26,2 % y el M1 del 31,5 % de la dosis total en heces. M1 se elimina en su mayoría directamente por excreción biliar, con la aportación de la glucuronidación mediada por UGT, y en menor medida, por metabolismo oxidativo.

Dasabuvir no es un inhibidor del transportador de aniones orgánicos (OAT1) in vivo y no se espera que inhiba los transportadores de cationes orgánicos (OCT2), el transportador de aniones orgánicos (OAT3), ni las proteínas de extrusión de toxinas y multifármacos (MATE1 y MATE2K) a las concentraciones clínicamente relevantes; por consiguiente, Exviera no afecta al transporte de este medicamento mediante estas proteínas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población de datos de ensayos clínicos de Fase 3, un incremento o descenso de 10 años en la edad partiendo de 54 años (edad media en los ensayos de Fase 3) derivaría en un cambio <10 % en las exposiciones a dasabuvir. No se dispone de información farmacocinética sobre pacientes >75 años.

Sexo y peso corporal

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población de datos de ensayos clínicos de Fase 3, los sujetos femeninos presentarían unas exposiciones a dasabuvir entre un 14 % y un 30 % superiores que los sujetos masculinos. Un cambio de 10 kg en el peso corporal partiendo de 76 kg (peso medio en los ensayos de Fase 3) derivaría en un cambio <10 % en las exposiciones a dasabuvir.

Raza u origen étnico

Sobre la base del análisis farmacocinético de la población de datos de ensayos clínicos de Fase 3, los sujetos asiáticos presentaron unas exposiciones a dasabuvir entre un 29 % y un 39 % superiores que los sujetos no asiáticos.

Insuficiencia renal

Se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de 25 mg de ombitasvir, 150 mg de paritaprevir y 100 mg de ritonavir, con o sin 400 mg dasabuvir, en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl: 60 a 89 ml/min), moderada (CrCl: 30 a59 ml/min) y grave (CrCl: 15 a 29 ml/min), respecto de sujetos con función renal normal.

En los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, los valores medios AUC de dasabuvir fueron un 21 % superiores, un 37 % superiores y un 50 % superiores, respectivamente. Los valores AUC del metabolito M1 de dasabuvir fueron un 6 % inferiores, un 10 % inferiores y un 13 % inferiores, respectivamente.

Los cambios en las exposiciones a dasabuvir en sujetos con insuficiente renal leve, moderada y grave no se consideran clínicamente significativos. Exviera no ha sido estudiado en pacientes en diálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se evaluó la farmacocinética de una combinación de 400 mg de dasabuvir con 25 mg de ombitasvir, 200 mg de paritaprevir y 100 mg de ritonavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), respecto de sujetos con función hepática normal.

En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, los valores AUC de dasabuvir fueron un 17 % superiores, un 16 % inferiores y un 325 % superiores, respectivamente. Los valores AUC del metabolito M1 de dasabuvir se mantuvieron sin cambios, un 57 % inferiores y un 77 % superiores, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas de dasabuvir y su metabolito M1 no fueron significativamente diferentes en sujetos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos de control normales (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Población pediátrica

No se ha investigado la farmacocinética de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en los pacientes pediátricos (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Dasabuvir no resultó genotóxico en una batería de ensayos in vitro o in vivo, entre ellos ensayos de mutagénesis bacteriana, de anomalías cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana y de micronúcleos en ratas in vivo.

Dasabuvir no resultó carcinogénico en un estudio de 6 meses con ratones transgénicos, ni siquiera a la dosis más alta investigada (2 g/kg/día), que produjo valores de AUC de dasabuvir unas 19 veces superiores a los detectados en sujetos humanos después de administrar la dosis recomendada de 500 mg (250 mg dos veces al día).

Así mismo, dasabuvir no resultó carcinogénico en un estudio de 2 años en ratas, hasta la dosis más alta investigada (800 mg/kg/día), que produjo exposiciones a ombitasvir unas 19 veces superiores a las detectadas en humanos a la dosis recomendada de 500 mg.

Dasabuvir no tuvo efectos sobre la viabilidad embriofetal ni sobre la fertilidad en roedores, y no resultó teratogénico en las dos especies estudiadas. No se han notificado efectos adversos sobre el comportamiento, la reproducción o el desarrollo de la descendencia. La dosis máxima de dasabuvir estudiada produjo exposiciones de 16 a 24 veces superiores (rata) o 6veces superiores (conejo) a los niveles humanos de exposición con la dosis clínica máxima recomendada.

