Etopósido Sandoz 20 Mg/Ml Concentrado Para Solución Para Perfusión Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Etopósido Sandoz 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un mililitro de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de etopósido.
1 vial de 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de etopósido.
1 vial de 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 200 mg de etopósido.
Excipientes:
1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de alcohol bencílico y 260,60 mg de etanol.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
El etopósido está indicado en el tratamiento de las siguientes neoplasias:
Tumores testiculares: en primera línea de tratamiento, en regímenes de poliquimioterapia junto con los procedimientos quirúrgicos y/o radioterápicos adecuados.
Tumores testiculares refractarios: en terapia de combinación con otros agentes quimioterápicos de uso clínico en pacientes con tumores testiculares refractarios ya tratados con cirugía, quimioterapia y radioterapia adecuadas.
Carcinoma microcítico de pulmón: en terapia de combinación con otros agentes quimioterápicos de uso clínico en pacientes con este tipo de tumores (datos preliminares han puesto de manifiesto que Etopósido puede ser también eficaz en otros tipos histológicos de carcinoma de pulmón).
Enfermedad de Hodgkin.
Linfomas malignos (no Hodgkinianos).
Leucemia aguda monocítica y mielomonocítica.
4.2 Posología y forma de administración
Etopósido Sandoz debe diluirse antes de su uso (ver sección 6.6).
Inmediatamente antes de la administración, etopósido se debe diluir con una solución de glucosa al 5% o solución salina al 0,9% hasta obtener una concentración final de 0,2 o 0,4 mg/ml de etopósido.
La dosis habitual de etopósido es de 50 a 100 mg/m2día, durante los días 1° al 5° del ciclo consecutivos, ó 100 mg/m2 durante los días 1°, 3° y 5° del ciclo cada 3-4 semanas cuando se administra en combinación con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad.
Se han descrito casos de hipotensión tras la administración intravenosa (IV) rápida del preparado, por lo que se recomienda administrar etopósido mediante perfusión intravenosa lenta durante un período de 30 a 60 minutos. Dependiendo de la tolerancia del paciente, pueden requerirse tiempos de perfusión más prolongados.
Etopósido no debe administrarse por inyección IV rápida.
La dosificación debe modificarse teniendo en cuenta el efecto mielosupresor de otros medicamentos administrados en combinación o la radioterapia o quimioterapia previa que pueda comprometer la reserva de la médula ósea (ver sección 4.4 ).
Uso pediátrico: No se ha establecido la eficacia y seguridad en niños.
Uso en ancianos: No es necesario el ajuste de la dosis.
Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal pero con función hepática normal, la dosis de etopósido deberá reducirse, monitorizándose los nadires hematológicos y la función renal.
Ajuste de la posología en función del aclaramiento de la creatinina:
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Aclaramiento de creatinina (ml/min) |
Dosis diaria recomendada |
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> 50 |
100% |
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15-50 |
75% |
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< 15 |
Contraindicado |
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Insuficiencia hepática grave.
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min)
- Mielosupresión grave
- Lactancia
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Etopósido debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la utilización de quimioterapia anticancerosa.
Etopósido no debe administrarse por vía intrapleural, intraperitoneal, intralumbar o intratecal.
Cuando etopósido se administre intravenosamente se debe tener cuidado para evitar la extravasación.
Los pacientes tratados con etopósido deberán ser controlados frecuentemente, durante y después del tratamiento, debido a la posible aparición de mielosupresión. La toxicidad más frecuentemente asociada a la terapia con etopósido es la supresión de la médula ósea que es dosis limitante. Por tanto, deberán realizarse las siguientes pruebas al inicio de la terapia y antes de administrar cada dosis de etopósido: recuento de plaquetas, hemoglobina, recuento de leucocitos y fórmula leucocitaria. Si el recuento de neutrófilos, el recuento de leucocitos y/o el recuento de plaquetas cae por debajo de 500/mm3, 2.000/mm3 o 50.000/mm3, respectivamente, el tratamiento debe suspenderse hasta que los elementos de la sangre circulante hayan vuelto a los niveles aceptables (neutrófilos por encima de 2.000/mm3, leucocitos por encima de 4.000/mm3, plaquetas por encima de 100.000/mm3). Esto se produce normalmente en el plazo de 10 días.
