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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EULEXIN 250 mg comprimidos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de EULEXIN contiene 250 mg de flutamida.

Excipiente(s): Lactosa 221,7 mg y almidón de maíz 162,5 mg

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del carcinoma prostático avanzado en el que esté indicada la supresión de los efectos de la testosterona; como tratamiento inicial en asociación con un agonista LHRH; como terapia adyuvante, en pacientes que ya estén en tratamiento con agonistas LHRH o hayan sido castrados quirúrgicamente.

4.2    Posología y forma de administración

Dosificación: un comprimido de 250 mg tres veces al día a intervalos de 8 horas.

Vía de administración: oral

Si se inicia el tratamiento con flutamida 1-3 días antes que el tratamiento con el agonista LHRH se obtiene una mayor reducción en la incidencia y gravedad de la reacción de exacerbación sintomatológica (Flare-up) del agonista LHRH. Por lo tanto, se recomienda comenzar el tratamiento con un comprimido de flutamida tres veces al día, bien simultáneamente, bien 24 o más horas antes del comienzo de la administración del agonista LHRH, continuando después con la misma dosis.

La administración de EULEXIN se iniciará ocho semanas antes de la radioterapia y continuará mientras dure ésta, o doce semanas pre-prostatectomía.

Ajuste posológico en la insuficiencia renal o hepática: La flutamida es ampliamente metabolizada a nivel hepático y eliminada principalmente vía renal. La insuficiencia renal y hepática pueden afectar el comportamiento farmacocinético de la flutamida y modificar los requerimientos de dosis, aunque estos requerimientos no han sido establecidos hasta la fecha.

No se elimina mediante diálisis.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a flutamida o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Daño hepático

En pacientes con insuficiencia hepática preexistente, el tratamiento crónico con flutamida, solo debe utilizarse después de una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Antes de iniciar el tratamiento deben realizarse pruebas de la función hepática. No debe iniciarse el tratamiento con flutamida en pacientes con niveles de transaminasas séricas 2 ó 3 veces por encima de los valores normales.

Se han comunicado alteraciones de las transaminasas, ictericia colestática, necrosis y encefalopatía hepáticas asociados al tratamiento con flutamida. Las alteraciones hepáticas fueron generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento, aunque se han notificado casos de muerte después de una lesión hepática grave asociada con el uso de flutamida.

Debe monitorizarse la función hepática de todos los pacientes una vez al mes durante los primeros 4 meses y después periódicamente y al primer síntoma o signo de disfunción hepática (por ej. prurito, orina oscura, anorexia persistente, ictericia, molestia en hipocondrio superior derecho o síntomas de tipo gripal inexplicados). Si el paciente presenta resultados de las pruebas de la función hepática indicativos de lesión hepática, ictericia clínica en ausencia de metástasis hepática confirmada por biopsia, o niveles de transaminasas séricas de 2 a 3 veces por encima de los valores normales en pacientes que no presenten signos patológicos, debe suspenderse el tratamiento con flutamida.

Cardiovasculares

La flutamida puede elevar los niveles plasmáticos de testosterona y estradiol, dando lugar a retención de líquidos. En casos graves, esto puede llevar a un aumento del riesgo de angina de pecho e insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, la flutamida debe utilizarse con precaución en presencia de enfermedad cardiovascular. Puede exacerbar el edema o hinchazón de los tobillos en pacientes propensos.

Un aumento en los niveles de estradiol puede predisponer a eventos tromboembólicos.

Se ha notificado en la literatura, que el aumento del riesgo cardiovascular (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, muerte cardíaca súbita) y los efectos adversos sobre factores de riesgo cardiovascular independientes (lipoproteínas séricas, sensibilidad a la insulina y obesidad) pueden asociarse con la privación andrógénica con análogos de la LHRH en pacientes con cáncer de próstata. Debe evaluarse si los beneficios del bloqueo androgénico combinado compensan el potencial riesgo cardiovascular en pacientes con factores de riesgo. Se debe monitorizar a los pacientes tratados cuyos signos o síntomas sugieran el desarrollo de una enfermedad cardiovascular.

Efecto en el intervalo QT/QTc

No se ha estudiado la potencial prolongación QT/QTc con flutamida. Hay estudios que relacionan el bloqueo androgénico combinado (análogo de la LHRH o castración quirúrgica más otro antiandrógeno) con una prolongación potencial del intervalo QT/QTc en el ECG. Se debe evaluar si los beneficios de la terapia de privación androgénica compensan el riesgo potencial en pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT o en tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT.