Dasabuvir fue el principal componente detectado en la leche de las ratas lactantes, sin que se observasen efectos en las crías. La semivida de eliminación en la leche de las ratas fue ligeramente inferior que en el plasma, el AUC fue de aproximadamente el doble que en el plasma. Dado que dasabuvir es un sustrato de BCRP, su distribución a la leche puede cambiar si se inhibe este transportador o se induce mediante la coadministración de otros medicamentos. Los metabolitos de dasabuvir atraviesan mínimamente la placenta en las ratas gestantes.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina (E460(i)) Lactosa monohidrato Copovidona Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra (E551) Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento pelicular Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol 3350 Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Exviera comprimidos recubiertos con película se presenta en tiras blíster de PVC/PE/PCTFE y aluminio que contienen 56 comprimidos (el envase múltiple que contiene 4 envases de 14 comprimidos cada uno).

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Ltd.

Maidenhead SL64UB Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/983/001

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/Enero/2015

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

ALEMANIA

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes Periódicos de Seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización. Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización presentará informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicados en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Exviera 250 mg comprimidos recubiertos con película

dasabuvir

'VEste medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

•    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

•    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

•    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

•    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Exviera y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar Exviera

3.    Cómo tomar Exviera

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Exviera

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Exviera y para qué se utiliza

Exviera es un medicamento antiviral empleado para tratar a adultos con hepatitis C (enfermedad infecciosa que afecta al hígado, provocada por el virus de la hepatitis C) crónica (largo plazo). Contiene el principio activo dasabuvir.

Exviera actúa impidiendo que el virus de la hepatitis C siga multiplicándose e infectando nuevas células, eliminando así el virus de la sangre durante un periodo de tiempo.

Exviera comprimidos no es eficaz por sí solo. Se toma siempre con otros medicamentos antivirales que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Algunos pacientes pueden tomar además otro medicamento antiviral llamado ribavirina. Su médico le indicará qué medicamentos debe tomar con Exviera.

Es muy importante que lea también los prospectos de los otros medicamentos antivirales que toma con Exviera. Si tiene cualquier duda sobre estos medicamentos, consulte a su médico o farmacéutico.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Exviera

No tome Exviera:

•    Si es alérgico a dasabuvir o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si tiene problemas hepáticos graves distintos de la hepatitis C.

•    Si está tomando alguno de los medicamentos que aparecen en la tabla siguiente. Podría experimentar efectos graves o potencialmente mortales si toma Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con alguno de estos medicamentos. Estos medicamentos pueden influir en la actividad de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, y Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pueden influir en la actividad de estos medicamentos.

Medicamentos que no debe tomar con Exviera
Medicamento o principio activo	Indicación del medicamento
carbamazepina, fenitoína, fenobarbital	para tratar la epilepsia
efavirenz, etravirina, nevirapina	para tratar la infección por el VIH
enzalutamida	para tratar el cáncer de próstata
medicamentos que contengan etinilestradiol como la mayoría de las píldoras anticonceptivas y anillos vaginales de uso anticonceptivo	para prevenir el embarazo
gemfibrozilo	reducción del colesterol y otros lípidos en la sangre
mitotane	para tratar algunos tumores de las glándulas suprarrenales
rifampicina	para tratar las infecciones bacterianas
hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	medicamento a base de plantas que se usa para aliviar la ansiedad y la depresión leve. Este medicamento se vende sin receta médica

Si cumple alguna de las condiciones anteriores no tome Exviera. Si no está seguro, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Exviera.

Advertencias y precauciones

Informe a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Exviera si padece alguna enfermedad hepática distinta de la hepatitis C.

Cuando tome Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, informe a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes síntomas ya que pueden ser un signo de empeoramiento de los problemas hepáticos:

-    Sufre náuseas, vómitos o pierde el apetito.

-    Nota una coloración amarillenta en la piel o los ojos.

-    Su orina es más oscura de lo normal.

-    Confusión

-    Si siente hinchazón en la zona del estómago

Si cumple alguna de las condiciones anteriores (o no está seguro), consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Exviera.

