Exemestano Apotex 25 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Exemestano Apotex 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Exemestano.
Cada comprimido recubierto contiene 25 mg de exemestano.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos con película, blancos o blanquecinos, redondos, con “25” grabado en una cara y lisos en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Exemestano está indicado en el tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas que presentan cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor estrogénico positivo y tras 2 a 3 años de tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno.
Exemestano está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor de estrógenos negativo.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Adultos y pacientes de edad avanzada
La dosis de exemestano recomendada es un comprimido de 25 mg tomado por vía oral, una vez al día, después de una comida.
En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se debe continuar el tratamiento con exemestano hasta completar un total de 5 años de tratamiento hormonal adyuvante secuencial (tamoxifeno seguido de exemestano) o antes si se produce una recidiva del tumor.
En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con exemestano debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.
Los pacientes con insuficiencia hepática o renal no requieren un ajuste de la dosis (ver sección 5.2). Población pediátrica
Este medicamento no está recomendado en niños y adolescentes.
4.3 Contraindicaciones
Exemestano comprimidos esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, en mujeres premenopáusicas y en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Exemestano no debe ser administrado a mujeres con un estado premenopáusico endocrino. Por tanto, cuando sea clínicamente adecuado, el estado postmenopáusico debe ser valorado mediante una determinación de los niveles de LH, FSH y estradiol.
Exemestano debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Exemestano es un potente agente reductor de estrógenos, habiéndose observado tras su administración una reducción de la densidad mineral ósea y un incremento en la tasa de fracturas. Por ello, mujeres con osteoporosis o con riesgo de padecerla y en tratamiento adyuvante con exemestano deberán recibir tratamiento en base a la evaluación de la salud ósea de referencia, basándose en la guía actual de práctica clínica. En pacientes con enfermedad avanzada se debe evaluar su densidad mineral ósea (DMO) evaluando caso a caso. Aunque no se dispone de datos concluyentes para mostrar los efectos de la terapia en el tratamiento de la pérdida de densidad mineral ósea causada por exemestano, los pacientes en tratamiento con exemestano deberán monitorizarse rigurosamente y deberá iniciarse un tratamiento o profilaxis de la osteoporosis en pacientes de riesgo.
Se debe considerar la evaluación rutinaria de los niveles de 25-hidroxivitamina D al inicio del tratamiento inhibidor de aromatasa, debido a la alta prevalencia de la deficiencia severa en mujeres con cáncer de mama temprano (EBC). Las mujeres con deficiencia de vitamina D deben recibir suplementos de vitamina D.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los resultados in vitro han demostrado que el medicamento se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y de las aldocetorreductasas y que no inhibe ninguno de los principales isoenzimas CYP. En un ensayo clínico de farmacocinética, la inhibición específica del CYP 3A4 mediante ketoconazol no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano.
En un estudio de interacción con una dosis diaria de 600 mg de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, y una dosis única de exemestano de 25 mg, el AUC de exemestano se redujo un 54% y la Cmáx un 41%. Ya que no se ha evaluado la relevancia clínica de esta interacción, la administración conjunta de medicamentos como rifampicina, anticonvulsivantes (p. ej., fenitoína y carbamazepina) y preparaciones de plantas medicinales que contengan Hypericum perforatum (Hierba de San Juan), conocidos inductores de la CYP3 A4, puede reducir la eficacia de exemestano.
Exemestano debe ser utilizado con precaución con medicamentos metabolizados vía CYP3A4 y que tengan un estrecho margen terapéutico. No hay experiencia clínica del uso concomitante de exemestano con otros fármacos antineoplásicos.
Exemestano no debe ser administrado conjuntamente con medicamentos que contienen estrógenos ya que estos pueden anular su acción farmacológica.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de exemestano en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción . Por tanto, exemestano está contraindicado en mujeres embarazadas.
Lactancia
No se sabe si exemestano se excreta en la leche humana. Exemestano no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia.
Mujeres en estado perimenopáusico o en edad fértil
El médico debe examinar la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados en mujeres que potencialmente pudieran quedar embarazadas, incluidas las mujeres en estado perimenopáusico o que hayan entrado en estado menopáusico recientemente, hasta que se establezca completamente dicho estado menopáusico (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se han recibido informes relativos a la aparición de letargo, somnolencia, astenia y mareos durante el tratamiento con este medicamento. Debe advertirse al paciente que, si se producen estos efectos, sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para conducir o manejar maquinaria pueden verse disminuidas.
