ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXJADE 125 mg comprimidos dispersables EXJADE 250 mg comprimidos dispersables EXJADE 500 mg comprimidos dispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

EXJADE 125 mg comprimidos dispersables

Cada comprimido dispersable contiene 125 mg de deferasirox.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido dispersable contiene 136 mg de lactosa.

EXJADE 250 mg comprimidos dispersables

Cada comprimido dispersable contiene 250 mg de deferasirox.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido dispersable contiene 272 mg de lactosa.

EXJADE 500 mg comprimidos dispersables

Cada comprimido dispersable contiene 500 mg de deferasirox.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido dispersable contiene 544 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido dispersable

EXJADE 125 mg comprimidos dispersables

Comprimidos blanquecinos, redondos, planos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara y J 125 en la otra). Dimensiones aproximadas del comprimido 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg comprimidos dispersables

Comprimidos blanquecinos, redondos, planos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara y J 250 en la otra). Dimensiones aproximadas del comprimido 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg comprimidos dispersables

Comprimidos blanquecinos, redondos, planos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara y J 500 en la otra). Dimensiones aproximadas del comprimido 20 mm x 5,6 mm.

DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

EXJADE está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (>7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) en pacientes con beta talasemia mayor, de edad igual o superior a 6 años.

EXJADE también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas cuando el tratamiento con deferoxamina esté contraindicado o no sea adecuado en los siguientes grupos de pacientes:

-    en pacientes pediátricos con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (>7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) de 2 a 5 años,

-    en adultos y pacientes pediátricos con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneas poco frecuentes (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) de edad igual o superior a 2 años,

-    en adultos y pacientes pediátricos con otras anemias de edad igual o superior a 2 años.

EXJADE también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica que requiere tratamiento quelante cuando el tratamiento con deferoxamina está contraindicado o no es adecuado en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones de edad igual o superior a 10 años.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con EXJADE debe iniciarse y mantenerse por médicos con experiencia en el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica.

Posología

Sobrecarga _férrica transfusional

Se recomienda iniciar el tratamiento después de la transfusión de aproximadamente 20 unidades (unos 100 ml/kg) de concentrado de hematíes (CH) o cuando exista evidencia de sobrecarga férrica crónica a partir de la monitorización clínica (p.ej.: ferritina sérica >1.000 microgramos/l). Las dosis (en mg/kg) deben ser calculadas y redondeadas al tamaño del comprimido entero más próximo.

Los objetivos de la terapia quelante del hierro son eliminar la cantidad de hierro administrada en las transfusiones y, en caso necesario, reducir la carga de hierro existente.

En el caso que se cambiara de comprimidos recubiertos a comprimidos dispersables, la dosis de los comprimidos dispersables sería un 40% más alta que la de los comprimidos recubiertos, redondeando a la dosis del comprimido más próximo.

Dosis inicial

La dosis diaria inicial recomendada de EXJADE comprimidos dispersables es de 20 mg/kg de peso corporal.

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 30 mg/kg en aquellos pacientes que necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal elevados y que estén recibiendo más de 14 ml/kg/mes de concentrado de hematíes (aproximadamente >4 unidades/mes para un adulto).

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 10 mg/kg en pacientes que no necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal y que estén recibiendo menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes (aproximadamente <2 unidades/mes para un adulto). Deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver sección 5.1).

Para los pacientes que estén bien controlados en tratamiento con deferoxamina, puede considerarse una dosis inicial de EXJADE comprimidos dispersables que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina (p.ej.: un paciente que recibe 40 mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días por semana (o equivalente) podría cambiarse a una dosis diaria inicial de 20 mg/kg/día de EXJADE comprimidos dispersables). Cuando esto suponga una dosis diaria inferior a 20 mg/kg de peso corporal, deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver sección 5.1).

Ajuste de dosis

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar la dosis de EXJADE, cada 3 ó 6 meses, en base a la tendencia mostrada por la ferritina sérica. Los ajustes de dosis pueden realizarse por pasos de 5 a 10 mg/kg y se deben adaptar a la respuesta individual del paciente y a los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). En pacientes no controlados adecuadamente con dosis de 30 mg/kg (p.ej. niveles de ferritina sérica persistentemente superiores a 2.500 pg/l y que no muestran una tendencia a disminuir con el tiempo), pueden considerarse dosis de hasta 40 mg/kg. Actualmente se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad a largo plazo con el uso de EXJADE comprimidos dispersables a dosis superiores a 30 mg/kg (264 pacientes con un promedio de seguimiento de 1 año después de escalar la dosis). Si con dosis de hasta 30 mg/kg sólo se consigue un control muy pobre de la hemosiderosis, un mayor aumento de dosis (hasta un máximo de 40 mg/kg) puede que no consiga un control satisfactorio, y pueden considerarse otras opciones terapéuticas alternativas. Si no se consigue un control satisfactorio a dosis superiores a 30 mg/kg, no debe mantenerse el tratamiento a estas dosis y deben considerarse tratamientos alternativos, siempre que sea posible. No se recomiendan dosis superiores a 40 mg/kg pues existe sólo experiencia limitada con dosis superiores.

En pacientes tratados con dosis superiores a 30 mg/kg, deben considerarse reducciones de dosis en pasos de 5 a 10 mg/kg cuando se consigue el control (p.ej. niveles de ferritina sérica persistentemente inferiores a 2.500 pg/l y mostrando una tendencia a disminuir con el tiempo). En pacientes con niveles de ferritina sérica que ha alcanzado el objetivo (normalmente entre 500 y 1.000 pg/l), deben considerarse reducciones de dosis en pasos de 5 a 10 mg/kg para mantener los niveles de ferritina dentro del rango objetivo. Si la ferritina sérica disminuye de forma mantenida por debajo de 500 microgramos/l, debe considerarse la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones

El tratamiento quelante sólo se debe iniciar cuando existe evidencia de sobrecarga férrica (concentración de hierro hepático [CHH] >5 mg Fe/g peso seco [ps] o ferritina sérica de forma mantenida >800 pg/l). El método preferido para la determinación de la sobrecarga férrica es la CHH y debe utilizarse siempre que sea posible. Se debe tener precaución durante el tratamiento quelante para minimizar el riesgo de sobrequelación en todos los pacientes.

En el caso que se cambiara de comprimidos recubiertos a comprimidos dispersables, la dosis de los comprimidos dispersables sería un 40% más alta que la de los comprimidos recubiertos, redondendo a la dosis del comprimido más próximo.

En la siguiente tabla se muestran las dosis recomendadas para las dos formulaciones:

Tabla 2 Dosis recomendada para síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones

	Comprimidos recubiertos	Comprimidos dispersables	Concentración de hierro en hígado (CHH)*		Ferritina sérica
Dosis inicial	7 mg/kg/día	10 mg/kg/día	>5 mg Fe/g dw	o	>800 pg/l
Control					Mensual
Ajuste de dosis	Aumenta		>7 mg Fe/g dw	o	>2.000 pg/l
(cada 3 6 meses)	3,5 - 7 mg/kg/día	5-10 mg/kg/día
	Disminuye		<7 mg Fe/g dw	o	<2.000 pg/l
	3,5 - 7 mg/kg/día	5-10 mg/kg/día
Dosis máxima	14 mg/kg/día	20 mg/kg/día
	7 mg/kg/día	10 mg/kg/día
	Para adultos		No evaluado	y	<2.000 pg/l
	Para pacientes pediátricos
Interrupción			<3 mg Fe/g dw	o	<300 pg/l
Retratamiento			No recomendado

*CHH es el método preferido para la determinación de hierro.

Dosis inicial

La dosis diaria inicial recomendada de EXJADE comprimidos dispersables en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones es 10 mg/kg de peso corporal.

Ajuste de dosis

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica. Después de cada 3 a 6 meses de tratamiento, se debe considerar un aumento de dosis en incrementos de 5 a 10 mg/kg si la CHH del paciente es >7 mg Fe/g ps, o si la ferritina sérica es >2.000 pg/l de forma mantenida y no muestra una tendencia a disminuir, y el paciente tolera bien el medicamento. No se recomiendan dosis por encima de 20 mg/kg porque no existe experiencia con dosis superiores a este nivel en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones.

En los pacientes en los que no se evalúa la CHH y la ferritina sérica es <2.000 pg/l, la dosis no debe superar los 10 mg/kg.

Para pacientes en los que se aumentó la dosis a >10 mg/kg, se recomienda una reducción de dosis a 10 mg/kg o inferior cuando la CHH es <7 mg Fe/g ps o la ferritina sérica es <2.000 pg/l.

Interrupción del tratamiento

Una vez que se alcanza un nivel de hierro corporal satisfactorio (CHH <3 mg Fe/g ps o ferritina sérica <300 pg/l), se deberá interrumpir el tratamiento. No existen datos disponibles sobre el retratamiento de pacientes que reacumulan hierro después de haber alcanzado un nivel satisfactorio de hierro corporal y por lo tanto no se puede recomendar el retratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años de edad)

Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son las mismas que se han descrito anteriormente. En estudios clínicos, los pacientes de edad avanzada experimentaron una mayor frecuencia de reacciones adversas que los pacientes jóvenes (en particular, diarrea) y debe controlarse estrechamente la aparición de reacciones adversas que puedan requerir un ajuste de dosis.

Población pediátrica Sobrecarga férrica transfusional:

Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con sobrecarga férrica transfusional son las mismas que para los pacientes adultos. Al calcular la dosis deben tenerse en cuenta los cambios de peso de los pacientes pediátricos con el paso del tiempo.

En niños con sobrecarga férrica transfusional de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos (ver sección 5.2). Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual.

Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones:

En pacientes pediátricos con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones, la dosis no debe superar a 10 mg/kg. En estos pacientes, es necesaria una monitorización más estrecha de la CHH y la ferritina sérica a fin de evitar una sobrequelación: además de las valoraciones de ferritina sérica mensuales, se debe monitorizar la CHH cada tres meses cuando la ferritina sérica es <800 pg/l.

Niños desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de EXJADE en niños desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad. No se dispone de datos.

Pacientes con insuficiencia renal

EXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal y está contraindicado su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se recomienda la administración de EXJADE en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B Child-Pugh), la dosis debe reducirse considerablemente seguido de un incremento progresivo hasta un límite de 50% (ver secciones 4.4 y 5.2), y EXJADE debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Debe controlarse la función hepática en todos los pacientes antes del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente cada mes (ver sección 4.4).

Forma de administración Por vía oral.

EXJADE comprimidos dispersables se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer, preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.5 y 5.2).

Los comprimidos dispersables deben dispersarse removiéndolos en un vaso de agua o zumo de naranja o de manzana (100 a 200 ml) hasta que se obtenga una suspensión fina. Después de beber la suspensión, se deben resuspender los restos del medicamento con una pequeña cantidad de agua o zumo y beberse. Los comprimidos no se deben masticar ni tragar enteros (ver también sección 6.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Combinación con otros tratamientos quelantes de hierro ya que no se ha establecido la seguridad de estas combinaciones (ver sección 4.5).

Pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min.

Deberá prestarse especial atención en pacientes de edad avanzada debido a una mayor frecuencia de reacciones adversas (en particular, diarrea).