Si se está administrando radioterapia y/o quimioterapia antes de comenzar el tratamiento con etopósido, debe dejarse un intervalo adecuado para permitir que la médula ósea se recupere.
La función renal y hepática debe monitorizarse.
Las infecciones bacterianas deben estar controladas antes de que comience el tratamiento con etopósido.
El médico deberá tener en cuenta la posible aparición de reacciones anafilácticas cuya sintomatología incluye escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión (ver sección 4.8).
El médico deberá considerar el beneficio del medicamento frente al riesgo de posibles reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles si se detectan rápidamente. Si aparecen reacciones graves, debe reducirse la dosis o interrumpirla. La reinstauración del tratamiento con etopósido debe realizarse con precaución.
Etopósido debe administrarse con precaución en pacientes que han recibido radioterapia y/o quimioterapia, pacientes con arritmia cardiaca, infarto de miocardio previo, disfunción hepática, disfunción renal, neuropatía periférica, alteraciones miccionales, epilepsia, daño cerebral o inflamación de la mucosa oral.
Raramente se han notificado casos de leucemia aguda, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con etopósido asociado a otros agentes antineoplásicos.
Una dosis acumulativa total de > 2.000 mg/m2 de etopósido aumenta el riesgo de leucemia mielocítica aguda secundaria.
Etopósido contiene polisorbato 80. Un producto inyectable de vitamina E que contiene polisorbato 80 se ha asociado con síndrome de riesgo vital consistente en fallo hepático y renal, deterioro pulmonar, trombocitopenia y ascitis en niños prematuros.
Este medicamento no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene alcohol bencílico. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en niños menores de 3 años de edad.
Este medicamento contiene 26% de etanol que se corresponde con 260,60 mg por ml. Con una dosis de 100 mg/m2 de etopósido, un paciente con una superficie corporal de 1,6 m2 recibiría 2,1 g de etanol.
Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.
El contenido de alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.
Etopósido puede tener efectos genotóxicos. Por tanto, se aconseja a los hombres que estén recibiendo tratamiento con etopósido que no engendren hijos hasta 6 meses después del tratamiento y que pidan consejo sobre la crioconservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de esterilidad por el tratamiento con etopósido.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
La radioterapia o la coadministración de fármacos mielosupresores pueden aumentar la mielosupresión inducida por etopósido.
Etopósido puede potenciar el efecto citotóxico y mielosupresor de otros fármacos (p.ej. ciclosporina). La coadministración de etopósido y ciclosporina en dosis elevadas aumenta la concentración sérica de etopósido y disminuye el aclaramiento.
Etopósido puede incrementar la acción de los anticoagulantes orales.
La fenilbutazona, el salicilato sódico y el ácido salicílico pueden afectar la unión del etopósido a las proteinas.
Se ha informado de resistencia cruzada confirmada experimentalmente entre antraciclinas y etopósido.
No existen datos relacionados con la administración del etopósido con medicamentos que inhiben la actividad de la fosfatasa (por ejemplo, el hidrocloruro de levamisol).
La vacunación de pacientes inmunodeprimidos con vacunas atenuadas vivas puede provocar infecciones graves e incluso mortales.
El etopósido se usa comúnmente en asociación con otros agentes citotóxicos, y se cree que se producen efectos sinérgicos en la mayoría de los casos en términos de efecto citotóxico. Dicha sinergia se ha demostrado in vitro para algunos medicamentos incluyendo el metotrexato y el cisplatino.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Etopósido puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Etopósido no debe ser administrado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y deben informar a su médico si se quedan embarazadas. Si el embarazo se produce durante el tratamiento, la paciente debe ser informada sobre los riesgos para el feto y se debe evaluar la relación beneficio/riesgo para la madre y el feto.
Se desconoce si etopósido se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de posibles reacciones adversas en lactantes, etopósido está estrictamente contraindicado durante la lactancia y deberá tomarse la decisión de interrumpir la lactancia durante el tratamiento.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Etopósido puede producir ciertas reacciones adversas, tales como fatiga y ceguera cortical transitoria, por lo que no se recomienda conducir o utilizar maquinaria inmediatamente después de su administración.
4.8 Reacciones adversas
Se han utilizado las siguientes frecuencias:
Muy frecuentes (>1/10)
Frecuentes (>1/100, <1/10)
Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)
Raras (>1/10.000, <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Trastornos cardiacos
Muy raros: se han notificado casos de arritmia e infarto de miocardio después del uso de etopósido. Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: la toxicidad limitante de la dosis de etopósido es la mielosupresión, principalmente leucopenia y trombocitopenia.
El punto más bajo del recuento de leucocitos se produce aproximadamente a los 5-15 días después del tratamiento. La recuperación de la médula ósea se alcanza normalmente hacia el día 24-28. Disminución de la hemoglobina (en aproximadamente el 40% de los pacientes).
Frecuentes: Infecciones y hemorragia como consecuencia de mielosupresión grave.
Raros: Anemia.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: se han observado neuropatías periféricas en 0,7% - 2% de los pacientes. Puede afectar al sistema nervioso central.
Poco frecuentes: convulsiones.
Raros: confusión, hipercinesia, acinesia, somnolencia, mareos, fatiga, alteración del sentido del gusto y ceguera cortical transitoria.
Trastornos oculares
Poco frecuentes: neuritis óptica.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Apnea con reaparición espontánea de la respiración tras el cese del tratamiento.
Se han comunicado reacciones mortales repentinas asociadas con broncoespasmo. Tos, laringoespasmo y cianosis. Neumonitis intersticial/fibrosis pulmonar.
Raros: neumonía.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Las principales reacciones adversas asociadas con etopósido son náuseas y vómitos, que se presentan en aproximadamente un 30 a 40% de los pacientes. Diarrea (1-13%), anorexia (10-13%). Frecuentes: estomatitis.
Raros: dolor abdominal, estreñimiento y esofagitis.
Trastornos renales y urinarios
Se ha demostrado que el etopósido alcanza concentraciones elevadas en riñón, por lo que existe la posibilidad de acumulación en casos de deterioro funcional.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Se ha presentado alopecia, que puede ser reversible, o progresar a calvicie total, en aproximadamente un 66% de los pacientes.
Poco frecuentes: edema de la cara y lengua, sudoración.
Raros: rash, urticaria, pigmentación y prurito tras la administración del etopósido.
Muy raros: un único caso de dermatitis de recuerdo en zonas sometidas anteriormente a radioterapiay dos casos de síndrome de Stevens-Johnson pero no se ha podido establecer una relación causal con etopósido. Necrólisis epidérmica tóxica (1 caso mortal).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Raros: hiperuricemia durante el uso de etopósido.
Infecciones e infestaciones
Raros: fiebre durante el uso de etopósido y sepsis.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Raros:- leucemia aguda, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con etopósido asociado a otros agentes antineoplásicos.
Se han observado algunos casos de leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas caracterizada por una anomalía en el cromosoma 11q23. Otra característica de la leucemia secundaria en pacientes tratados con epipodofilotoxinas es el corto periodo de latencia (media de 32 meses).
Trastornos vasculares
Frecuentes: hipotensión tras una perfusión excesivamente rápida (puede invertirse ralentizando la velocidad de perfusión).
Poco frecuentes: hipertensión y rubor. La presión arterial habitualmente recupera los valores normales pocas horas después de la suspensión del tratamiento. Flebitis.
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: - reacciones anafilácticas caracterizadas por escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, disnea y/o hipotensión después de la administración de etopósido. El mayor número de reacciones anafilácticas se han descrito en niños que recibieron perfusiones a concentraciones mayores de las recomendadas. La influencia de la concentración de perfusión (o tasa de perfusión) en el desarrollo de las reacciones anafilácticas es incierta. Normalmente, estas reacciones remiten rápidamente tras la interrupción de la perfusión y la administración de agentes supresores p.ej. adrenalina (epinefrina), corticoesteroides, antihistamínicos o expansores del volumen, según corresponda.
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad causadas por el alcohol bencílico presente en Etopósido Sandoz.
Trastornos hepatobiliares
Etopósido alcanza concentraciones elevadas en el hígado, con posibilidades de acumulación en casos de insuficiencia funcional.
Poco frecuentes: incrementos en los niveles de las enzimas hepáticas después de la administración de etopósido en dosis altas.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuencia desconocida: Amenorrea, ciclos anovulatorios, disminución de la fertilidad e hipomenorrea.
4.9 Sobredosis
La administración IV de dosis totales de 2,4 g/m2 a 3,5 g/m2 durante más de tres días, produjo mucositis grave y mielotoxicidad.
Se han descrito casos de acidosis metabólica y casos graves de toxicidad hepática en pacientes que recibieron dosis de etopósido mayores a las recomendadas.
No se conoce antídoto para la sobredosificación por etopósido. Debe administrarse tratamiento sintomático y de soporte.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo terapéutico: L01CB01 - Antineoplásicos: Derivados de la podofilotoxina.
Etopósido produce la interrupción de la metafase en fibroblastos de pollo. Sin embargo, su actividad principal parece producirse en la fase G2 del ciclo celular, en células de mamífero. Se han observado dos respuestas dosis-dependiente diferentes. A concentraciones elevadas (10pg/ml o más) se produce lisis celular al inicio de la mitosis; a concentraciones bajas (0,3- 10pg/ml) se produce la inhibición al inicio de la profase. Esto no interfiere el proceso de ensamblaje microtubular. El efecto macromolecular predominante de Etopósido parece estar relacionado con la inhibición de la síntesis del DNA.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La disponibilidad de etopósido tras la administración intravenosa se describe como un proceso bifásico con una vida media de distribución de 1,5 horas y una vida media de eliminación terminal en el rango de 4 a 11 horas. Los valores de aclaramiento corporal total se encuentran dentro de un rango de 33 a 48 ml/min ó 16 a 36 ml/min y, al igual que la vida media de eliminación terminal, son independientes de la dosis por encima de 100-600 mg/m2. En este mismo rango de dosis, los valores AUC y Cmax aumentaron proporcionalmente a la dosis. Etopósido no se acumula en plasma tras la administración diaria de 100 mg/m2 durante 4 a 6 días.
Etopósido penetra difícilmente en LCR. Aunque puede detectarse en LCR y en tumores intracerebrales, las concentraciones son mucho más bajas que en tumores extracerebrales y en plasma. Las concentraciones de Etopósido son superiores en pulmones normales que en pulmones metastásicos, y son similares en tumores primarios y en el miometrio sano. In vitro, Etopósido se une con gran afinidad a las proteínas plasmáticas humanas (97%). In vivo, concentraciones de fenilbutazona, salicilato sódico y aspirina son capaces de desplazar la unión de Etopósido a las proteínas plasmáticas.
Tras la administración de 5H-Etopósido (70-290 mg/m2), la media de recuperación de la radioactividad en orina se encuentra entre el 42 y 67%, y la recuperación fecal entre el 0 y el 16% de la dosis. Menos del 50% de la dosis administrada por vía intravenosa se excreta en orina en forma de etopósido, con una recuperación media del 8 al 35% en 24 horas.
En niños, el 55% de la dosis de etopósido se excreta en orina de 24 horas. El aclaramiento medio renal de etopósido es de 7 a 10 ml/minm2, o un 35% del aclaramiento corporal total dentro de un rango de dosis de 80 a 600 mg/m2. En niños, existe una relación inversa entre los niveles de albúmina plasmática y el
aclaramiento renal de etopósido. Etopósido se elimina por vía tanto renal como no renal, p.e. metabolismo y excreción biliar. No se conoce el efecto de la insuficiencia renal sobre el aclaramiento plasmático de Etopósido.
La excreción biliar parece ser la vía de eliminación menos importante para Etopósido. Sólo se recupera en bilis como etopósido el 6% o menos de la dosis intravenosa. La mayor parte del aclaramiento no renal de etopósido se debe al metabolismo.
No hay evidencia de un efecto de primer paso de etopósido.
El aclaramiento corporal total de etopósido en adultos está relacionado con el aclaramiento de creatinina, la concentración de albúmina sérica y el aclaramiento no renal. En pacientes oncológicos adultos con alteración de la función hepática, el aclaramiento corporal total de etopósido no está disminuido. En niños, los niveles elevados de GPT están asociados con la reducción del aclaramiento corporal total del fármaco. La administración previa de cisplatino puede ocasionar un descenso del aclaramiento corporal total en niños. Se requieren estudios posteriores para determinar si es necesario una modificación de la dosis en pacientes con una disminución del aclaramiento corporal de etopósido.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Raramente se ha descrito leucemia aguda, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con etopósido asociado a otros medicamentos antineoplásicos.
Carcinogenicidad
No se han realizado tests de carcinogenicidad en animales de laboratorio con etopósido. Debido a su mecanismo de acción, debe considerarse la posibilidad de que sea carcinogénico en humanos.
Mutagenicidad
Etopósido es mutagénico y genotóxico en las células de mamíferos. Ha producido aberraciones del número y estructura cromosómicos en células embrionarias murinas y en células hematopoyéticas humanas, mutaciones en células ováricas de hamster chino y lesión del ADN por rotura de hebras y enlaces cruzados ADN-proteínas en células de leucemia murina; también ha dado lugar a un aumento relacionado con la dosis de los intercambios de cromátidas hermanas en células ováricas de hamster chino.
Teratogenicidad
Se ha demostrado que etopósido es teratogénico y embriotóxico en ratones y ratas a dosis del 1 al 3 % de la dosis clínica recomendada por superficie corporal. Se han descrito toxicidad materna, embriotoxicidad (mortalidad prenatal, resorciones fetales, disminuciones del peso fetal) y teratogenicidad (anomalías esqueléticas importantes, exencefalia, encefalocele y anoftalmia) relacionadas con la dosis tras la administración intravenosa de 0,4, 1,2 y 3,6 mg de Etopósido por kg de peso corporal los días 6 y 15 de gestación a ratas SPF; una dosis de 0,13 mg por kg de peso (mg/kg) produjo un aumento en el retardo de la osificación. También se han descrito embriotoxicidad relacionada con la dosis (muertes fetales intrauterinas, disminución del peso fetal) y teratogenicidad (anomalías craneales, anomalías esqueléticas importantes) tras la administración intraperitoneal de 1, 1,5 ó 2 mg/kg los días 6, 7 u 8 de gestación a ratones albinos. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Cada vial contiene etanol 96,7% (260,60 mg/ml), ácido cítrico anhidro, alcohol bencílico (20 mg/ml), polisorbato 80, macrogol 300 y nitrógeno.
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez
Los viales cerrados de etopósido son estables durante un período de 3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Una vez diluido, a una concentración de 0,2 ó 0,4 mg/ml como se aconseja, es física y químicamente estable durante 96 y 24 horas respectivamente, a temperatura no superior a 25°C y con luz fluorescente normal. Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse inmediatamente. En caso de no hacerlo, los tiempos de conservación y las condiciones antes del uso serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a temperaturas entre 2 y 8 °C, a menos que se haya efectuado la dilución en condiciones asépticas controladas y validadas.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Viales de vidrio hidrolítico (clase I), envasados en una caja.
Etopósido Sandoz está disponible en:
- Envases con 1 y 10 viales de 5 ml con 100 mg de etopósido
- Envases con 1 vial de 10 ml con 200 mg de etopósido
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Manipulación
Al igual que con cualquier citostático, se debe tener un cuidado especial al manejar etopósido. Se recomienda utilizar guantes de protección. Se tomarán precauciones para evitar todo contacto con la piel y las mucosas o, si se ha producido, lavar inmediatamente con abundante agua y jabón. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal experimentado. Etopósido no debe ser manipulado por mujeres embarazadas.
Preparación para la administración IV
Antes de administrar etopósido, se debe diluir con solución de glucosa al 5% o solución salina al 0,9% hasta obtener una concentración final de 0,2 o 0,4 mg/ml de etopósido.
Si la solución de etopósido se diluye a una concentración superior a 0,4 mg/ml puede precipitar. Etopósido no puede diluirse con soluciones tamponadas con un pH>8, dado el riesgo de precipitación.
Se ha observado que los materiales plásticos acrílicos o de ABS (un polímero compuesto de acrilonitrilo, butadieno y estireno) se rompen o agujerean al utilizar etopósido sin diluir. Esto no ocurre con etopósido diluido.
Antes de administrar los medicamentos para uso parenteral deben someterse a la inspección visual de partículas extrañas y coloración, siempre y cuando la solución y el envase lo permitan.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Avda. Osa Mayor, 4 28023- Aravaca (Madrid)
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
63.625
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de autorización: 26 de enero de 2001
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Julio 2010
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