Endocrinología y metabolismo

Se ha observado una reducción en la tolerancia a la glucosa en varones en tratamiento con bloqueo androgénico combinado. Puede manifestarse como diabetes o como pérdida del control glucémico en pacientes con diabetes pre-existente. Debe considerarse la monitorización de la glucosa sanguínea y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c) en aquellos pacientes que estén en tratamiento con flutamida en combinación con agonistas de la LHRH.

Musculoesqueléticas/cambios en la densidad ósea

En base a los estudios en la literatura, se puede prever una pérdida de la densidad mineral ósea con el bloqueo androgénico combinado (antiandrógeno más un agonista de la LHRH) a largo plazo, que puede resultar en un aumento del riesgo de osteoporosis y fracturas óseas. El riesgo de fracturas óseas aumenta con la duración del bloqueo androgénico combinado. Debe tenerse en cuenta y valorar la posibilidad de determinar la densidad mineral ósea de forma regular en aquellos pacientes con mayor riesgo de presentar fracturas.

En pacientes con factores de riesgo significativos de disminución del contenido mineral óseo y/o masa ósea como consumidores crónicos de alcohol y/o tabaco, presunción o marcada historia familiar de osteoporosis o uso crónico de medicamentos que puedan reducir la masa ósea tales como anticonvulsivos o corticosteroides, el bloqueo androgénico combinado puede representar un riesgo adicional. En estos pacientes se debe sopesar detenidamente el riesgo frente al beneficio antes de iniciar el tratamiento.

EULEXIN sólo está indicado en pacientes varones.

Deben tomarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento.

Debe determinarse el recuento de espermatozoides a intervalos regulares en varones que reciben tratamiento a largo plazo con flutamida en ausencia de castración quirúrgica o farmacológica.

Flutamida debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han producido interacciones entre flutamida y leuprorelina; sin embargo, en el tratamiento combinado con flutamida y un agonista de la LHRH, se deben considerar los posibles efectos adversos de cada medicamento.

En pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, se han observado aumentos en el tiempo de protrombina tras el inicio del tratamiento con flutamida. Se recomienda una monitorización cuidadosa del tiempo de protrombina. Puede requerirse un ajuste de la dosis del anticoagulante cuando flutamida se administra concomitantemente con anticoagulantes orales.

Se han comunicado casos de aumento de las concentraciones plasmáticas de teofilina.

Sólo deben administrarse otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos concomitantemente con flutamida después de una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos.

Dada la potencial toxicidad hepática y renal de flutamida, se debe evitar el consumo excesivo de alcohol.

Se recomienda precaución en pacientes que reciben de forma concomitante terapia de privación androgénica combinada (agonista de la LHRH más un antiandrógeno) con medicamento con capacidad de prolongar el intervalo QT (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Flutamida solo debe utilizarse en pacientes varones. Deben tomarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento.

Flutamida puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. En estudios con animales, se asoció la toxicidad reproductiva de flutamida con su actividad antiandrogénica. Hubo una disminución de 24 horas en la supervivencia de la descendencia de ratas tratadas con dosis de flutamida de 30, 100 ó 200 mg/kg/día (aproximadamente 3, 9, y 19 veces la dosis en humanos) durante el embarazo. Se observó la feminización de los machos y un ligero aumento en variaciones de menor importancia en el desarrollo del esternón y las vértebras en fetos de ratas a las dos dosis más altas. Se encontró una disminución de la tasa de supervivencia en crías de conejos que recibieron la dosis más alta (15 mg/kg/día, equivalente a 1,4 veces la dosis en humanos).

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Debe considerarse la posibilidad de que flutamida pueda causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada y de que pueda estar presente en la leche materna si se administra a mujeres en periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios con flutamida de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han notificado posibles reacciones adversas, tales como fatiga, mareos y confusión, que pueden influir en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Monoterapia

Las reacciones adversas de Eulexin notificadas con más frecuencia son ginecomastia y/o sensibilidad mamaria, acompañadas a veces de galactorrea. Dichas reacciones, a menudo, desaparecen con la suspensión del tratamiento o la reducción de la dosis.

Se ha demostrado que Eulexin comporta un bajo potencial de riesgo cardiovascular, significativamente menor que el de dietilestilbestrol.

Tratamiento combinado

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento combinado de Eulexin con un agonista de la LHRH fueron sofocos, disminución de la libido, disfunción eréctil, diarrea, náuseas y vómitos. Con excepción de la diarrea, estas son reacciones adversas conocidas de los agonistas de la LHRH solos y con una frecuencia similar.

La elevada incidencia de ginecomastia observada con la monoterapia de Eulexin disminuyó en gran medida con el tratamiento combinado. En ensayos clínicos, no se observó una diferencia significativa en la incidencia de ginecomastia entre el grupo placebo y el de tratamiento con Eulexin-agonistas de la LHRH.

Se utiliza la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia: Muy frecuentes (> 1/ 10), Frecuentes (> 1/100 a <1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100), Raras (> 1/10.000 a <1/1.000) y Muy raras (<1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Raras:		Disfunción hepática, ictericia
Muy raras:		Ictericia colestática, encefalopatía hepática, necrosis celular hepática, hepatotoxicidad con resultado mortal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raras:	Prurito, equimosis	Erupción
Muy raras:	Reacciones de fotosensibilidad	Reacciones de fotosensibilidad, eritema, úlceras, necrolisis epidérmica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raras:		Síntomas neuromusculares
Trastornos renales y urinarios
Raras:		Síntomas urogenitales
Muy raras		Cambio en el color de la orina a ámbar o amarillo-verdoso
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Muy frecuentes:	Ginecomastia y/o dolor de mama, galactorrea	Libido disminuida, impotencia,
Poco frecuentes:		Ginecomastia
Raras:	Libido disminuida Disminución de la producción de semen
Trastornos generales y alteraciones en el lu	gar de administración
Frecuentes:	Cansancio
Raras:	Edema, debilidad, malestar general, sed, dolor torácico	Edema, irritación de la zona de inyección
Exploraciones complementarias
Frecuentes:	función hepática anormal transitoria
Raras:		Valores de urea en sangre elevados, valores de creatinina en suero elevados

Tras la comercialización de flutamida se han notificado, con frecuencia no conocida, casos de insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial e isquemia de miocardio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

En estudios en animales realizados sólo con flutamida, los signos de sobredosificación consistieron en hipoactividad, piloerección, respiración lenta, ataxia y/o lagrimeo, anorexia, sedación, emesis y metahemoglobinemia.

Los ensayos clínicos se han llevado a cabo con Eulexin en dosis de hasta 1500 mg por día durante períodos de hasta 36 semanas sin notificación de reacciones adversas graves. Las reacciones adversas notificadas fueron ginecomastia, sensibilidad mamaria y algunos aumentos en la SGOT.

No se ha establecido la dosis única de flutamida asociada con síntomas de sobredosis o considerada de riesgo vital. Como flutamida se une en gran proporción a las proteínas, es posible que la diálisis carezca de utilidad como tratamiento de la sobredosificación. Al igual que en el tratamiento de la sobredosis con cualquier medicamento, hay que tener en cuenta que pueden haber sido ingeridas varias sustancias. Se indica soporte general de las funciones vitales, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales y observación del paciente. Se puede considerar el lavado gástrico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Flutamida es un antiandrógeno oral no esteroide del grupo de las anilidas. En estudios realizados en animales, se observó que flutamida posee potentes efectos antiandrógenos. Ejerce su acción antiandrógena por inhibición de la captación de andrógenos y/o de la unión de éstos al núcleo de los tejidos diana. Cuando flutamida se administra en combinación con la castración quirúrgica o médica, se obtiene una supresión de la actividad androgénica tanto testicular como suprarrenal.

En los ensayos clínicos realizados con flutamida asociada a agonistas LHRH como terapia neoadyuvante del carcinoma de próstata localmente confinado, pre-cirugía radical o radioterapia, no se ha demostrado un aumento en la tasa de supervivencia, aunque se ha evidenciado una reducción del tamaño del tumor, una disminución de la morbilidad y secuelas quirúrgicas y un retraso en la progresión de la enfermedad.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Flutamida se absorbe bien tras la ingestión oral. Los estudios con flutamida radiomarcada revelan una rápida y amplia conversión a sus metabolitos habiendo sido identificados al menos seis en el plasma hasta 8 horas después de la administración. El metabolito plasmático principal, un derivado alfa-hidroxilado biológicamente activo, representa el 23% en el plasma radiomarcado una hora después de la administración del fármaco. El metabolito urinario principal es el 2-amino-5-nitro-4- (trifluoro-metil) fenol. El metabolito alfa-hidroxilado biológicamente activo alcanza niveles plasmáticos

máximos aproximadamente en dos horas, lo que indica que se forma rápidamente a partir de la flutamida. La semivida plasmática para este metabolito es alrededor de 6 horas en el adulto y de 8 horas en voluntarios sanos geriátricos. Aproximadamente el 45% de la dosis administrada se excreta en la orina y el 2% en las heces, durante los primeros dos días. La excreción y el metabolismo se completan esencialmente en el plazo de dos días.

Flutamida se une en alta proporción a las proteínas (94 al 96%) y su metabolito activo lo hace en una proporción del 92 al 94%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han efectuado estudios en animales para determinar la tolerancia tras la administración repetida durante un período de hasta 6, 52 y 78 semanas, a monos, ratas y perros, respectivamente. Las dosis orales administradas diariamente alcanzaron los 90 mg/kg en monos, los 40 mg/kg en perros y los 180 mg/kg en ratas, lo que corresponde de 1,5 a 18 veces la dosis empleada en el hombre. Además de la pérdida de peso y la anorexia, que ocurrieron en todas las especies animales, se observó la aparición de vómitos en perros y monos. El resto de las observaciones clínicas no reveló anomalías. Los hallazgos autópsicos mostraron una disminución del tamaño de la próstata, los testículos y las vesículas seminales con supresión de la espermatogénesis, que fue compatible con el efecto antiandrógeno de flutamida. Además, se observó un aumento en el peso del hígado de ratas y perros y una elevación de los niveles de transaminasas en perros sin los correspondientes cambios morfológicos. En las ratas solamente, se observó la aparición de adenomas de células testiculares intersticiales relacionados con el fármaco (aunque no dosis-dependiente). Dicho efecto guarda relación con el mecanismo de acción de flutamida y es específico de especie. En un estudio a largo plazo en ratas, se encontraron aumentos en la incidencia de adenomas o carcinomas de glándula mamaria relacionados con la dosis.

Mutagenicidad

No se observó potencial mutagénico alguno con flutamida en varias pruebas de cribado.

Toxicidad reproductiva

Se ha estudiado la influencia de flutamida sobre la fertilidad y el desarrollo de la progenie en ratas; en conejos se han efectuado estudios adicionales de teratogénesis. Los efectos observados tuvieron relación con las acciones antiandrógenas de flutamida; dichos efectos son irrelevantes para el uso clínico de flutamida en el cáncer de próstata.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa 221,7 mg; laurilsulfato sódico, celulosa microcristalina, almidón de maíz 162,5 mg; silica gel y estearato magnésico.

6.2    Incompatibilidades

Se desconocen.

6.3    Periodo de validez 3 años

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar el blister en el embalaje exterior para protegerlo de la luz y de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Envase con 50 comprimidos.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Josefa Valcárcel, 38 28027 Madrid Tel.: 91 3210600

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N° de Registro: 57199

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24/marzo/1987

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2013

1

Se han notificado pocos casos de neoplasias malignas de mama en pacientes varones tratados con Eulexin. Uno de ellos consistió en la agravación de un nodulo previo detectado inicialmente tres o cuatro meses antes del comienzo de la monoterapia con flutamida en un paciente con hipertrofia prostática benigna. Tras la extirpación, se realizó el diagnóstico de carcinoma ductal poco diferenciado. El otro caso consistió en una ginecomastia y un nódulo, observados, respectivamente, dos a seis meses después del comienzo de la monoterapia con flutamida para el tratamiento de un carcinoma prostático avanzado. Nueve meses después del comienzo del tratamiento, el nódulo se extirpó y se diagnosticó un tumor ductal invasivo moderadamente diferenciado en estadio T4N0M0, G3.

Con poca frecuencia, pueden aparecer alteraciones micronodulares del cuerpo de la mama.

Al inicio de la monoterapia con flutamida puede aparecer un aumento de la testosterona sérica; además pueden darse sofocos y cambios en las características del cabello.