Los datos en niños con talasemia no dependiente de transfusiones son muy limitados (ver sección 5.1). Como consecuencia, el tratamiento con EXJADE se debe controlar estrechamente para detectar reacciones adversas y para seguir la carga férrica en la población pediátrica. Además, antes del tratamiento con EXJADE de niños con talasemia no dependiente de transfusiones con una sobrecarga férrica importante, el médico debe tener en cuenta que actualmente se desconocen las consecuencias de la exposición a largo plazo en estos pacientes.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado casos de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, que reciben tratamiento con deferasirox. Se han observado múltiples úlceras en algunos pacientes (ver sección 4.8). Se han notificado casos de úlceras complicadas con perforación digestiva. También, se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales mortales, especialmente en pacientes de edad avanzada que tenían procesos malignos y/o bajos recuentos de plaquetas. Los médicos y pacientes deben prestar atención ante la aparición de signos y síntomas de úlceras y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento con EXJADE e iniciar rápidamente una evaluación adicional y un tratamiento si se sospecha que existe una reacción adversa gastrointestinal grave. Se debe prestar especial atención a los pacientes que estén tomando EXJADE junto con otras sustancias con potencial ulcerogénico conocido, como AINEs, corticosteroides o bisfosfonatos orales, en pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes y en pacientes con recuentos de plaquetas por debajo de 50.000/mm³ (50 x 10⁹/l) (ver sección 4.5).

Alteraciones cutáneas

Durante el tratamiento con EXJADE pueden aparecer erupciones cutáneas. Las erupciones desaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos. Cuando sea necesario interrumpir el tratamiento, éste puede reiniciarse tras la resolución de la erupción, a una dosis más baja seguido por un escalado gradual de la dosis. En casos graves este reinicio podría combinarse con un breve periodo de administración de esteroides orales. Se han notificado casos de síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) tras la comercialización. No se puede excluir el riesgo de otras reacciones cutáneas más graves incluyendo, DRESS (reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos). Si se sospecha la existencia de SSJ o cualquier otra reacción cutánea grave, se debe interrumpir el tratamiento con EXJADE inmediatamente y no se debe reintroducir el medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxis y angioedema) en pacientes tratados con deferasirox, que en la mayoría de los casos se inician dentro del primer mes de tratamiento (ver sección 4.8). Si aparecen estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE y establecer las medidas médicas adecuadas. No se debe reiniciar el tratamiento con deferasirox en pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad debido al riesgo de poder sufrir un shock anafiláctico (ver sección 4.3).

Visión y audición

Se han notificado trastornos auditivos (disminución de la audición) y oculares (opacidades del cristalino) (ver sección 4.8). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluyendo el examen del fondo del ojo) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías durante el tratamiento, puede considerarse una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento.

Trastornos hematológicos

Tras la comercialización, se han notificado casos de leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o empeoramiento de estas citopenias) y de empeoramiento de anemia en pacientes tratados con deferasirox. La mayoría de estos pacientes tenían alteraciones hematológicas previas que habitualmente están asociadas con un fallo de la médula ósea. Sin embargo, no se puede excluir que contribuya o agrave estas alteraciones. Deberá considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen una citopenia sin una causa explicable.

Otras consideraciones

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente al tratamiento (ver sección 4.2). Si los niveles de ferritina sérica disminuyen de forma continuada por debajo de 500 pg/l (en sobrecarga férrica transfusional) o por debajo de 300 pg/l (en síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones), se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Los resultados de las pruebas para determinar la creatinina sérica, la ferritina sérica y las transaminasas séricas deben registrarse y evaluarse regularmente para observar las tendencias.

En pacientes pediátricos tratados con deferasirox en un ensayo clínico durante un máximo de 5 años, no se observó una alteración del crecimiento y del desarrollo sexual. De todos modos, como medida de precaución general en el manejo de pacientes pediátricos con sobrecarga férrica debida a transfusiones, deberá controlarse antes del tratamiento el peso corporal, la altura y el desarrollo sexual de forma regular (cada 12 meses).

La disfunción cardiaca es una complicación conocida de la sobrecarga férrica grave. Se deberá controlar la función cardiaca en pacientes con sobrecarga férrica grave durante el tratamiento a largo plazo con EXJADE.

Contenido de lactosa

Los comprimidos dispersables contienen lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha establecido la seguridad de deferasirox en combinación con otros quelantes de hierro. Por lo tanto no debe combinarse con otros tratamientos quelantes de hierro (ver sección 4.3).

Interacción con la comida

La biodisponibilidad de deferasirox aumentó en grado variable cuando se administró con alimentos. Por lo tanto, EXJADE comprimidos dispersables debe tomarse con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer y preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 5.2).

Medicamentos que pueden disminuir la exposición a EXJADE

El metabolismo de deferasirox depende de los enzimas UGT. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox (a dosis única de 30 mg/kg de la formulación en comprimidos dispersables) y de rifampicina, un inductor potente de UGT (a dosis repetidas de 600 mg/día) supuso una disminución en la exposición a deferasirox de un 44% (IC 90%: 37% - 51%). Por lo tanto, el uso concomitante de EXJADE con inductores potentes de UGT (p.ej. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) puede provocar una disminución de la eficacia de EXJADE. Debe controlarse la ferritina sérica del paciente durante y después de la combinación, y la dosis de EXJADE debe ajustarse, en caso necesario.

La colesteramina redujo de forma significativa la exposición de deferasirox en un estudio mecanístico para determinar el grado de reciclaje enterohepático (ver sección 5.2).

Interacción con midazolam y otros medicamentos que se metabolizan por CYP3A4 En un ensayo con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox en comprimidos dispersables y midazolam (un sustrato de CYP3A4) provocó una disminución de un 17% en la exposición a midazolam (IC 80%: 8%-26%). En el contexto clínico, este efecto puede ser más pronunciado. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se combina deferasirox con sustancias que se metabolizan mediante el CYP3A4 (p.ej. ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina).

Interacción con repaglinida y otros medicamentos que se metabolizan por CYP2C8 En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox como inhibidor moderado de CYP2C8 (30 mg/kg diarios de la formulación en comprimidos dispersables), con repaglinida, un sustrato del CYP2C8, administrado en una dosis única de 0,5 mg, aumentó el AUC y la C_max de repaglinida unas 2,3 veces (IC 90% [2,03-2,63] y 1,6 veces (IC 90% [1,42-1,84]), respectivamente. Puesto que no se ha establecido la interacción con dosis superiores a 0,5 mg para repaglinida, deberá evitarse el uso concomitante de deferasirox con repaglinida. Si se considera que la combinación es necesaria, deberá realizarse un control del nivel de glucosa en sangre y un control clínico cuidadosos (ver sección 4.4). No puede excluirse una interacción entre deferasirox y otros sustratos del CYP2C8 como paclitaxel.

Interacción con teofilina y otros medicamentos que se metabolizan por CYP1A2 En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox como un inhibidor del CYP1A2 (a dosis repetidas de 30 mg/kg/día de la formulación en comprimidos dispersables) y de teofilina, sustrato del CYP1A2 (dosis única de 120 mg) supuso un aumento en el AUC de teofilina de un 84% (IC 90%: 73% a 95%). La C_max de dosis única no se vio afectada, pero con la administración crónica se espera que haya un aumento de la Cmax de teofilina. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de deferasirox con teofilina. Si se usan conjuntamente deferasirox y teofilina, deberá considerarse un control de la concentración de teofilina y una reducción de la dosis de teofilina. No puede excluirse una interacción entre deferasirox y otros sustratos de CYP1A2. Para sustancias metabolizadas predominantemente por el CYP1A2 y que tienen un estrecho margen terapéutico (p.ej. clozapina, tizanidina), son aplicables las mismas recomendaciones que para teofilina.

Otra, información

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de deferasirox y antiácidos que contengan aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro, no se recomienda tomar los comprimidos de deferasirox con preparados antiácidos que contengan aluminio.

La administración conjunta de deferasirox con sustancias con capacidad ulcerogénica conocida, como los AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis altas), corticosteroides o bisfosfonatos orales, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (ver sección 4.4). La administración concomitante de deferasirox con anticoagulantes también puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Cuando se asocia deferasirox con estas sustancias se requiere un estricto control clínico.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para deferasirox. Los estudios realizados en animales han mostrado cierta toxicidad para la reproducción a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

EXJADE puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5). Se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos adicionales o alternativos a los hormonales cuando tomen EXJADE.

Lactancia

En estudios con animales se observó que deferasirox fue rápida y ampliamente secretado en la leche materna. No se observó ningún efecto sobre las crías. Se desconoce si deferasirox se excreta en leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EXJADE.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad en humanos. En animales, no se hallaron efectos adversos sobre la fertilidad en machos o hembras (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de EXJADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Los pacientes que presentan mareo como reacción adversa poco frecuente deberán tener precaución cuando conduzcan o utilicen maquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente durante el tratamiento crónico con deferasirox en comprimidos dispersables en pacientes adultos y pediátricos incluyen alteraciones gastrointestinales (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal) y erupción cutánea. La diarrea se ha notificado más frecuentemente en pacientes pediátricos de 2 a 5 años y en pacientes de edad avanzada. Estas reacciones son dependientes de la dosis, la mayoría leves o moderadas, generalmente transitorias y la mayoría se resuelven incluso continuando el tratamiento.

Durante los estudios clínicos, en un 36% de pacientes se observaron aumentos de la creatinina sérica dosis dependientes, aunque la mayoría se mantuvo dentro del rango normal. Durante el primer año de tratamiento se ha observado una disminución del aclaramiento de creatinina medio tanto en niños como en adultos con p-talasemia y con sobrecarga de hierro, pero esta disminución no siguió en los siguientes años de tratamiento. Se han notificado elevación de las transaminasas hepáticas. Se recomienda seguir un programa para controlar los parámetros renales y de seguridad. Los trastonos auditivos (disminución del oido) y oculares (opacidades en el cristalino) son poco frecuentes, pero se recomienda hacer un examen anual (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican a continuación, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no	Pancitopenia1, trombocitopenia1, empeoramiento de la anemia1,
conocida:	neutropenia1
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no	Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones
conocida:	anafilácticas y angioedema)1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no	Acidosis metabólica1
conocida:
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes:	Ansiedad, alteraciones del sueño
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:	Cefalea
Poco frecuentes:	Mareo
Trastornos oculares
Poco frecuentes:	Catarata, maculopatía
Raras:	Neuritis óptica
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes:	Sordera
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes:	Dolor laríngeo
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:	Diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal,
	distensión abdominal, dispepsia
Poco frecuentes:	Hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlceras
	múltiples), úlcera duodenal, gastritis
Raras:	Esofagitis
Frecuencia no	Perforación gastrointestinal1, pancreatitis aguda1
conocida:
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Aumento de transaminasas
Poco frecuentes:	Hepatitis, colelitiasis
Frecuencia no	Insuficiencia hepática1
conocida:
Trastornos de la piel y	del tejido subcutáneo
Frecuentes:	Erupción, prurito
Poco frecuentes:	Trastornos de la pigmentación
Frecuencia no	Síndrome de Stevens-Johnson1, vasculitis por hipersensibilidad1,
conocida:	urticaria1, eritema multiforme1, alopecia1, necrólisis epidérmica
	tóxica (NET)1
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes:	Aumento de creatinina sérica
Frecuentes:	Proteinuria
Poco frecuentes:	Trastorno tubular renal (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuria
Frecuencia no	Insuficiencia renal aguda1, nefritis tubulointersticial1, nefrolitiasis1,
conocida:	necrosis tubular renal1
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes:	Pirexia, edema, fatiga

Reacciones adversas notificadas durante la experiencia pos-comercialización. Provienen de informes espontáneos para los cuales no siempre es posible establecer de forma fiable la frecuencia o la relación causal con la exposición al fármaco.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En un 2% de pacientes se notificaron cálculos y alteraciones biliares relacionadas. En un 2% de los pacientes se notificaron elevaciones de las transaminasas hepáticas como una reacción adversa. Las elevaciones de transaminasas por encima de 10 veces el límite superior del intervalo normal, indicativas de hepatitis, fueron poco frecuentes (0,3%). Durante la experiencia pos-comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática con deferasirox en comprimidos dispersables, algunas veces con desenlace fatal, principalmente en pacientes con cirrosis hepática previa (ver sección 4.4). Tras la comercialización, se han notificado casos de acidosis metabólica. La mayoría de estos pacientes tenían insuficiencia renal, tubulopatía renal (síndrome de Fanconi) o diarrea, o enfermedades en las cuales el desequilibrio ácido-base es una complicación conocida (ver sección 4.4). Se han observado casos graves de pancreatitis aguda sin que hubiese ninguna enfermedad biliar subyacente. Al igual que con otros tratamientos quelantes de hierro, se han observado con poca frecuencia pérdidas de audición a altas frecuencias, y opacidades del cristalino (cataratas tempranas) en pacientes tratados con deferasirox (ver sección 4.4).

Aclaramiento de la creatinina en la sobrecarga férrica transfusional

En un meta-análisis retrospectivo de 2.102 pacientes adultos y pediátricos con beta talasemia con sobrecarga férrica transfusional tratados con deferasirox en comprimidos dispersables en dos ensayos clínicos aleatorizados y en cuatro estudios abiertos de hasta cinco años de duración, se observó una disminución media del aclaramiento de creatinina del 13,2% en pacientes adultos (IC 95%:-14,4% a -12,1%; n=935) y del 9,9% (IC 95%: -11,1% a -8,6%; n=1.142) en niños durante el primer año de tratamiento. Se realizó un seguimiento durante cinco años en 250 pacientes y no se observó un descenso posterior de la media de los niveles de aclaramiento de creatinina.

Estudios clínicos en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento observadas de forma más frecuente en un estudio de 1 año en pacientes con síndomes talasémicos no dependientes de transfusiones y con sobrecarga de hierro (comprimidos dispersables a dosis de 10 mg/kg/día) fueron diarrea (9,1%), prurito (9,1%) y náuseas (7,3%). Se notificaron valores alterados de creatinina sérica y de aclaramiento de creatinina en el 5,5% y 1,8% de los pacientes, respectivamente. Las elevaciones en los valores de las transaminasas hepáticas, dos veces mayor al valor inicial y 5 veces al límite superior normal, se notificaron en el 1,8% de los pacientes.

Población _ pediátrica

Se ha notificado diarrea más frecuentemente en pacientes pediátricos de 2 a 5 años que en pacientes mayores.

Se ha notificado tubulopatía renal principalmente en niños y adolescentes con beta talasemia tratados con deferasirox. En los informes pos-comercialización, han aparecido una alta proporción de casos de acidosis metabólica en niños en el contexto de síndorme de Falconi.

Se ha notificado pancreatitis aguda, fundamentalmente en niños y adolescentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis (2-3 veces la dosis prescrita durante varias semanas). En un caso, tuvo como consecuencia una hepatitis subclínica que se resolvió después de la interrupción de la dosis. Dosis únicas de 80 mg/kg de deferasirox en comprimidos dispersables en pacientes talasémicos con sobrecarga férrica causaron náuseas y diarrea leves.

Signos agudos de sobredosis pueden incluir náuseas, vómitos, cefalea y diarrea. La sobredosis se puede tratar mediante inducción de la emesis o lavado gástrico y con un tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes quelantes del hierro, código ATC: V03AC03 Mecanismo de acción

Deferasirox es un quelante activo por vía oral con una gran selectividad por el hierro (III). Es un ligando tridentado que se une al hierro con una alta afinidad, en una proporción de 2:1. El deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente por las heces. El deferasirox presenta una baja afinidad por el zinc y el cobre, y no produce niveles constantes bajos en suero de estos metales.

Efectos farmacodinámicos

En un estudio metabólico de equilibrio férrico en pacientes talasémicos adultos con sobrecarga férrica, la administración de dosis diarias de deferasirox de 10, 20 y 40 mg/kg (en comprimidos dispersables) indujo una excreción neta media de 0,119, 0,329 y 0,445 mg Fe/kg peso corporal/día, respectivamente.

Eficacia clínica y seguridad

Los ensayos clínicos de eficacia de deferasirox se han realizado con los comprimidos dispersables.

Se ha investigado deferasirox en 411 adultos (edad >16 años) y 292 pacientes pediátricos (edad 2 a <16 años) con sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. De los pacientes pediátricos, 52 tenían de 2 a 5 años. Las patologías subyacentes que requerían transfusión incluyeron beta-talasemia, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromes mielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).

El tratamiento diario a dosis de 20 y 30 mg/kg con los comprimidos disperdables de deferasirox durante un año en pacientes adultos y pediátricos con beta-talasemia que recibían transfusiones frecuentes, dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; se redujo la concentración hepática de hierro en unos -0,4 y -8,9 mg de Fe/g de hígado (peso en seco de la biopsia (ps)) como promedio, respectivamente, y la ferritina sérica se redujo en unos -36 y -926 microgramos/l en promedio, respectivamente. A estas mismas dosis las proporciones de excreción /ingesta de hierro fueron de 1,02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1,67 (que indica eliminación neta de hierro), respectivamente. Deferasirox indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga férrica afectados por otras anemias. Dosis diarias de 10 mg/kg (en comprimidos dispersables) durante un año podrían mantener los niveles de hierro hepático y ferritina sérica e inducir un balance neto de hierro en pacientes que reciben transfusiones de forma no frecuente o transfusiones de intercambio. El control mensual de la ferritina sérica reflejó los cambios en la concentración de hierro hepático, lo cual indica que la ferritina sérica puede utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento. Datos clínicos limitados (29 pacientes con función cardiaca basal normal), que utilizan IRM indican que el tratamiento con deferasirox a 10-30 mg/kg/día (en comprimidos dispersables) durante 1 año puede reducir también los niveles de hierro en el corazón (en promedio, IRM T2* aumentó de 18,3 a 23,0 milisegundos).

El análisis principal del estudio comparativo pivotal en 586 pacientes con beta-talasemia y sobrecarga férrica por transfusiones no demostró la no inferioridad de deferasirox comprimidos dispersables respecto a deferoxamina en el análisis de la población total de pacientes. A partir de un análisis post-hoc de este estudio se observó que en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro hepático >7 mg Fe/g ps tratados con deferasirox comprimidos dispersables (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (35 a >50 mg/kg), se alcanzó el criterio de no inferioridad. Sin embargo, en pacientes con concentración de hierro hepático <7 mg Fe/g ps tratados con deferasirox comprimidos dispersables (5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (20 a 35 mg/kg) no se estableció la no inferioridad debido al desequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio se produjo porque a los pacientes en tratamiento con deferoxamina se les permitió mantenerse en su dosis pre-estudio incluso si ésta era mayor a la dosis especificada en el protocolo. 56 pacientes por debajo de 6 años participaron en este estudio pivotal, 28 de los cuales recibieron deferasirox comprimidos dispersables.

A partir de los estudios preclínicos y clínicos se observó que deferasirox comprimidos disperables podría ser tan activo como deferoxamina cuando se utilizaba en una proporción de dosis de 2:1 (es decir, una dosis de deferasirox comprimidos dispersables que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación de dosis no fue evaluada prospectivamente en los estudios clínicos.

Además, en pacientes con una concentración de hierro hepático >7 mg Fe/g ps con varias anemias raras o anemia falciforme, deferasirox comprimidos dispersables administrado a dosis de hasta 20 y 30 mg/kg produjo un descenso en la concentración hepática de hierro y ferritina sérica comparable a la obtenida en pacientes con beta-talasemia.

En pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones y sobrecarga férrica, se evaluó el tratamiento con deferasirox comprimidos dispersables en un ensayo controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 1 año de duración. El estudio comparó la eficacia de dos pautas diferentes de deferasirox comprimidos dispersables (dosis iniciales de 5 y 10 mg/kg/día, 55 pacientes en cada brazo) y el correspondiente placebo (56 pacientes). El estudio incluyó 145 pacientes adultos y 21 pacientes pediátricos. El parámetro de eficacia primaria fue el cambio en la concentración de hierro hepática (CHH) entre el valor basal y el valor después de 12 meses de tratamiento. Uno de los parámetros de eficacia secundarios fue el cambio en el valor de ferritina sérica basal y el cuarto trimestre. A la dosis inicial de 10 mg/kg/día, deferasirox comprimidos dispersables supuso reducciones en los indicadores de hierro corporal total. En promedio, la concentración de hierro hepático disminuyó 3,80 mg Fe/g ps en pacientes tratados con deferasirox comprimidos dispersables (dosis inicial 10 mg/kg/día) y aumentó 0,38 mg Fe/g ps en pacientes tratados con placebo (p<0,001). En promedio, la ferritina sérica disminuyó 222,0 pg/l en pacientes tratados con deferasirox comprimidos dispersables (dosis inicial de 10 mg/kg/día) y aumentó 115 pg/l en pacientes tratados con placebo (p<0,001).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con EXJADE en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica que requiere tratamiento quelante (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Deferasirox (en comprimidos dispersables) se absorbe después de la administración oral con un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (t_max) de unas 1,5 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta (AUC) de deferasirox (en comprimidos dispersables) es de un 70% respecto a la dosis intravenosa. La exposición total (AUC) fue de aproximadamente el doble cuando se tomó con un desayuno de alto contenido en grasa (contenido de grasa >50% de calorías) y de un 50% cuando se tomó con un desayuno estándar. La biodisponibilidad (AUC) de deferasirox aumentó ligeramente (aprox. 13-25%) cuando se administró 30 minutos antes de las comidas con un contenido normal o alto de grasa.

Distribución

Deferasirox se fija en una alta proporción (99%) a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la albúmina sérica, y tiene un volumen de distribución pequeño de aproximadamente 14 litros en adultos.

Biotransformación

La principal vía de metabolización del deferasirox es la glucuronidación, con una posterior excreción biliar. Es probable que se produzca una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y su posterior reabsorción (ciclo enterohepático): en un estudio en voluntarios sanos, la administración de colestiramina después de una dosis única de deferasirox supuso una disminución de un 45% en la exposición a deferasirox (AUC).

Deferasirox se glucuronida principalmente por UGT1A1 y en menor medida por UGT1A3. El metabolismo de deferasirox catalizado por CYP450 (oxidativo) parece ser menor en humanos (un 8%). No se ha observado una inhibición del metabolismo de deferasirox por la hidroxiurea in vitro.

Eliminación

Deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente por las heces (84% de la dosis). La excreción renal de deferasirox y sus metabolitos es mínima (8% de la dosis). La vida media de eliminación (ti_/2) varió de 8 a 16 horas. Los transportadores MRP2 y MXR (BCRP) están implicados en la excreción biliar de deferasirox.

Linealidad/No linealidad

La Cmax y el AUC0-24h de deferasirox aumentan de forma directamente proporcional a la dosis en el estado estacionario. Tras la administración repetida, la exposición aumenta con un factor de acumulación de 1,3 a 2,3.

Características en pacientes

Pacientes pediátricos

La exposición global a deferasirox en adolescentes (12 a <17 años) y en niños (2 a <12 años) después de dosis únicas y múltiples fue menor que en pacientes adultos. En niños menores de 6 años, la exposición fue un 50% inferior a la observada en adultos. Dado que el ajuste individual de dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no se espera que esto tenga consecuencias clínicas.

Sexo

Las mujeres tienen un aclaramiento aparente moderadamente menor (un 17,5%) para deferasirox comparado al de los hombres. Dado que el ajuste individual de dosis se realiza en función de la respuesta, no se espera que esto tenga consecuencias clínicas.

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Insuficiencia renal o hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en pacientes con alternación renal. Los niveles de transaminasas hepáticas de hasta 5 veces superiores al límite superior del intervalo normal no mostraron ninguna influencia en la farmacocinética de deferasirox.

En un ensayo clínico en que se utilizaron dosis únicas de 20 mg/kg de deferasirox comprimidos dispersables, la exposición media aumentó un 16% en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) y un 76% en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. En individuos con insuficiencia hepática leve o moderada la C_max media de deferasirox aumentó en un 22%. La exposición aumento en 2,8 veces en un individuo con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico. Los principales hallazgos fueron la toxicidad renal y la opacidad del cristalino (cataratas). Se observaron hallazgos similares en animales recién nacidos y animales jóvenes. La toxicidad renal se considera ocasionada principalmente por la supresión de hierro en animales que no fueron previamente sobrecargados con hierro.

Los ensayos de genotoxicidad in vitro fueron negativos (Ensayo de Ames, ensayo de aberración cromosómica) mientras que en ratas no sobrecargadas con hierro a dosis letales, Deferasirox causó la formación de micronúcleos en la médula ósea in vivo, pero no en el hígado. En ratas precargadas con hierro no se observó ninguno de estos efectos. Deferasirox no fue carcinogénico cuando se administró a ratas en un estudio de 2 años y a ratones transgénicos p53+/- heterozigóticos en un estudio de 6 meses.

El potencial para toxicidad de la reproducción se evaluó en ratas y conejos. Deferasirox no fue teratogénico, pero causó un aumento en la frecuencia de variaciones esqueléticas y en el nacimiento de crías muertas en ratas tratadas con altas dosis. Estas dosis fueron gravemente tóxicas para la madre sin sobrecarga de hierro. Deferasirox no causó otros efectos sobre la fertilidad o la reproducción.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Crospovidona tipo A Celulosa microcristalina Povidona

Laurilsulfato de sodio Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No se recomienda la dispersión en bebidas carbonatadas o en leche, debido a la formación de espuma y a una dispersión lenta, respectivamente.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PE/PVDC/Aluminio.

EXJADE 125 mg comprimidos dispersables

Envases que contienen 28, 84 ó 252 comprimidos dispersables.

EXJADE 250 mg comprimidos dispersables

Envases que contienen 28, 84 ó 252 comprimidos dispersables.

EXJADE 500 mg comprimidos dispersables

Envases que contienen 28, 84 ó 252 comprimidos dispersables y envases múltiples que contienen 294 comprimidos dispersables (3 envases de 98).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EXJADE 125 mg comprimidos dispersables

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg comprimidos dispersables

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg comprimidos dispersables

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 de agosto de 2006 Fecha de la última renovación: 18 de abril de 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXJADE 90 mg comprimidos recubiertos con película EXJADE 180 mg comprimidos recubiertos con película EXJADE 360 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

EXJADE 90 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 90 mg de deferasirox.

EXJADE 180 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 180 mg de deferasirox

EXJADE 360 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 360 mg de deferasirox

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

EXJADE 90 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película de color azul claro, ovalados, biconvexos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara y 90 en la otra). Dimensiones aproximadas del comprimido 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película de color azul, ovalados, biconvexos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara y 180 en la otra). Dimensiones aproximadas del comprimido 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película de color azul oscuro, ovalados, biconvexos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara y 360 en la otra). Dimensiones aproximadas del comprimido 17 mm x 6,7 mm.

DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

EXJADE está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (>7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) en pacientes con beta talasemia mayor, de edad igual o superior a 6 años.

EXJADE también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas cuando el tratamiento con deferoxamina esté contraindicado o no sea adecuado en los siguientes grupos de pacientes:

-    en pacientes pediátricos con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (>7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) de 2 a 5 años,

-    en adultos y pacientes pediátricos con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneas poco frecuentes (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) de edad igual o superior a 2 años,

-    en adultos y pacientes pediátricos con otras anemias de edad igual o superior a 2 años.

EXJADE también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica que requiere tratamiento quelante cuando el tratamiento con deferoxamina está contraindicado o no es adecuado en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones de edad igual o superior a 10 años.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con EXJADE debe iniciarse y mantenerse por médicos con experiencia en el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica.

Posología

Sobrecarga _férrica transfusional

Se recomienda iniciar el tratamiento después de la transfusión de aproximadamente 20 unidades (unos 100 ml/kg) de concentrado de hematíes(CH) o cuando exista evidencia de sobrecarga férrica crónica a partir de la monitorización clínica (p.ej.: ferritina sérica >1.000 microgramos/l). Las dosis (en mg/kg) deben ser calculadas y redondeadas al tamaño del comprimido entero más próximo.

Los objetivos de la terapia quelante del hierro son eliminar la cantidad de hierro administrada en las transfusiones y, en caso necesario, reducir la carga de hierro existente.

EXJADE comprimidos recubiertos con película muestra una mayor biodisponibilidad que los comprimidos dispersables de EXJADE (ver sección 5.2). En el caso que se cambiara de comprimidos dispersables a comprimidos recubiertos con película, la dosis de los comprimidos recubiertos con película sería un 30% más baja que la dosis de los comprimidos dispersables, redondeando a la dosis del comprimido más próximo.

En la siguiente tabla se muestran las dosis recomendadas para las dos formulaciones: Tabla 1 Dosis recomendada para la sobrecarga de hierro transfusional

	Comprimidos	Comprimidos	Transfusiones	Ferritina
	recubiertos	dispersables		sérica
Dosis inicial	14 mg/kg/día	20 mg/kg/día	Tras 20 unidades (unos 100 ml/kg) de CH	o >1.000 pg/l
Dosis inicial	21 mg/kg/día	30 mg/kg/día	>14 ml/kg/mes de
alternativa	7 mg/kg/día	10 mg/kg/día	CH (aprox. >4 unidades/mes para un adulto) <7 ml/kg/mes de CH (aprox. <2 unidades/mes para un adulto)
Para pacientes	Una tercera parte	La mitad de la
controlados	de la dosis de	dosis de
con	deferoxamina	deferoxamina

deferoxamina

Control		Mensual
Rango objetivo		500-1.000 pg/l
Ajuste de dosis (cada	Aumenta 3,5 - 7 mg/kg/día 5-10 mg/kg/día Hasta 28 mg/kg/día Hasta 40 mg/kg/día	>2.500 pg/l
3-6 meses)	Disminuye 3,5 - 7 mg/kg/día 5-10 mg/kg/día En pacientes En pacientes tratados con dosis tratados con dosis	<2.500 pg/l
	>21 mg/kg/día >30 mg/kg/día - Cuando se alcanza el objetivo	500-1.000 pg/l

Dosis inicial

La dosis diaria inicial recomendada de EXJADE comprimidos recubiertos con película es de 14 mg/kg de peso corporal.

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 21 mg/kg en aquellos pacientes que necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal elevados y que estén recibiendo más de 14 ml/kg/mes de concentrado de hematíes (aproximadamente >4 unidades/mes para un adulto).

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 7 mg/kg en pacientes que no necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal y que estén recibiendo menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes (aproximadamente <2 unidades/mes para un adulto). Deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver sección 5.1).

Para los pacientes que estén bien controlados en tratamiento con deferoxamina, puede considerarse una dosis inicial de EXJADE comprimidos recubiertos con película que sea numéricamente un tercio de la dosis de deferoxamina (p.ej.: un paciente que recibe 40 mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días por semana (o equivalente) podría cambiarse a una dosis diaria inicial de 14 mg/kg/día de EXJADE comprimidos recubiertos con película). Cuando esto suponga una dosis diaria inferior a 14 mg/kg de peso corporal, deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver sección 5.1).

Ajuste de dosis

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar la dosis de EXJADE, cada 3 ó 6 meses, en base a la tendencia mostrada por la ferritina sérica. Los ajustes de dosis pueden realizarse por pasos de 3,5 a 7 mg/kg y se deben adaptar a la respuesta individual del paciente y a los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). En pacientes no controlados adecuadamente con dosis de 21 mg/kg (p.ej. niveles de ferritina sérica persistentemente superiores a 2.500 pg/l y que no muestran una tendencia a disminuir con el tiempo), pueden considerarse dosis de hasta 28 mg/kg. Actualmente se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad a largo plazo con el uso de EXJADE comprimidos dispersables a dosis superiores a 30 mg/kg (264 pacientes con un promedio de seguimiento de 1 año después de escalar la dosis). Si con dosis de hasta 21 mg/kg sólo se consigue un control muy pobre de la hemosiderosis, un mayor aumento de dosis (hasta un máximo de 28 mg/kg) puede que no consiga un control satisfactorio, y pueden considerarse otras opciones terapéuticas alternativas. Si no se consigue un control satisfactorio a dosis superiores a 21 mg/kg, no debe mantenerse el tratamiento a estas dosis y deben considerarse tratamientos alternativos, siempre que sea posible. No se recomiendan dosis superiores a 28 mg/kg pues existe sólo experiencia limitada con dosis superiores.

En pacientes tratados con dosis superiores a 21 mg/kg, deben considerarse reducciones de dosis en pasos de 3,5 a 7 mg/kg cuando se consigue el control (p.ej. niveles de ferritina sérica persistentemente inferiores a 2.500 pg/l y mostrando una tendencia a disminuir con el tiempo). En pacientes con niveles de ferritina sérica que ha alcanzado el objetivo (normalmente entre 500 y 1.000 pg/l), deben considerarse reducciones de dosis en pasos de 3,5 a 7 mg/kg para mantener los niveles de ferritina dentro del rango objetivo. Si la ferritina sérica disminuye de forma mantenida por debajo de 500 microgramos/l, debe considerarse la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones

El tratamiento quelante sólo se debe iniciar cuando existe evidencia de sobrecarga férrica (concentración de hierro hepático [CHH] >5 mg Fe/g peso seco [ps] o ferritina sérica de forma mantenida >800 pg/l). El método preferido para la determinación de la sobrecarga férrica es la CHH y debe utilizarse siempre que sea posible. Se debe tener precaución durante el tratamiento quelante para minimizar el riesgo de sobrequelación en todos los pacientes.