4.8 Reacciones adversas
En general, exemestano se toleró bien en todos los estudios clínicos llevados a cabo con una dosis habitual de exemestano de 25 mg/día, y las reacciones adversas fueron normalmente leves o moderadas.
La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 7,4% en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales que recibían tratamiento adyuvante con exemestano tras un tratamiento inicial adyuvante con tamoxifeno. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron sofocos (22%), artralgia (18%) y fatiga (16%).
La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue 2,8% del total de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron sofocos (14%) y náuseas (12%).
Los efectos adversos notificados de estudios clínicos y la experiencia poscomercialización se detallan a continuación clasificados por órganos y sistemas y por frecuencia.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (<1/10,000); Frecuencia no conocida (no se ha podido estimar con los datos disponibles).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes leucopenia (**)
Raras Trombocitopenia (**)
No conocida Disminución del recuento de linfocitos (**)
Trastornos del sistema inmune
Poco frecuentes Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes Anorexia
Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes Insomnio
Frecuentes
Depresión
Trastornos del Sistema nervioso Muy frecuentes Dolor de cabeza
Frecuentes Mareos, síndrome del túnel carpiano, parestesia
Poco frecuentes Somnolencia
Trastornos vasculares Muy frecuentes Sofocos
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Nauseas
Frecuentes Dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, dispepsia, diarrea
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes Hepatitis (1), hepatitis colestásica (1)’ incremento de las enzimas hepáticas (1)’
incremento de la bilirrubina en sangre (1), incremento de la fosfatasa alcalina en sangre (1)'
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Aumento de la sudoración
Frecuentes Erupción, alopecia, urticaria, prurito
Poco frecuentes Pustulosis exántemica aguda generalizada1'1''1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes Dolor articular y musculoesquelético (*)
Frecuentes Osteoporosis, fractura
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga
Frecuentes Dolor, edema periférico
Poco frecuentes Astenia
( ) Incluye: artralgia y con menor frecuencia dolor en las extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.
(**) En pacientes con cáncer de mama avanzado, se han notificado raramente trombocitopenia y leucopenia. En aproximadamente un 20% de pacientes tratadas con exemestano se ha observado una disminución ocasional de linfocitos, especialmente en pacientes con linfopenia preexistente; sin embargo, los valores medios de linfocitos en estas pacientes no variaron de forma significativa en el tiempo y no se observó un aumento correspondiente de infecciones víricas. Estos efectos no se han observado en pacientes tratadas en los estudios de cáncer de mama en estadios iniciales.
(1) Frecuencia calculada por la regla de 3/X
La siguiente tabla presenta las frecuencias de los efectos adversos y enfermedades, procedentes del estudio de cáncer de mama en estadios iniciales (IES), independientemente de su causa, y notificados en pacientes que recibieron tratamiento durante el ensayo clínico y hasta 30 días después de finalizar dicho tratamiento.
|
Efectos adversos y enfermedades |
Exemestano (N = 2249) |
Tamoxifeno (N = 2279) |
|
Sofocos |
491 (21,8%) |
457 (20,1%) |
|
Fatiga |
367 (16,3%) |
344 (15,1%) |
|
Dolor de cabeza |
305 (13,6%) |
255 (11,2%) |
|
Insomnio |
290 (12,9%) |
204 (9,0%) |
|
Aumento de la sudoración |
270 (12,0%) |
242 (10,6%) |
|
Trastornos ginecológicos |
235 (10,5%) |
340 (14,9%) |
|
Mareos |
224 (10,0%) |
200 (8,8%) |
|
Náuseas |
200 (8,9%) |
208 (9,1%) |
|
Osteoporosis |
116 (5,2%) |
66 (2,9%) |
|
Hemorragia vaginal |
90 (4,0%) |
121 (5,3%) |
|
Otro cáncer primario |
84 (3,6%) |
125 (5,3%) |
|
Vómitos |
50 (2,2%) |
54 (2,4%) |
|
Alteraciones visuales |
45 (2,0%) |
53 (2,3%) |
|
Tromboembolismo |
16 (0,7%) |
42 (1,8%) |
|
Fracturas osteoporóticas |
14 (0,6%) |
12 (0,5%) |
|
Infarto de miocardio |
13 (0,6%) |
4 (0,2%) |
En el estudio IES, la frecuencia de acontecimientos cardiacos isquémicos en los brazos de tratamiento de exemestano y tamoxifeno fue 4,5% frente a 4,2%, respectivamente. No se encontró diferencia significativa en ningún acontecimiento cardiovascular individual, incluyendo hipertensión (9,9% frente a 8,4%), infarto de miocardio (0,6% frente a 0,2%) e insuficiencia cardíaca (1,1% frente a 0,7%).