Análisis de sangre

Su médico le realizará análisis de sangre antes, durante y después del tratamiento con Exviera. Esto permitirá a su médico:

•    Decidir qué otros medicamentos debe tomar con Exviera y durante cuánto tiempo.

•    Confirmar si el tratamiento ha funcionado y si ya no tiene el virus de la hepatitis C.

•    Vigilar los efectos adversos de Exviera o de los otros antivirales que el médico le indicó tomar con Exviera (como “ombitasvir/paritaprevir/ritonavir” y “ribavirina”).

Niños y adolescentes

No dé este medicamento a niños y adolescentes menores de 18 años. No se ha estudiado todavía el uso de Exviera en niños y adolescentes.

Toma de Exviera con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.

Hay algunos medicamentos que no debe tomar con Exviera (ver la tabla anterior, "Medicamentos que no debe tomar con Exviera”).

Antes de empezar a tomar Exviera, informe a su médico o farmacéutico si está tomando alguno de los medicamentos de la tabla siguiente. Es posible que el médico tenga que cambiarle la dosis. Informe también a su médico o farmacéutico antes de tomar Exviera si está tomando anticonceptivos hormonales. Ver sección sobre anticoncepción más abajo.

Medicamentos cuyo uso debe consultar con el médico antes de empezar a tomar Exviera
Medicamento o principio activo	Indicación del medicamento
Alprazolam, diazepam	para tratar la ansiedad, los ataques de pánico y los trastornos del sueño
ciclosporina, tacrolimus	para suprimir el sistema inmunitario
Ciclobenzaprina, carisoprodol	para espasmos musculares
dabigatrán, warfarina	para diluir la sangre
deferasirox	para ayudar a reducir los niveles de hierro en la sangre
digoxina, amlodipino	para tratar los problemas de corazón o tensión arterial alta
furosemida	para evitar la acumulación de líquido en el organismo
hidrocodona	para el dolor
imatinib	para tratar algunos tipos de cáncer de la sangre
levotiroxina	para tratar problemas de tiroides
darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, rilpivirina	para tratar la infección por el VIH
omeprazol, lansoprazol, esomeprazol	para tratar las úlceras de estómago y otros trastornos digestivos
rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina	para reducir el colesterol en la sangre
s-mefenitoina	para tratar la epilepsia
teriflunomida	para tratar la esclerosis múltiple
sulfasalazina	para tratar y gestionar la enfermedad inflamatoria intestinal o para tratar la artritis reumatoide

Si cumple alguna de las condiciones anteriores (o no está seguro), consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Exviera.

Embarazo y anticoncepción

Se desconocen los efectos del uso de Exviera durante el embarazo. No se debe usar Exviera durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no estén usando medidas eficaces de anticoncepción.

•    Usted y su pareja deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. No se pueden utilizar anticonceptivos que contegan etinilestradiol con Exviera. Pregunte a su médico sobre el mejor método anticonceptivo para usted.

Se debe tener especial precaución si está tomando Exviera con ribavirina. La ribavirina puede causar defectos congénitos graves. La ribavirina puede permanecer durante mucho tiempo en su cuerpo después de interrumpir su uso, por lo tanto es necesario usar un método eficaz de anticoncepción tanto durante el tratamiento como algún tiempo después.

•    Existe un riesgo de malformaciones en el feto cuando se administra ribavirina a una paciente que se queda embarazada.

•    También hay un riesgo de malformaciones en el feto cuando un hombre está tomando ribavirina y su pareja se queda embarazada.

•    Lea atentamente la sección “Anticoncepción” del prospecto de ribavirina. Es importante que ambos, hombre y mujer, lean la información.

•    Si usted o su pareja se queda embarazada durante el tratamiento con Exviera y Ribavirina o en los meses siguientes, debe contactar con su médico inmediatamente.

Lactancia

No debe dar el pecho durante el tratamiento con Exviera. Se desconoce si el principio activo de Exviera (dasabuvir) pasa a la leche materna.

Conducción y uso de máquinas

Algunos pacientes comunicaron sentirse muy cansados cuando tomaron Exviera junto con otros medicamentos para tratar la infección de hepatitis C. Si se siente cansado, no conduzca ni utilice máquinas.

Exviera contiene lactosa

Si su médico le ha indicado que padece intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

3. Cómo tomar Exviera

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Exviera comprimidos no es eficaz por sí solo. Se toma siempre con otros medicamentos antivirales como ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. El médico puede recetarle además otro antiviral llamado ribavirina.

Cuánto se tiene que tomar

La dosis recomendada es de un comprimido dos veces al día. Tome un comprimido por la mañana y otro comprimido por la noche.

Cómo se tiene que tomar

•    Tome Exviera acompañado de alimentos. El tipo de alimento no es importante.

•    Trague el comprimido entero.

•    No mastique, aplaste ni rompa los comprimidos, ya que tienen un sabor amargo.

Durante cuánto tiempo se tiene que tomar

Tendrá que tomar Exviera durante 12 o 24 semanas. El médico le indicará cuánto va a durar el tratamiento. No deje de tomar Exviera mientras no se lo indique el médico. Es muy importante que termine el ciclo de tratamiento completo. De esta forma los medicamentos tendrán las mejores condiciones para eliminar la infección por el virus de la hepatitis C.

Si toma más Exviera del que debe

Si toma accidentalmente una dosis mayor de la recomendada, consulte a su médico o acuda al hospital más próximo de inmediato. Lleve consigo el envase del medicamento para describir con exactitud lo que tomó.

Si olvidó tomar Exviera

Es importante no omitir ninguna dosis de este medicamento. Si olvidó tomar una dosis y quedan:

•    Más de 6 horas hasta la dosis siguiente: tome la dosis olvidada lo antes posible con alimentos.

•    Menos de 6 horas hasta la dosis siguiente: omita la dosis olvidada, y después tome la dosis siguiente a la hora programada, acompañada de alimentos.

No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico o farmacéutico si experimenta alguno de los siguientes efectos adversos:

Efectos adversos del tratamiento de Exviera y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir:

Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

•    Picor.

Raros: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas

•    Inflamación de las capas de la piel que puede afectar a cualquier parte del cuerpo incluyendo la cara, lengua o garganta y puede causar dificultad para tragar o respirar (angioedema)

Efectos adversos del tratamiento de Exviera con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina:

Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas

•    Cansancio intenso (fatiga)

•    Náuseas

•    Picor

•    Trastornos del sueño (insomnio)

•    Sensación de debilidad o falta de energía (astenia).

Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

•    Anemia (disminución del número de glóbulos rojos).

Raros: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas

•    Inflamación de las capas de la piel que puede afectar a cualquier parte del cuerpo incluyendo la cara, lengua o garganta y puede causar dificultad para tragar o respirar (angioedema)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Exviera

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Exviera

• Cada comprimido contiene 250 mg de dasabuvir (en forma de sal de sodio monohidrato).

• Los demás componentes son

-    Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina (E460(i)), lactosa monohidrato, copovidona, croscarmelosa sódica, sílice coloidal anhidra (E551), estearato de magnesio (E470b).

-    Recubrimiento del comprimido: alcohol polivinílico (E1203), dióxido de titanio (E171), polietilenglicol 3350, talco (E553b), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172) y óxido de hierro negro (E172).

Aspecto de Exviera y contenido del envase

Exviera se presenta en comprimidos recubiertos con película, ovalados, de 14,0 mm x 8,0 mm de tamaño, de color beige, grabado con "AV2". Los comprimidos de Exviera se presentan en blísteres de aluminio con 2 comprimidos. Cada envase contiene 56 comprimidos (el envase múltiple contiene 4 envases de 14 comprimidos) .

Titular de la autorización de comercialización

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Reino Unido

Responsable de la fabricación AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse,

67061 Ludwigshafen Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811 Bt^rapuu

A6Bh EOOfl

Ten.: +359 2 90 30 4304

Ceská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Danmark

AbbVie A/S

Tlf: +45 72 30-20-28

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0 Eesti

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal

Tel: +372 623 1011

ELLáóa

AbbVie OAPMAKEYTIKH A.E.

Tr(k: +30 214 4165 555 España

AbbVie Spain, S.L.U.

Tel: +34 91 384-0910

France

AbbVie

Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Hrvatska

AbbVie d.o.o.

Tel: +385 (0)1 5625 501 Ireland

AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Ísland Vistor hf.

Tel: +354 535 7000 Italia

AbbVie S.r.l.

Tel: +39 06 928921 Kúrcpog

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Tr(k: +357 22 34 74 40

Latvija

AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Fecha de la última revisión de este prospecto Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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