EXJADE comprimidos recubiertos con película muestra una mayor biodisponibilidad que los comprimidos dispersables de EXJADE (ver sección 5.2). En el caso que se cambiara de comprimidos dispersables a comprimidos recubiertos con película, la dosis de los comprimidos recubiertos con película sería un 30% más baja que la de los comprimidos dispersables, redondeando a la dosis del comprimido más próximo.

En la siguiente tabla se muestran las dosis recomendadas para las dos formulaciones:

Tabla 2 Dosis recomendada para síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones

	Comprimidos recubiertos	Comprimidos dispersables	Concentración de hierro en hígado (CHH)*		Ferritina sérica
Dosis inicial	7 mg/kg/día	10 mg/kg/día	>5 mg Fe/g dw	o	>800 pg/l
Control					Mensual
Ajuste de dosis	Aumenta		>7 mg Fe/g dw	o	>2.000 pg/l
(cada 3 6 meses)	3,5 - 7 mg/kg/día	5-10 mg/kg/día
	Disminuye		<7 mg Fe/g dw	o	<2.000 pg/l
	3,5 - 7 mg/kg/día	5-10 mg/kg/día
Dosis máxima	14 mg/kg/día	20 mg/kg/día
	7 mg/kg/día	10 mg/kg/día
	Para adultos		No evaluado	y	<2.000 pg/l
	Para pacientes pediátricos
Interrupción			<3 mg Fe/g dw	o	<300 pg/l
Retratamiento			No recomendado

*CHH es el método preferido para la determinación de hierro.

Dosis inicial

La dosis diaria inicial recomendada de EXJADE comprimidos recubiertos con película en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones es 7 mg/kg de peso corporal.

Ajuste de dosis

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica. Después de cada 3 a 6 meses de tratamiento, se debe considerar un aumento de dosis en incrementos de 3,5 a 7 mg/kg si la CHH del paciente es >7 mg Fe/g ps, o si la ferritina sérica es >2.000 pg/l de forma mantenida y no muestra una tendencia a disminuir, y el paciente tolera bien el medicamento. No se recomiendan dosis por encima de 14 mg/kg porque no existe experiencia con dosis superiores a este nivel en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones.

En los pacientes en los que no se evalúa la CHH y la ferritina sérica es <2.000 pg/l, la dosis no debe superar los 7 mg/kg.

Para pacientes en los que se aumentó la dosis a >7 mg/kg, se recomienda una reducción de dosis a 7 mg/kg o inferior cuando la CHH es <7 mg Fe/g ps o la ferritina sérica es <2.000 pg/l.

Interrupción del tratamiento

Una vez que se alcanza un nivel de hierro corporal satisfactorio (CHH <3 mg Fe/g ps o ferritina sérica <300 pg/l), se deberá interrumpir el tratamiento. No existen datos disponibles sobre el retratamiento de pacientes que reacumulan hierro después de haber alcanzado un nivel satisfactorio de hierro corporal y por lo tanto no se puede recomendar el retratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años de edad)

Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son las mismas que se han descrito anteriormente. En estudios clínicos, los pacientes de edad avanzada experimentaron una mayor frecuencia de reacciones adversas que los pacientes jóvenes (en particular, diarrea) y debe controlarse estrechamente la aparición de reacciones adversas que puedan requerir un ajuste de dosis.

Población pediátrica Sobrecarga férrica transfusional:

Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con sobrecarga férrica transfusional son las mismas que para los pacientes adultos. Al calcular la dosis deben tenerse en cuenta los cambios de peso de los pacientes pediátricos con el paso del tiempo.

En niños con sobrecarga férrica transfusional de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos (ver sección 5.2). Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual.

Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones:

En pacientes pediátricos con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones, la dosis no debe superar a 7 mg/kg. En estos pacientes, es necesaria una monitorización más estrecha de la CHH y la ferritina sérica a fin de evitar una sobrequelación: además de las valoraciones de ferritina sérica mensuales, se debe monitorizar la CHH cada tres meses cuando la ferritina sérica es <800 pg/l.

Niños desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de EXJADE en niños desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad. No se dispone de datos.

Pacientes con insuficiencia renal

EXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal y está contraindicado su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se recomienda la administración de EXJADE en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B Child-Pugh), la dosis debe reducirse considerablemente seguido de un incremento progresivo hasta un límite de 50% (ver secciones 4.4 y 5.2), y EXJADE debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Debe controlarse la función hepática en todos los pacientes antes del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente cada mes (ver sección 4.4).

Forma de administración Por vía oral.

Los comprimidos recubiertos con película se deben tragar enteros con un poco de agua. Los pacientes con dificultad para tragar comprimidos pueden aplastar los comprimidos recubiertos con película y tomarse el polvo junto con un alimento blando, como yogur o compota de manzana (puré de manzana). Se debe consumir inmediatamente toda la dosis, sin guardar nada para más tarde.

Los comprimidos recubiertos con película se deben tomar una vez al día con el estómago vacío o con un alimento ligero, preferentemente a la misma hora cada día (ver las secciones 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Combinación con otros tratamientos quelantes de hierro ya que no se ha establecido la seguridad de estas combinaciones (ver sección 4.5).

Pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min.

Tabla 3 Ajuste de dosis e interrupción del tratamiento para control renal

	Creatinina sérica		Aclaramiento de creatinina
Antes de iniciar el tratamiento	Dos veces (2x)	y	una vez (1x)
Contraindicado			<60 ml/min
Control - Primer mes al	Semanal	y	Semanal
inicio del tratamiento o cambio de dosis
- Después	Mensual	_	Mensual
Reducción de la dosis	diaria en 7 mg/kg/día (comprimidos recubiertos con película), si se
observa los siguientes parámetros renales en dos visitas consecutivas y no se				puede atribuir a
otras causas
Pacientes adultos	>33% por encima de la	y	Disminuye	<LIN*
	media del pre-tratamiento		(<90 ml/min)
Pacientes pediátricos	> LSN**para la edad	y/o	Disminuye (<90 ml/min)	<LIN*
Tras la reducción de dosis, interrupción de tratamiento, si
Adultos y pediátricos	Permanece >33% por	y/o	Disminuye	<LIN*
	encima de la media del pre-tratamiento		(<90 ml/min)
*LIN: límite inferior de la normalidad **LSN: límite superior de la normalidad

Debe iniciarse el tratamiento en función de las circunstancias clínicas individuales.

También se debe considerar reducir la dosis o interrupir el tratamiento si aparecen anormalidades en los niveles de la función renal tubular y/o si está clínicamente indicado:

•    Proteinuria (los ensayos se deben realizar antes del tratamiento y después, mensualmente).

•    Glucosuria en pacientes no diabéticos y bajos niveles de potasio, fosfato, magnesio o uratos en suero, fosfaturia, aminocuria (controlado según necesidad)

Se ha notificado tuburolopatía renal, principalmente en niños y adolescentes con beta talasemia tratados con EXJADE.

Se debe remitir a los pacientes al urólogo y se debe considerar realizar exploraciones complementarias adicionales (como biopsia renal) si, a pesar de la reducción de la dosis e interrupción del tratamiento, apareciese que:

•    La creatinina sérica sigue siendo elevada y

•    Continúa las anormalidades en los niveles de la función renal (p.ej. proteinuria, Síndrome de Falconi)

Función hepática

Se han observado aumentos en las pruebas de función hepática en pacientes tratados con deferasirox. Después de la comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática, en algunos casos con desenlace mortal, en pacientes tratados con deferasirox. La mayoría de las notificaciones de insuficiencia hepática provenían de pacientes con enfermedades significativas, incluyendo cirrosis hepática previa. Sin embargo, no se puede excluir que deferasirox tenga un papel como factor contribuyente o agravante (ver sección 4.8).

Se recomienda controlar las transaminasas séricas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente cada mes. Si se observa un incremento persistente y progresivo de los niveles de transaminasas séricas no atribuible a otras causas, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE. Una vez aclarada la causa de las anomalías en las pruebas de función hepática o tras la normalización de los niveles, puede considerarse la reanudación del tratamiento con precaución, iniciándose a una dosis más baja y continuándose con un escalado gradual de dosis.

No se recomienda la administración de EXJADE a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 5.2).

Resumen de las recomendaciones de evaluaciones de seguridad

Prueba	Frecuencia
Creatinina sérica	Por duplicado antes de iniciar el tratamiento. Semanalmente durante el primer mes del tratamiento y durante el primer mes después de una modificación de la dosis. Mensualmente después.
Aclaramiento de creatinina y/o cistatina C plasmática	Antes del tratamiento. Semanalmente durante el primer mes de tratamiento y durante el primer mes tras la modificación de dosis. Mensualmente después.
Proteinuria	Antes del tratamiento. Mensualmente después.
Otros marcadores de la función tubular renal (como glucosuria en no diabéticos y bajos niveles séricos de potasio, fosfato, magnesio o urato, fosfaturia, aminoaciduria)	Según sea necesario.
Transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina séricas	Antes del tratamiento. Cada 2 semanas durante el primer mes del tratamiento. Mensualmente después.
Pruebas auditivas y oftalmológicas	Antes del tratamiento. Anualmente después.
Peso corporal, altura y desarrollo sexual	Antes del tratamiento. Anualmente en pacientes pediátricos.

En pacientes con una esperanza de vida corta (p.ej. síndromes mielodisplásicos de alto riesgo), especialmente cuando las co-morbilidades pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas, el beneficio de EXJADE podría ser limitado y puede ser inferior a los riesgos. Como consecuencia, no se recomienda el tratamiento de estos pacientes con EXJADE.

Deberá prestarse especial atención en pacientes de edad avanzada debido a una mayor frecuencia de reacciones adversas (en particular, diarrea).

Los datos en niños con talasemia no dependiente de transfusiones son muy limitados (ver sección 5.1). Como consecuencia, el tratamiento con EXJADE se debe controlar estrechamente para detectar reacciones adversas y para seguir la carga férrica en la población pediátrica. Además, antes del tratamiento con EXJADE de niños con talasemia no dependiente de transfusiones con una sobrecarga férrica importante, el médico debe tener en cuenta que actualmente se desconocen las consecuencias de la exposición a largo plazo en estos pacientes.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado casos de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, que reciben tratamiento con deferasirox. Se han observado múltiples úlceras en algunos pacientes (ver sección 4.8). Se han notificado casos de úlceras complicadas con perforación digestiva. También, se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales mortales, especialmente en pacientes de edad avanzada que tenían procesos malignos y/o bajos recuentos de plaquetas. Los médicos y pacientes deben prestar atención ante la aparición de signos y síntomas de úlceras y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento con EXJADE e iniciar rápidamente una evaluación adicional y un tratamiento si se sospecha que existe una reacción adversa gastrointestinal grave. Se debe prestar especial atención a los pacientes que estén tomando EXJADE junto con otras sustancias con potencial ulcerogénico conocido, como AINEs, corticosteroides o bisfosfonatos orales, en pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes y en pacientes con recuentos de plaquetas por debajo de 50.000/mm³ (50 x 10⁹/l) (ver sección 4.5).

Alteraciones cutáneas

Durante el tratamiento con EXJADE pueden aparecer erupciones cutáneas. Las erupciones desaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos. Cuando sea necesario interrumpir el tratamiento, éste puede reiniciarse tras la resolución de la erupción, a una dosis más baja seguido por un escalado gradual de la dosis. En casos graves este reinicio podría combinarse con un breve periodo de administración de esteroides orales. Se han notificado casos de síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) tras la comercialización. No se puede excluir el riesgo de otras reacciones cutáneas más graves incluyendo, DRESS (reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos). Si se sospecha la existencia de SSJ o cualquier otra reacción cutánea grave, se debe interrumpir el tratamiento con EXJADE inmediatamente y no se debe reintroducir el medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxis y angioedema) en pacientes tratados con deferasirox, que en la mayoría de los casos se inician dentro del primer mes de tratamiento (ver sección 4.8). Si aparecen estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE y establecer las medidas médicas adecuadas. No se debe reiniciar el tratamiento con deferasirox en pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad debido al riesgo de poder sufrir un shock anafiláctico (ver sección 4.3).

Visión y audición

Se han notificado trastornos auditivos (disminución de la audición) y oculares (opacidades del cristalino) (ver sección 4.8). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluyendo el examen del fondo del ojo) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías durante el tratamiento, puede considerarse una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento.

Trastornos hematológicos

Tras la comercialización, se han notificado casos de leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o empeoramiento de estas citopenias) y de empeoramiento de anemia en pacientes tratados con deferasirox. La mayoría de estos pacientes tenían alteraciones hematológicas previas que habitualmente están asociadas con un fallo de la médula ósea. Sin embargo, no se puede excluir que contribuya o agrave estas alteraciones. Deberá considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen una citopenia sin una causa explicable.

Otras consideraciones

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente al tratamiento (ver sección 4.2). Si los niveles de ferritina sérica disminuyen de forma continuada por debajo de 500 pg/l (en sobrecarga férrica transfusional) o por debajo de 300 pg/l (en síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones), se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Los resultados de las pruebas para determinar la creatinina sérica, la ferritina sérica y las transaminasas séricas deben registrarse y evaluarse regularmente para observar las tendencias.

En pacientes pediátricos tratados con deferasirox en un ensayo clínico durante un máximo de 5 años, no se observó una alteración del crecimiento y del desarrollo sexual. De todos modos, como medida de precaución general en el manejo de pacientes pediátricos con sobrecarga férrica debida a transfusiones, deberá controlarse antes del tratamiento el peso corporal, la altura y el desarrollo sexual de forma regular (cada 12 meses).

La disfunción cardiaca es una complicación conocida de la sobrecarga férrica grave. Se deberá controlar la función cardiaca en pacientes con sobrecarga férrica grave durante el tratamiento a largo plazo con EXJADE.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha establecido la seguridad de deferasirox en combinación con otros quelantes de hierro. Por lo tanto no debe combinarse con otros tratamientos quelantes de hierro (ver sección 4.3).

Interacción con la comida

La C_max de deferasirox en comprimidos recubiertos con película aumentó (en un 29%) cuando se administró con alimentos con alto contenido en grasas. Por lo tanto, EXJADE comprimidos recubiertos con película debe tomarse con el estómago vacío o con un alimento ligero y preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 5.2).

Medicamentos que pueden disminuir la exposición a EXJADE

El metabolismo de deferasirox depende de los enzimas UGT. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox (a dosis única de 30 mg/kg de la formulación en comprimidos dispersables) y de rifampicina, un inductor potente de UGT (a dosis repetidas de 600 mg/día) supuso una disminución en la exposición a deferasirox de un 44% (IC 90%: 37% - 51%). Por lo tanto, el uso concomitante de EXJADE con inductores potentes de UGT (p.ej. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) puede provocar una disminución de la eficacia de EXJADE. Debe controlarse la ferritina sérica del paciente durante y después de la combinación, y la dosis de EXJADE debe ajustarse, en caso necesario.

La colesteramina redujo de forma significativa la exposición de deferasirox en un estudio mecanístico para determinar el grado de reciclaje enterohepático (ver sección 5.2).

Interacción con midazolam y otros medicamentos que se metabolizan por CYP3A4 En un ensayo con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox comprimidos dispersables y midazolam (un sustrato de CYP3A4) provocó una disminución de un 17% en la exposición a midazolam (IC 80%: 8%-26%). En el contexto clínico, este efecto puede ser más pronunciado. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se combina deferasirox con sustancias que se metabolizan mediante el CYP3A4 (p.ej. ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina).

Interacción con repaglinida y otros medicamentos que se metabolizan por CYP2C8 En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox como inhibidor moderado de CYP2C8 (30 mg/kg diarios de la formulación en comprimidos dispersables), con repaglinida, un sustrato del CYP2C8, administrado en una dosis única de 0,5 mg, aumentó el AUC y la C_max de repaglinida unas 2,3 veces (IC 90% [2,03-2,63] y 1,6 veces (IC 90% [1,42-1,84]), respectivamente. Puesto que no se ha establecido la interacción con dosis superiores a 0,5 mg para repaglinida, deberá evitarse el uso concomitante de deferasirox con repaglinida. Si se considera que la combinación es necesaria, deberá realizarse un control del nivel de glucosa en sangre y un control clínico cuidadosos (ver sección 4.4). No puede excluirse una interacción entre deferasirox y otros sustratos del CYP2C8 como paclitaxel.

Interacción con teofilina y otros medicamentos que se metabolizan por CYP1A2 En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox como un inhibidor del CYP1A2 (a dosis repetidas de 30 mg/kg/día de la formulación en comprimidos dispersables) y de teofilina, sustrato del CYP1A2 (dosis única de 120 mg) supuso un aumento en el AUC de teofilina de un 84% (IC 90%: 73% a 95%). La C_max de dosis única no se vio afectada, pero con la administración crónica se espera que haya un aumento de la Cmax de teofilina. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de deferasirox con teofilina. Si se usan conjuntamente deferasirox y teofilina, deberá considerarse un control de la concentración de teofilina y una reducción de la dosis de teofilina. No puede excluirse una interacción entre deferasirox y otros sustratos de CYP1A2. Para sustancias metabolizadas predominantemente por el CYP1A2 y que tienen un estrecho margen terapéutico (p.ej. clozapina, tizanidina), son aplicables las mismas recomendaciones que para teofilina.

Otra, información

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de deferasirox y antiácidos que contengan aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro, no se recomienda tomar los comprimidos de deferasirox con preparados antiácidos que contengan aluminio.

La administración conjunta de deferasirox con sustancias con capacidad ulcerogénica conocida, como los AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis altas), corticosteroides o bisfosfonatos orales, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (ver sección 4.4). La administración concomitante de deferasirox con anticoagulantes también puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Cuando se asocia deferasirox con estas sustancias se requiere un estricto control clínico.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para deferasirox. Los estudios realizados en animales han mostrado cierta toxicidad para la reproducción a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

EXJADE puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5). Se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos adicionales o alternativos a los hormonales cuando tomen EXJADE.

Lactancia

En estudios con animales se observó que deferasirox fue rápida y ampliamente secretado en la leche materna. No se observó ningún efecto sobre las crías. Se desconoce si deferasirox se excreta en leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EXJADE.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad en humanos. En animales, no se hallaron efectos adversos sobre la fertilidad en machos o hembras (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de EXJADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Los pacientes que presentan mareo como reacción adversa poco frecuente deberán tener precaución cuando conduzcan o utilicen maquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente durante el tratamiento crónico con deferasirox en comprimidos dispersables en pacientes adultos y pediátricos incluyen alteraciones gastrointestinales (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal) y erupción cutánea. La diarrea se ha notificado más frecuentemente en pacientes pediátricos de 2 a 5 años y en pacientes de edad avanzada. Estas reacciones son dependientes de la dosis, la mayoría leves o moderadas, generalmente transitorias y la mayoría se resuelven incluso continuando el tratamiento.

Durante los estudios clínicos, en un 36% de pacientes se observaron aumentos de la creatinina sérica dosis dependientes, aunque la mayoría se mantuvo dentro del rango normal. Durante el primer año de tratamiento se ha observado una disminución del aclaramiento de creatinina medio tanto en niños como en adultos con p-talasemia y con sobrecarga de hierro, pero esta disminución no siguió en los siguientes años de tratamiento. Se han notificado elevación de las transaminasas hepáticas. Se recomienda seguir un programa para controlar los parámetros renales y de seguridad. Los trastonos auditivos (disminución del oido) y oculares (opacidades en el cristalino) son poco frecuentes, pero se recomienda hacer un examen anual (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican a continuación, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no	Pancitopenia1, trombocitopenia1, empeoramiento de la anemia1,
conocida:	neutropenia1
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no	Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones
conocida:	anafilácticas y angioedema)1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no	Acidosis metabólica1
conocida:
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes:	Ansiedad, alteraciones del sueño
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:	Cefalea
Poco frecuentes:	Mareo
Trastornos oculares
Poco frecuentes:	Catarata, maculopatía
Raras:	Neuritis óptica
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes:	Sordera
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes:	Dolor laríngeo
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:	Diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal,
	distensión abdominal, dispepsia
Poco frecuentes:	Hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlceras
	múltiples), úlcera duodenal, gastritis
Raras:	Esofagitis
Frecuencia no	Perforación gastrointestinal1, pancreatitis aguda1
conocida:
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Aumento de transaminasas
Poco frecuentes:	Hepatitis, colelitiasis
Frecuencia no	Insuficiencia hepática1
conocida:
Trastornos de la piel y	del tejido subcutáneo
Frecuentes:	Erupción, prurito
Poco frecuentes:	Trastornos de la pigmentación
Frecuencia no	Síndrome de Stevens-Johnson1, vasculitis por hipersensibilidad1,
conocida:	urticaria1, eritema multiforme1, alopecia1, necrólisis epidérmica
	tóxica (NET)1
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes:	Aumento de creatinina sérica
Frecuentes:	Proteinuria
Poco frecuentes:	Trastorno tubular renal (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuria
Frecuencia no	Insuficiencia renal aguda1, nefritis tubulointersticial1, nefrolitiasis1,
conocida:	necrosis tubular renal1
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes:	Pirexia, edema, fatiga

Reacciones adversas notificadas durante la experiencia pos-comercialización. Provienen de informes espontáneos para los cuales no siempre es posible establecer de forma fiable la frecuencia o la relación causal con la exposición al fármaco.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En un 2% de pacientes se notificaron cálculos y alteraciones biliares relacionadas. En un 2% de los pacientes se notificaron elevaciones de las transaminasas hepáticas como una reacción adversa. Las elevaciones de transaminasas por encima de 10 veces el límite superior del intervalo normal, indicativas de hepatitis, fueron poco frecuentes (0,3%). Durante la experiencia pos-comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática con deferasirox en comprimidos dispersables, algunas veces con desenlace fatal, principalmente en pacientes con cirrosis hepática previa (ver sección 4.4). Tras la comercialización, se han notificado casos de acidosis metabólica. La mayoría de estos pacientes tenían insuficiencia renal, tubulopatía renal (síndrome de Fanconi) o diarrea, o enfermedades en las cuales el desequilibrio ácido-base es una complicación conocida (ver sección 4.4). Se han observado casos graves de pancreatitis aguda sin que hubiese ninguna enfermedad biliar subyacente. Al igual que con otros tratamientos quelantes de hierro, se han observado con poca frecuencia pérdidas de audición a altas frecuencias, y opacidades del cristalino (cataratas tempranas) en pacientes tratados con deferasirox (ver sección 4.4).