En el estudio IES, se asoció exemestano con una mayor incidencia de hipercolesterolemia en comparación con tamoxifeno (3,7% frente a 2,1%).
En otro estudio doble ciego, aleatorizado de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama precoz de bajo riesgo tratadas con exemestano (N = 73) o placebo (N = 73) durante 24 meses, exemestano se asoció con una reducción plasmática media de colesterol HDL de 7-9%, frente a un aumento del 1% con placebo. También hubo una reducción del 5-6% en la apolipoproteína A1 en el grupo de exemestano frente a 0-2% para el placebo. El efecto sobre los demás parámetros lipídicos analizados (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína B y lipoproteína-a) fue muy similar en los dos grupos de tratamiento. La importancia clínica de estos resultados no está clara.
En el estudio IES, se observó úlcera gástrica en una frecuencia ligeramente superior en el brazo de exemestano frente al de tamoxifeno (0,7% versus < 0,1%). La mayoría de pacientes en tratamiento con exemestano que presentaban úlcera gástrica, recibieron tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos y/o presentaban antecedentes previos.
Reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización
Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, hepatitis colestática.
Como las reacciones adversas se informan de forma voluntaria y no se conoce con exactitud el tamaño de la población, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
Se han realizado ensayos clínicos con exemestano administrado en dosis únicas de hasta 800 mg a voluntarias sanas y hasta 600 mg/día en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se conoce la dosis única de exemestano que podría ocasionar síntomas que supongan una amenaza para la vida. En ratas y perros la dosis única oral letal fue equivalente a 2000 y 4000 veces, respectivamente, la dosis humana recomendada (en base a mg/m2). No existe un antídoto específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático. Está indicado realizar un tratamiento general de soporte, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales y estrecha vigilancia del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas hormonales y agentes relacionados; inhibidores enzimáticos.
ATC: L02BG06
Exemestano es un inhibidor esteroideo irreversible de la aromatasa estructuralmente relacionado con el sustrato natural androstenodiona. En mujeres post-menopáusicas la principal fuente de estrógenos es la transformación de andrógenos en estrógenos mediante la enzima aromatasa en tejidos periféricos. La deprivación de estrógenos producida por inhibición de la aromatasa supone un tratamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres post-menopáusicas. En mujeres postmenopáusicas, la administración de exemestano por vía oral redujo de forma significativa las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose una supresión máxima (> 90%) con una dosis de 10 - 25 mg. En pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama tratadas con una dosis diaria de 25 mg la aromatización en el organismo se redujo un 98%.
Exemestano no posee ninguna actividad progestogénica ni estrogénica. La ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, se ha observado fundamentalmente a dosis altas. En los ensayos clínicos realizados con dosis múltiples diarias, exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis adrenal de cortisol o aldosterona medidos antes o después de una estimulación con ACTH, lo que demuestra su selectividad respecto a otros enzimas implicados en la vía esteroidogénica.
No se requiere, por tanto, una terapia sustitutiva con glucocorticoides o mineralocorticoides. Incluso con dosis bajas se ha observado un ligero aumento no dosis dependiente en los niveles séricos de LH y de FSH; este efecto es, sin embargo, previsible debido a la clase farmacológica y probablemente es resultado de la retroalimentación producida a nivel hipofisario debido a la reducción en los niveles de estrógenos que estimulan la secreción hipofisaria de gonadotropinas también en mujeres postmenopáusicas.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadíos iniciales
En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego realizado en 4724 pacientes post-menopaúsicas con cáncer de mama y receptor estrogénico positivo o desconocido que habían permanecido sin enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2 o 3 años, fueron asignadas aleatoriamente a recibir exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) durante 3 a 2 años, hasta completar un total de 5 años de terapia hormonal.
Después de una mediana de duración del tratamiento de 30 meses y una mediana de seguimiento de 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (diseasefree survival - DFS) frente a la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio, exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama un 24% en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos o hazard ratio
0,76; p=0,00015). El efecto beneficioso de exemestano sobre tamoxifeno con respecto a la DFS fue claro con independencia del estado ganglionar o de haber recibido o no quimioterapia previa.
Exemestano también produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (razón de riesgos o hazardratio 0,57: p=0,04158).
En el total de la población del estudio se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global con exemestano (222 muertes) frente a tamoxifeno (262 muertes) con una razón de riesgo o hazard ratio de 0,85 (test de log-rank: p=0,07362), lo que supone una reducción del riesgo de muerte del 15% a favor de exemestano. Se observó una reducción del riesgo de muerte estadísticamente significativa del 23% (razón de riesgo o hazard ratio de supervivencia global de 0,77; test Chi cuadrado de Wald: p= 0,0069) con exemestano en comparación con tamoxifeno cuando se ajustan los factores de pronóstico previamente especificados (por ejemplo, situación del receptor de estrógenos, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y uso de bisfosfonatos).
Los principales resultados de eficacia en el total de pacientes (población por intención de tratar) y en los pacientes con receptor estrogénico positivo se resumen en la tabla que aparece a continuación.
|
Variable Población |
Exemestano Eventos/N (%) |
Tamoxifeno Eventos/N (%) |
Tasa de riesgo (95% CI) |
Valor-p* |
|
Supervivencia libre de enfermedada | ||||
|
Todos los pacientes |
354/2352 (15,1%) |
453/2372 (19,1%) |
0,76 (0,67-0,88) |
0,00015 |
|
Pacientes ER+ |
289/2023 (14,3%) |
370/2021 (18,3%) |
0,75 (0,65-0,88) |
0,00030 |
|
Cáncer de mama contralateral | ||||
|
Todos los pacientes |
20/2352 (0,9%) |
35/2372 (1,5%) |
0,57 (0,33-0,99) |
0,04158 |
|
Pacientes ER+ |
18/2023 (0,9%) |
33/2021 (1,6%) |
0,54 (0,30-0,95) |
0,03048 |
|
Supervivencia libre de cáncer de mamab | ||||
|
Todos los pacientes |
289/2352 (12,3%) |
373/2372 (15,7%) |
0,76 (0,65-0,89) |
0,00041 |
|
Pacientes ER+ |
232/2023 (11,5%) |
305/2021 (15,1%) |
0,73 (0,62-0,87) |
0,00038 |
|
Supervivencia libre de recurrencias a distancia |
c | |||
|
Todos los pacientes |
248/2352 (10,5%) |
297/2372 (12,5%) |
0,83 (0,70-0,98) |
0,02621 |
|
Pacientes ER+ |
194/2023 (9,6%) |
242/2021 (12,0%) |
0,78 (0,65-0,95) |
0,01123 |
|
Supervivencia globald | ||||
|
Todos los pacientes |
222/2352 (9,4%) |
262/2372 (11,0%) |
0,85 (0,71-1,02) |
0,07362 |
|
Pacientes ER+ |
178/2023 (8,8%) |
211/2021 (10,4%) |
0,84 (0,68-1,02) |
0,07569 |
Test de Long-rank; Pacientes ER+ = pacientes con receptor estrogénico positivo. a Supervivencia libre de enfermedad se define como el primer caso de recurrencia local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa.
b Supervivencia libre de cáncer de mama se define como el primer caso de recurrencia local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama.
c Supervivencia libre de recurrencia a distancia se define como el primer caso de recurrencia a distancia o muerte por cáncer de mama.
d Supervivencia global se define como la incidencia de muerte por cualquier causa.
En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, la razón de riesgo o hazard ratio de supervivencia global sin ajustar fue de 0,83 (test de log-rank: p= 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17% en el riesgo de muerte.
Los resultados de un subestudio óseo demostraron que las mujeres tratadas con exemestano tras 2 o 3 años de tratamiento con tamoxifeno presentaron una moderada reducción en la densidad mineral ósea. En el total de las pacientes incluidas en el estudio, el tratamiento puso de manifiesto que la incidencia de fracturas evaluadas durante los 30 meses del período de tratamiento, fue mayor en las pacientes tratadas con exemestano en comparación con las tratadas con tamoxifeno (4,5% y 3,3% respectivamente, p=0,038).
Los resultados del subestudio de endometrio indican que después de 2 años de tratamiento se produjo una mediana de reducción del grosor endometrial del 33% en las pacientes tratadas con exemestano en comparación con las pacientes tratadas con tamoxifeno, en las que no hubo ninguna variación notable. El engrosamiento endometrial, observado al comienzo del tratamiento del estudio, volvió a niveles normales (< 5 mm) en el 54% de las pacientes tratadas con exemestano.
Tratamiento de cáncer de mama avanzado
En un ensayo clínico controlado, randomizado y revisado por expertos, se demostró que la dosis diaria de 25 mg de exemestano produce un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia, del tiempo hasta la progresión (TTP) y del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama avanzado que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, bien sea como terapia adyuvante o como tratamiento en primera línea para la enfermedad avanzada.
5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción
Tras la administración oral de los comprimidos de exemestano, exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de dosis absorbida del tracto gastrointestinal es alta. No se conoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se prevé que está limitada por un gran efecto de primer paso. Un efecto similar dio lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml al cabo de 2 horas. La administración concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad un 40%.
Distribución
El volumen de distribución de exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral, es aproximadamente 20.000 litros. La cinética es lineal y la vida media de eliminación terminal es de 24 h. La unión a proteínas plasmáticas es del 90% e independiente de la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.
Exemestano no se acumula de forma inesperada después de dosis repetidas.
Metabolismo y excreción
Exemestano se metaboliza por oxidación del grupo metileno en la posición 6 por el isoenzima CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por la aldocetoreductasa seguido de conjugación. El aclaramiento de exemestano es aproximadamente 500 l/h, no corregido por la biodisponibilidad oral.
Los metabolitos son inactivos o su capacidad para inhibir la aromatasa es menor que la del compuesto original.
La cantidad de fármaco inalterado excretado en orina es del 1% de la dosis. En una semana se eliminó la misma cantidad (40%) de exemestano marcado con 14C en orina y en heces.
Poblaciones especiales Edad
No se ha observado que exista una correlación significativa entre la exposición sistémica a exemestano y la edad de los sujetos.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) la exposición sistémica a exemestano fue dos veces más alta en comparación con los voluntarios sanos.
Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, la exposición a exemestano es 2 - 3 veces superior comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Estudios toxicológicos: Los hallazgos en los estudios toxicológicos de dosis repetidas en ratas y perros, así como los efectos sobre los órganos reproductivos y accesorios, fueron atribuibles, por lo general, a la actividad farmacológica de exemestano. Otros efectos toxicológicos (en hígado, riñón o sistema nervioso central) se observaron solamente en exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición máxima humana, lo que indica escasa relevancia durante el uso clínico.
Mutagenicidad: Exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células V79 de hámster chino, en hepatocitos de ratas ni en las pruebas con micronúcleos de ratón. Aunque exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro no fue clastogénico en dos estudios in vivo.
Toxicidad para la reproducción: Exemestano fue embriotóxico en ratas y conejos con niveles de exposición sistémica similares a los obtenidos en humanos con 25 mg/día. No hubo evidencia de que se produjera teratogenicidad.
Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En ratas macho, el estudio se finalizó en la semana 92 debido a muerte prematura por nefropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones, se observó un incremento de la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y alta (150 y 450 mg/kg/día). Este hallazgo se considera que está relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en ensayos clínicos. También se observó un incremento de la incidencia de adenoma tubular renal en ratones macho a la dosis alta (450 mg/kg/día). Este cambio se considera que es específico de género y especie y se produjo a un nivel de dosis que representa una exposición del orden de 63 veces mayor que la que se produce en humanos a dosis terapéuticas. Ninguno de los efectos observados se considera que es clínicamente relevante para el tratamiento de pacientes con exemestano.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Manitol (E-421)
Copovidona
Crospovidona
Celulosa microcristalina silicificada Almidón glicolato sódico (Tipo A) de patata Estearato de magnesio (E-470b)
Recubrimiento del comprimido:
Hipromelosa (E-464)
Polietilenglicol 400 Dióxido de titanio (E-171).
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster (10 comprimidos) de PVC-PVdC/aluminio. Envases de 30 y 100 comprimidos Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Cualquier producto no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con las exigencias locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
72.701
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
5 de Octubre 2010.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2014
10 de 10 WINISTWIODE
SANIDAD, POLÍTICA SOCIALE IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos