Produktresumé

1Läkemedlets Namn

Estradurin 80 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

En injektionsflaska innehåller:	polyestradiolfosfat 80 mg
	mepivakainhydroklorid 5 mg

Efter beredning innehåller en ml injektionsvätska 40 mg polyestradiolfosfat och 2,5 mg mepivakainhydroklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3Läkemedelsform

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

4Kliniska Uppgifter

.4.1Terapeutiska indikationer

Män: Prostatacancer.

Kvinnor: Klimakteriska bortfallssymptom.

.4.2Dosering och administreringssätt

Estradurin är en depot-beredning av estradiol och skall ges djupt intramuskulärt.

Prostatacancer: 160-320 mg var fjärde vecka under tre månader. Därefter kan dosen reduceras, beroende på patientens kliniska och biokemiska tillfrisknande, till 80-160 mg var fjärde vecka.

Behandlingen skall fortsätta så länge fördelaktigt resultat uppnås.

Klimakteriska bortfallssymtom: 80 mg intramuskulärt. Dosen kan upprepas om symtomen inställer sig på nytt.

.4.3Kontraindikationer

Estradurin är kontraindicerat vid:

• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina eller hjärtinfarkt)

• Tidigare eller pågående venös tromboemboli (djup ventrombos eller lungemboli)

• Känd predisposition för trombos (t.ex. brist på protein C, protein S eller antitrombin, se avsnitt 4.4)

• Hyperlipoproteinemi.

• Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena inte normaliserats

• Postklimakteriska blödningar.

• Känd, tidigare genomgånden eller misstänkt bröstcancer

• Känd eller misstänkt östrogenberoende maligna tumörer (t.ex. endometriecancer)

• Odiagnostiserad genital blödning

• Obehandlad endometriehyperplasi

• Porfyri

Dessutom är Estradurin kontraindicerat till patienter med känd överkänslighet mot estradiol, mepivakain eller något hjälpämne.

.4.4Varningar och försiktighet

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av nytta/riskförhållandet göras minst en gång om året. Behandling med HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT vid behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor kan dock nytta/riskförhållandet för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning

Innan hormonell substitutionsbehandling (Hormone Replacement Therapy, HRT) inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av bäcken och brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens anamnes och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnor ska informeras om vilken typ av förändringar av brösten som bör rapporteras till läkare eller sköterska (se ”Bröstcancer” nedan). Kontroller, inklusive lämplig bildbaserad undersökning med t.ex. mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening anpassade efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Estradurin:

• Leiomyom (uterine fibroids) eller endometrios

• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

• Hypertoni

• Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

• Gallstenssjukdom

• Migrän eller (svår) huvudvärk

• Systemisk lupus erythematosus (SLE)

• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

• Epilepsi

• Astma

• Otoskleros.

Skäl till att genast avbryta behandlingen:

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av tillstånd som återfinns under avsnittet Kontraindikationer samt i följande situationer:

• Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion

• Signifikant ökning av blodtryck

• Debut av migränliknande huvudvärk

• Graviditet.

Endometriehyperplasi och karcinom

Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination, och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

Kombinerad östrogen-gestagenbehandling

Behandling med enbart östrogen

Den ökade risken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten för mammografibilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Långtidsbehandling (minst 5–10 år) med HRT-läkemedel innehållande enbart östrogen har associerats med en något ökad risk för ovarialcancer (se avsnitt 4.8). Vissa studier, inklusive WHI-studien, tyder på att långtidsbehandling med HRT-kombinationsläkemedel kan tilldelas en liknande, eller något lägre, risk (se avsnitt 4.8).

Venös tromboemboli

• Kvinnor utan egen anamnes av VTE men med en förstahandssläkting med en anamnes av trombos i ung ålder kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning). Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten har en ”ökad svårighetsgrad” (t.ex. brist på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av defekter) ska Estradurin endast användas efter noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet.

• Nytta/riskförhållandet för HRT bör noga övervägas för kvinnor som behandlas kroniskt med antikoagulantia.

• Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör läkemedlet sättas ut. Patienten ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta eller dyspné).

Kranskärlssjukdom

Kombinerad östrogen-gestagenbehandling

Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerad östrogen-gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt beroende av ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen mycket lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Behandling med enbart östrogen

Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.

Ischemisk stroke

Andra tillstånd

• Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

• Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under HRT-behandling eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har rapporterats vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

• Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför högre nivåer av cirkulerande tyreoideahormon, mätt såsom proteinbunden jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunanalys, RIA) eller T3-nivåer (mätt med RIA). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar högre nivåer av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är oförändrade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till högre nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa-1-antitrypsin eller ceruloplasmin).

• Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.

Estradurin innehåller lokalanestetikum för att undvika smärta vid injektionsstället.

.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin eller efavirenz).

Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare uppvisar dessa substanser inducerande egenskaper när de ges tillsammans med steroidhormoner.

(Traditionellt) växtbaserade läkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan bli minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.

.4.6Graviditet och amning

Graviditet

Estradurin är inte indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under pågående behandling med Estradurin ska behandlingen avbrytas omgående.

De flesta epidemiologiska studier gällande oavsiktlig exponering för östrogen har till dags dato inte visat på en förhöjd risk för medfödda missbildningar eller fosterskadande effekter.

Klinisk erfarenhet från gravida kvinnor är begränsad. Djurexperimentella data är ofullständiga.

Amning

Estradurin är inte indicerat under amning.

Östradiol passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapeutiska doser. Enstaka fall av reversibel gynekomasti har rapporterats.

.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det finns inga rapporter på förmågan att köra bil och/eller använda maskiner.

.4.8Biverkningar

Hos män kan mild gynekomasti och andra feminiserande symtom uppträda och hos kvinnor kan i vissa fall spänningar i brösten och uterusblödningar förekomma.

Allvarliga biverkningar förknippade med HRT finns även omnämnda i avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet.

Biverkningarna i nedanstående tabell visas enligt MedDRA-klassificering av organsystem och har rapporterats av HRT-användare.

I nedanstående tabell är alla biverkningar presenterade efter klassificering av organsystem och frekvens (vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10000, <1/1000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)>

Organsystem	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (<1/1 000)	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet		Trombosrisk vid hög dosering (hos män)		Högt blodtryck, tromboflebit, tromboembolism
Immunsystemet		Överkänslighet
Endokrina systemet	Gynekomasti (hos män)	Uterusblödningar, spänningar i brösten (hos kvinnor)		Testikelatrofi
Metabolism och nutrition	Viktökning eller viktminskning			Minskad glukostolerans
Psykiska störningar		Nedstämdhet	Oro, nedsatt könsdrift eller ökad könsdrift	Förändrad sinnesstämning (upprymdhet eller depression)
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel	Migrän
Ögon		Synstörningar	Överkänslighet mot kontaktlinser
Hjärtat		Hjärtklappning		Hjärtsvikt, hjärtinfarkt
Magtarmkanalen	Buksmärta, illamående	Dyspepsi	Uppsvälldhet, kräkningar
Lever och gallvägar				Cholelitiasis, cholestatisk gulsot
Hud och subkutan vävnad	Utslag, klåda	Erythema nodosum, urticaria	Hirsutism, acne
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Muskelkramper
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Blödning från livmodern/slidan inklusive stänkblödning	Smärta i brösten, ömhet i brösten	Dysmenorré, vaginal sekretion, premenstruell-liknande syndrom, förstorade bröst
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Impotens (hos män)	Saltretention och ödem	Trötthet	Huvudvärk, migrän, viktpåverkan, minskad libido

Efter intramuskulär administration av Estradurin kan lokala skador vid injektionsstället uppstå, som sterila abcesser eller inflammatoriska infiltrat. Lösningen ska därför omskakas väl före användning och injiceras djupt i en frisk glutealmuskel.

Allergiska reaktioner orsakade av mepivakain, såsom hudreaktioner, bronkialastma och anafylaktisk chock, kan uppstå. Enstaka fall av fatal levertoxicitet då Estradurin kombinerats med oralt östrogen finns rapporterade.

Risk för bröstcancer

• En upp till fördubblad risk att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

• För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

• Risknivån beror på behandlingstidens längd (se avsnitt 4.4).

Million Women Study (MWS) – Uppskattadadderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Extra fall* per 1000 under en 5‑årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT*1	Relativ risk #	Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod (95 % CI)
Enbart östrogen
50 – 65	9 - 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
Kombinerad östrogen-gestagenbehandling
50 – 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)
*Siffran hämtad från incidensdata från flera länder. Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt. # Denna beräkning av relativ risk avser 5 års behandling och ökar med ökande användningstid. CI = konfidensintervall

Women´s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år*	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod* (95 % CI)
Enbart konjugerade östrogener#
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*2
Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
*Observera att siffror avser 5 års deltagande i WHI‑studien, där vissa kvinnor, både i placebo- och behandlingsgrupperna, kan ha haft tidigare exponering för HRT. #I WHI‑studiens östrogenbehandlingsarm och tillhörande placeboarm ingick endast hysterektomerade kvinnor. ‡När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren: Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade. CI = konfidensintervall

Risk för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT. För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt 4.4). Beroende på behandlingstidens längd och dosen med enbart östrogen varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av en gestagen till behandling med enbart östrogen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ”Million Women Study” (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (relativ risk på 1,0 (0,8–1,2)).

Risk för ovarialcancer

Långtidsbehandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen HRT har associerats med en något ökad risk för ovarialcancer. Fem års användning av HRT i MWS-studien resulterade i ett extra fall per 2 500 användare.

Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3‑3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.4). Resultat från WHI-studier presenteras nedan:

WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 HRT‑användare
Enbart östrogen (oralt)3*
50 – 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)
50 – 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)
CI = konfidensintervall

Risk för kranskärlssjukdom

Risk för ischemisk stroke

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke⁴* över 5 års användningstid

Ålder (år)	Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 HRT‑användare över 5 års tid
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (-1 – 5)

Andra biverkningar har rapporterats i association med behandling med östrogen/ gestagen:

• Gallblåsesjukdom.

• Hud- och subkutana sjukdomar: kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum, vaskulär purpura.

• Sannolik demens över 65 års ålder (se avsnitt 4.4).

.4.9Överdosering

Övergående feminisering (hos män) är det mest troliga tecknet på överdosering. Det finns ingen specifik antidot, behandlingen skall vara symtomatisk.

Akuta toxicitetsstudier påvisade ingen risk för akuta biverkningar i händelse av oavsiktligt intag av flera gånger den dagliga föreskrivna doseringen.

5Farmakologiska egenskaper

.5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Endokrin terapi, östrogen ATC-kod: L02AA02

Estradurin är ett vattenlösligt, långtidsverkande östrogenpreparat i polymerform. Denna nedbryts långsamt i kroppen, varvid aktivt 17beta-östradiol frigörs. Durationen hos Estradurin är exceptionellt långvarig, jämfört med t ex estrar av östradiol och etinylöstradiol, beroende

bl. a på att polymeren är en stark inhibitor för bl.a fosfataser, vilket medför att den hydrolyseras mycket långsamt.

.5.2Farmakokinetiska egenskaper

Halveringstiden för 17beta-östradiol är ca 2 månader efter intramuskulär administrering. En injektion av 80 mg Estradurin intramuskulärt ger i det närmaste konstant östrogen effekt under minst 4 veckor.

.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

-

6Farmaceutiska uppgifter

.6.1Förteckning över hjälpämnen

Nikotinamid 40 mg, natriumhydroxid 9 mg, dinatriumfosfatdihydrat 6 mg.

Spädningsvätska: Vatten för injektionsvätskor 2 ml.

.6.2Inkompatibiliteter

-

.6.3Hållbarhet

5 år.

För att undvika risk för mikrobiell kontamination skall den rekonstituerade lösningen användas inom 12 timmar vid förvaring vid högst 25 C och inom 24 timmar vid förvaring vid 2 C-8 C (i kylskåp).

.6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

.6.5Förpackningstyp och innehåll

Färglös glasinjektionsflaska med gummipropp innehållande den frystorkade substansen.

Färglösa glasampuller som innehåller spädningsvätskan.

Förpackningsstorlekar:

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

1 x (flaska med pulver + ampull med spädningsvätska)

10 x (flaska med pulver + ampull med spädningsvätska)

.6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Produkten får endast ges som djup intramuskulär injektion.

Lösning av Estradurin för injektion skall beredas omedelbart före användandet genom att tillsätta spädningsvätskan till injektionsflaskan och skaka till dess substansen har löst sig helt.

Den rekonstituerade lösningen är avsedd för engångsanvändning.

En möjlig gul-röd färg på lösningen antyder inte en förändring av produktens egenskaper.

7Innehavare av Godkännande För Försäljning

Pharmanovia A/S

Jægersborg Alle 164

DK-2820 Gentofte

Danmark

8Nummer på godkännande för försäljning

06117

9Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

1960-05-13 / 2007-07-01

10Datum för Översyn av Produktresumén

2013-07-31