Aclaramiento de la creatinina en la sobrecarga férrica transfusional

En un meta-análisis retrospectivo de 2.102 pacientes adultos y pediátricos con beta talasemia con sobrecarga férrica transfusional tratados con deferasirox en comprimidos dispersables en dos ensayos clínicos aleatorizados y en cuatro estudios abiertos de hasta cinco años de duración, se observó una disminución media del aclaramiento de creatinina del 13,2% en pacientes adultos (IC 95%:-14,4% a -12,1%; n=935) y del 9,9% (IC 95%: -11,1% a -8,6%; n=1.142) en niños durante el primer año de tratamiento. Se realizó un seguimiento durante cinco años en 250 pacientes y no se observó un descenso posterior de la media de los niveles de aclaramiento de creatinina.

Estudios clínicos en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento observadas de forma más frecuente en un estudio de 1 año en pacientes con síndomes talasémicos no dependientes de transfusiones y con sobrecarga de hierro (comprimidos dispersables a dosis de 10 mg/kg/día) fueron diarrea (9,1%), prurito (9,1%) y náuseas (7,3%). Se notificaron valores alterados de creatinina sérica y de aclaramiento de creatinina en el 5,5% y 1,8% de los pacientes, respectivamente. Las elevaciones en los valores de las transaminasas hepáticas, dos veces mayor al valor inicial y 5 veces al límite superior normal, se notificaron en el 1,8% de los pacientes.

Población _ pediátrica

Se ha notificado diarrea más frecuentemente en pacientes pediátricos de 2 a 5 años que en pacientes mayores. . En los informes pos-comercialización, han aparecido una alta proporción de casos de acidosis metabólica en niños en el contexto de síndorme de Falconi.

Se ha notificado pancreatitis aguda, fundamentalmente en niños y adolescentes.

Se ha notificado tubulopatía renal principalmente en niños y adolescentes con beta talasemia tratados con deferasirox.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis (2-3 veces la dosis prescrita durante varias semanas). En un caso, tuvo como consecuencia una hepatitis subclínica que se resolvió después de la interrupción de la dosis. Dosis únicas de 80 mg/kg de deferasirox en comprimidos dispersables (correspondiente a una dosis de 56 mg/kg en comprimidos recubiertos con película) en pacientes talasémicos con sobrecarga férrica causaron náuseas y diarrea leves.

Signos agudos de sobredosis pueden incluir náuseas, vómitos, cefalea y diarrea. La sobredosis se puede tratar mediante inducción de la emesis o lavado gástrico y con un tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes quelantes del hierro, código ATC: V03AC03 Mecanismo de acción

Deferasirox es un quelante activo por vía oral con una gran selectividad por el hierro (III). Es un ligando tridentado que se une al hierro con una alta afinidad, en una proporción de 2:1. El deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente por las heces. El deferasirox presenta una baja afinidad por el zinc y el cobre, y no produce niveles constantes bajos en suero de estos metales.

Efectos farmacodinámicos

En un estudio metabólico de equilibrio férrico en pacientes talasémicos adultos con sobrecarga férrica, la administración de dosis diarias de deferasirox de 10, 20 y 40 mg/kg (en comprimidos dispersables) indujo una excreción neta media de 0,119, 0,329 y 0,445 mg Fe/kg peso corporal/día, respectivamente.

Eficacia clínica y seguridad

Los ensayos clínicos de eficacia de deferasirox se han realizado con los comprimidos dispersables.

Se ha investigado deferasirox en 411 adultos (edad >16 años) y 292 pacientes pediátricos (edad 2 a <16 años) con sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. De los pacientes pediátricos, 52 tenían de 2 a 5 años. Las patologías subyacentes que requerían transfusión incluyeron beta-talasemia, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromes mielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).

El tratamiento diario a dosis de 20 y 30 mg/kg con los comprimidos dispersables de deferasirox durante un año en pacientes adultos y pediátricos con beta-talasemia que recibían transfusiones frecuentes, dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; se redujo la concentración hepática de hierro en unos -0,4 y -8,9 mg de Fe/g de hígado (peso en seco de la biopsia (ps)) como promedio, respectivamente, y la ferritina sérica se redujo en unos -36 y -926 microgramos/l en promedio, respectivamente. A estas mismas dosis las proporciones de excreción /ingesta de hierro fueron de 1,02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1,67 (que indica eliminación neta de hierro), respectivamente. Deferasirox indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga férrica afectados por otras anemias. Dosis diarias de 10 mg/kg (en comprimidos dispersables) durante un año podrían mantener los niveles de hierro hepático y ferritina sérica e inducir un balance neto de hierro en pacientes que reciben transfusiones de forma no frecuente o transfusiones de intercambio. El control mensual de la ferritina sérica reflejó los cambios en la concentración de hierro hepático, lo cual indica que la ferritina sérica puede utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento. Datos clínicos limitados (29 pacientes con función cardiaca basal normal), que utilizan IRM indican que el tratamiento con deferasirox a 10-30 mg/kg/día (en comprimidos dispersables) durante 1 año puede reducir también los niveles de hierro en el corazón (en promedio, IRM T2* aumentó de 18,3 a 23,0 milisegundos).

El análisis principal del estudio comparativo pivotal en 586 pacientes con beta-talasemia y sobrecarga férrica por transfusiones no demostró la no inferioridad de deferasirox comprimidos dispersables respecto a deferoxamina en el análisis de la población total de pacientes. A partir de un análisis post-hoc de este estudio se observó que en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro hepático >7 mg Fe/g ps tratados con deferasirox comprimidos dispersables (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (35 a >50 mg/kg), se alcanzó el criterio de no inferioridad. Sin embargo, en pacientes con concentración de hierro hepático <7 mg Fe/g ps tratados con deferasirox comprimidos dispersables (5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (20 a 35 mg/kg) no se estableció la no inferioridad debido al desequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio se produjo porque a los pacientes en tratamiento con deferoxamina se les permitió mantenerse en su dosis pre-estudio incluso si ésta era mayor a la dosis especificada en el protocolo. 56 pacientes por debajo de 6 años participaron en este estudio pivotal, 28 de los cuales recibieron deferasirox comprimidos dispersables.

A partir de los estudios preclínicos y clínicos se observó que deferasirox comprimidos dispersables podría ser tan activo como deferoxamina cuando se utilizaba en una proporción de dosis de 2:1 (es decir, una dosis de deferasirox comprimidos dispersables que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina). En los comprimidos recubiertos con película, la proporción es de 3:1 (es decir, una dosis de deferasirox comprimidos recubiertos con película que sea numéricamente la tercera parte de de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación de dosis no fue evaluada prospectivamente en los estudios clínicos.

Además, en pacientes con una concentración de hierro hepático >7 mg Fe/g ps con varias anemias raras o anemia falciforme, deferasirox comprimidos dispersables administrado a dosis de hasta 20 y 30 mg/kg produjo un descenso en la concentración hepática de hierro y ferritina sérica comparable a la obtenida en pacientes con beta-talasemia.

En pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones y sobrecarga férrica, se evaluó el tratamiento con deferasirox comprimidos dispersables en un ensayo controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 1 año de duración. El estudio comparó la eficacia de dos pautas diferentes de deferasirox comprimidos dispersables (dosis iniciales de 5 y 10 mg/kg/día, 55 pacientes en cada brazo) y el correspondiente placebo (56 pacientes). El estudio incluyó 145 pacientes adultos y 21 pacientes pediátricos. El parámetro de eficacia primaria fue el cambio en la concentración de hierro hepática (CHH) entre el valor basal y el valor después de 12 meses de tratamiento. Uno de los parámetros de eficacia secundarios fue el cambio en el valor de ferritina sérica basal y el cuarto trimestre. A la dosis inicial de 10 mg/kg/día, deferasirox comprimidos dispersables supuso reducciones en los indicadores de hierro corporal total. En promedio, la concentración de hierro hepático disminuyó 3,80 mg Fe/g ps en pacientes tratados con deferasirox comprimidos dispersables (dosis inicial 10 mg/kg/día) y aumentó 0,38 mg Fe/g ps en pacientes tratados con placebo (p<0,001). En promedio, la ferritina sérica disminuyó 222,0 pg/l en pacientes tratados con deferasirox comprimidos dispersables (dosis inicial de 10 mg/kg/día) y aumentó 115 pg/l en pacientes tratados con placebo (p<0,001).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con EXJADE en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica que requiere tratamiento quelante (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

EXJADE comprimidos recubiertos con película muestra una mayor biodisponibilidad que los comprimidos dispersables de EXJADE (ver sección 5.2). En condiciones de ayuno, tras el ajuste de dosis, los comprimidos recubiertos con película (360 mg) fueron equivalentes a EXJADE comprimidos dispersables (500 mg) en lo que se refiere al área media bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC). La C_max incrementó un 30% (90% IC: 20,3% - 40,0%); sin embargo el análisis de la exposición/respuesta clínica no reveló efectos clínicamente relevantes de tal incremento.

Absorción

Deferasirox (en comprimidos dispersables) se absorbe después de la administración oral con un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (t_max) de unas 1,5 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta (AUC) de deferasirox (en comprimidos dispersables) es de un 70% respecto a la dosis intravenosa. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en comprimidos recubiertos con película no ha sido determinada. La biodisponibilidad de deferasirox en comprimidos recubiertos con película fue un 36% mayor que los comprimidos dispersables.

Un estudio sobre el efecto de la comida y la administración de los comprimidos recubiertos con película en voluntarios sanos en condiciones de ayunas y con comida con poca grasa (contenido graso <10% de las calorías) o con mucha grasa (contenido graso >50% de las calorías) indicó que el AUC y la C_max disminuyeron ligeramente tras una comida con un contenido bajo en grasas (en un 11% y 16 % respectivamente). Tras una comida rica en grasas, el AUC y la C_max aumentó (en 16% y 29% respectivamente). Los aumentos en la Cmax pudieron deberse a los efectos aditivos del cambio de formulación y al efecto de la comida rica en grasas, por lo que se recomienda que los comprimidos recubiertos con película se tomen con el estómago vacío o con una comida ligera.

Distribución

Deferasirox se fija en una alta proporción (99%) a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la albúmina sérica, y tiene un volumen de distribución pequeño de aproximadamente 14 litros en adultos.

Biotransformación

La principal vía de metabolización del deferasirox es la glucuronidación, con una posterior excreción biliar. Es probable que se produzca una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y su posterior reabsorción (ciclo enterohepático): en un estudio en voluntarios sanos, la administración de colestiramina después de una dosis única de deferasirox supuso una disminución de un 45% en la exposición a deferasirox (AUC).

Deferasirox se glucuronida principalmente por UGT1A1 y en menor medida por UGT1A3. El metabolismo de deferasirox catalizado por CYP450 (oxidativo) parece ser menor en humanos (un 8%). No se ha observado una inhibición del metabolismo de deferasirox por la hidroxiurea in vitro.

Eliminación

Deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente por las heces (84% de la dosis). La excreción renal de deferasirox y sus metabolitos es mínima (8% de la dosis). La vida media de eliminación (t_J/2) varió de 8 a 16 horas. Los transportadores MRP2 y MXR (BCRP) están implicados en la excreción biliar de deferasirox.

Linealidad/No linealidad

La Cmax y el AUC0-24h de deferasirox aumentan de forma directamente proporcional a la dosis en el estado estacionario. Tras la administración repetida, la exposición aumenta con un factor de acumulación de 1,3 a 2,3.

Características en pacientes

Pacientes pediátricos

La exposición global a deferasirox en adolescentes (12 a <17 años) y en niños (2 a <12 años) después de dosis únicas y múltiples fue menor que en pacientes adultos. En niños menores de 6 años, la exposición fue un 50% inferior a la observada en adultos. Dado que el ajuste individual de dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no se espera que esto tenga consecuencias clínicas.

Sexo

Las mujeres tienen un aclaramiento aparente moderadamente menor (un 17,5%) para deferasirox comparado al de los hombres. Dado que el ajuste individual de dosis se realiza en función de la respuesta, no se espera que esto tenga consecuencias clínicas.

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Insuficiencia renal o hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en pacientes con alternación renal. Los niveles de transaminasas hepáticas de hasta 5 veces superiores al límite superior del intervalo normal no mostraron ninguna influencia en la farmacocinética de deferasirox.

En un ensayo clínico en que se utilizaron dosis únicas de 20 mg/kg de deferasirox comprimidos dispersables, la exposición media aumentó un 16% en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) y un 76% en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. En individuos con insuficiencia hepática leve o moderada la C_max media de deferasirox aumentó en un 22%. La exposición aumento en 2,8 veces en un individuo con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos, según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico. Los principales hallazgos fueron la toxicidad renal y la opacidad del cristalino (cataratas). Se observaron hallazgos similares en animales recién nacidos y animales jóvenes. La toxicidad renal se considera ocasionada principalmente por la supresión de hierro en animales que no fueron previamente sobrecargados con hierro.

Los ensayos de genotoxicidad in vitro fueron negativos (Ensayo de Ames, ensayo de aberración cromosómica) mientras que en ratas no sobrecargadas con hierro a dosis letales, Deferasirox causó la formación de micronúcleos en la médula ósea in vivo, pero no en el hígado. En ratas precargadas con hierro no se observó ninguno de estos efectos. Deferasirox no fue carcinogénico cuando se administró a ratas en un estudio de 2 años y a ratones transgénicos p53+/- heterozigóticos en un estudio de 6 meses.

El potencial para toxicidad de la reproducción se evaluó en ratas y conejos. Deferasirox no fue teratogénico, pero causó un aumento en la frecuencia de variaciones esqueléticas y en el nacimiento de crías muertas en ratas tratadas con altas dosis. Estas dosis fueron gravemente tóxicas para la madre sin sobrecarga de hierro. Deferasirox no causó otros efectos sobre la fertilidad o la reproducción.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo

Celulosa microcristalina Crospovidona Povidona (K30)

Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra Poloxámero 188

Cubierta del comprimido

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (4000)

Talco

Laca de aluminio de indigotina (E132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blister de PVC/PVDC/Aluminio.

Envases que contienen 30 ó 90 comprimidos recubiertos con película o envases múltiples que contienen 300 comprimidos recubiertos con película (10 envases de 30).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EXJADE 90 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 de agosto de 2006 Fecha de la última renovación: 18 de abril de 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http: //www .ema.europa.eu.

ANEXO II

A.    FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novartis Pharma GmbH RoonstraBe 25 D-90429 Nürnberg Alemania

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107 quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

•    Medidas adicionales de minimización de riesgos

El TAC debe informar a la Agencia Europea de Medicamentos y al CHMP de los resultados del programa de seguimiento en cada Estado Miembro.

Así como los requisitos de la legislación, deben comunicarse las siguientes RAs graves de forma expeditiva a la autoridad competente adecuada, así como resumidas en los informes comentados anteriormente:

o Aumento de las enzimas hepáticas >10xLSN o Aumento grave de creatinina

o Resultados de biopsias renales, en caso que estén disponibles o Cataratas o Pérdida de audición o Cálculos biliares

Antes del lanzamiento de EXJADE, el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe acordar con cada Estado Miembro, el contenido y el formato del material informativo, incluido el medio de comunicación, la forma de distribución y cualquier otro aspecto del material con la Autoridad Nacional Competente.

El material informativo está dirigido a informar a los profesionales sanitarios y a los pacientes para minimizar los riesgos de:

•    Incumplimiento de la posología y del control biológico

•    Errores de medicación con motivo del cambio de formulación (comprimidos dispersables y comprimidos recubiertos con película).

En el lanzamiento, el TAC se asegurará de que en cada Estado Miembro donde se comercialice EXJADE, todos los profesionales sanitarios y pacientes que vayan a prescribir, dispensar o utilizar EXJADE, tengan los materiales informativos de ambas formulaciones en todas las indicaciones:

•    para médicos

•    para pacientes

Tras el lanzamiento, se deben realizar nuevas distribuciones periódicas, sobre todo después de modificaciones sustanciales de seguridad en la información de producto que conlleven cambios en los materiales informativos.

El TAC debe utilizar cartonaje, blisters y comprimidos diferenciados entre ambas formulaciones (dispersables y comprimidos recubiertos con película).

El material educacional dirijido al médico debe contener:

•    La Ficha Técnica

•    Guía para profesionales sanitarios

La guía para profesionales sanitarios debe contener los siguientes elementos básicos:

•    Descripción de las formulaciones de deferasirox disponibles

o Diferente régimen posológico o Diferentes condiciones de administración

o Una tabla de conversión de dosis para cuando cambie de una formulación a otra

•    La dosis recomendada y las normas para iniciar el tratamiento

•    La necesidad de controlar la ferritina sérica mensualmente

•    Que deferasirox causa aumentos de creatinina sérica en algunos pacientes

o La necesidad de controlar la creatinina sérica

•    En dos ocasiones antes del inicio del tratamiento

•    Cada semana durante el primer mes tras el inicio del tratamiento o después de una modificación del tratamiento.

•    Cada mes posteriormente

o La necesidad de reducir la dosis en 10 mg/kg si aumenta la creatinina sérica:

•    Adultos: >33% por encima del valor basal y el aclaramiento de creatinina <límite inferior de la normalidad (90 ml/min)

•    Niños: o bien >límite normal superior o disminución del aclaramiento de creatinina a <límite inferior de la normalidad, en dos visitas consecutivas.

o La necesidad de interrumpir el tratamiento tras una reducción de la dosis si la creatinina sérica aumenta:

•    Adultos y niños : se mantiene >33% por encima del valor basal o el aclaramiento de creatinina < límite inferior de la normalidad (90 ml/min).

o La necesidad de considerar una biopsia renal:

•    Cuando la creatinina sérica esté elevada y si se detecta alguna anormalidad (p.ej. proteinuria, signos de síndrome de Fanconi).

•    La importancia de determinar el aclaramiento de creatinina

•    Breve resumen de los métodos de determinación del aclaramiento de creatinina

•    Que puede haber aumentos de transaminasas séricas en pacientes tratados con EXJADE

o La necesidad de llevar a cabo pruebas de función hepática antes de la prescripción del producto, después a intervalos mensuales o más frecuentes si está indicado clínicamente.

o No prescribirlo a pacientes con enfermedad hepática grave pre-existente o La necesidad de interrumpir el tratamiento si se observa un aumento progresivo y persistente de enzimas hepáticos.

•    La necesidad de un control auditivo y oftalmológico anual.

•    La necesidad de una tabla guía, destacando las determinaciones previas al tratamiento de creatinina sérica, aclaramiento de creatinina, proteinuria, enzimas hepáticos, ferritina, como:

Antes del inicio del tratamiento
Creatinina sérica a Día - X	Valor 1
Creatinina sérica a Día - Y	Valor 2

X e Y son los días (a determinar) en los que deben realizarse las determinaciones antes del inicio del tratamiento.

• Recomendaciones para el tratamiento de los síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones (NTDT):

o Información referida a que se propone un solo tratamiento para los pacientes con NTDT

o La dosis recomendada y las normas para iniciar el tratamiento o Indicaciones para interrumpir el tratamiento cuando se alcance la concentración férrica hepática y la ferritina sérica deseada o Una advertencia para minimizar el riesgo de sobrequelación

o Una advertencia sobre la necesidad de monitorizar estrechamente la concentración de hierro hepático y la ferritina sérica en la población pediátrica o Una advertencia sobre las consecuencias actualmente desconocidas sobre la seguridad del tratamiento a largo plazo en la población pediátrica y la necesidad de detectar los efectos adversos.

Antes del lanzamiento de deferasirox en comprimidos recubiertos con película, los profesionales sanitarios recibirán unas cartas de introducción, tal y como se indica:

•    Farmacéuticos - una carta donde se explique el cambio entre las dos formulaciones

•    Médicos - una carta que incluya los siguientes documentos:

o Una Guía para médicos donde se informe sobre el cambio entre las dos formulaciones con el fin de abordar el riesgo potencial de errores de medicación de deferasirox. o Una Guía para pacientes que informe la posible coexistencia de las dos formulaciones en el mercado europeo y las diferencias en lo que se refiere a su administración, para abordar los potenciales e importantes riesgos de errores de medicación de deferasirox.

Además, se informará por medio de una carta a los médicos y farmacéuticos de las fechas en el que se retirará EXJADE comprimidos dispersables del mercado europeo. Las autoridades sanitarias (a nivel nacional) también evaluarán el contendio de esta carta.

Los materiales informativos dirijidos al paciente deben contener:

•    El prospecto

•    Guía para pacientes

La guía para pacientes debe contener los siguientes elementos básicos:

o Información sobre la necesidad de un control periódico y cuándo debe realizarse la determinación de creatinina sérica, aclaramiento de creatinina, proteinuria, enzimas hepáticos, ferritina

o Información de que puede considerarse la realización de una biopsia renal si aparecen anormalidades renales significativas

o Disponibilidad de varias formulaciones orales y las principales diferencias entre estas formulaciones (es decir, diferente régimen posológico, diferentes condiciones de administración, fundamentalmente con la comida)

• Obligación de llevar a cabo medidas posautorización

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción	Fecha límite
El TAC deberá presentar los resultados del estudio de seguridad en fase II que investiga los beneficios de la nueva formulación de deferasirox (comprimidos recubiertos con película) en comparación con los comprimidos dispersables comercializados aprobados (Exjade)	Septiembre 2016 (informe final del estudio)
Estudio posautorización no intervencionista de seguridad (PASS): con el fin de evaluar la exposición a largo plazo y la seguridad de deferasirox en comprimidos dispersables y comprimidos recubiertos con película, el TAC debe llevar a cabo un estudio observacional de cohortes en pacientes pediátricos con talasemia no dependiente de transfusiones de más de 10 años de edad para los que el tratamiento con deferoxamina esta contraindicado o no es adecuado, de acuerdo a un protocolo acordado con el CHMP. El informe del ensayo clínico debería presentarse en	Junio 2021
Estudio posautorización de seguridad (PASS): con el fin de evaluar la seguridad de deferasirox en comprimidos recubiertos con película en la población pediátrica (en concreto, cuando se aplastan los comprimidos), el TAC debe llevar a cabo un estudio de seguridad de acuerdo a un protocolo acordado y presentar los resultados. El informe del ensayo clínico debe presentarse en	Junio 2021

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO