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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Estradot® 25 microgramos/24 horas, parche transdérmico Estradot® 37,5 microgramos/24 horas, parche transdérmico Estradot® 50 microgramos/24 horas, parche transdérmico Estradot® 75 microgramos/24 horas, parche transdérmico Estradot® 100 microgramos/24 horas, parche transdérmico

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Parche de 2,5 cm² conteniendo 0,39 mg de estradiol (como hemihidrato) con una tasa de liberación de 25 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Parche de 3,75 cm² conteniendo 0,585 mg de estradiol (como hemihidrato) con una tasa de liberación de 37,5 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Parche de 5 cm² conteniendo 0,78 mg de estradiol (como hemihidrato) con una tasa de liberación de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Parche de 7,5 cm² conteniendo 1,17 mg de estradiol (como hemihidrato) con una tasa de liberación de 75 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Parche de 10 cm² conteniendo 1,56 mg de estradiol (como hemihidrato) con una tasa de liberación de 100 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Lista de excipientes, en 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Parche transdérmico.

Estradot es un parche rectangular con bordes redondeados, compuesto por una capa de adhesivo sensible a la presión que contiene estradiol con soporte polimérico traslúcido en un lado y una lámina protectora en el otro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para el tratamiento de los síntomas de déficit estrogénico en mujeres postmenopáusicas.

Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con un riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis (para Estradot 50, 75 y 100).

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2    Posología y forma de administración

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Dosificación

El parche transdérmico se aplica dos veces a la semana, es decir, cada tres o cuatro días.

Síntomas de deficiencia estrogénica:

Estradot está disponible en cinco concentraciones: 25, 37,5, 50, 75 y 100. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también apartado 4.4).

Dependiendo de la respuesta clínica la dosis puede ser ajustada a las necesidades individuales de cada paciente. Si, después de tres meses la respuesta en el alivio de los síntomas es insuficiente, la dosis puede aumentarse. Si aparecen síntomas de sobredosificación (por ejemplo tensión mamaria) la dosis debe reducirse.

Prevención de la osteoporosis postmenopáusica:

Estradot está disponible en tres concentraciones: 50, 75 y 100.

El tratamiento debe iniciarse con el parche de Estradot 50 microgramos /24 horas. Se pueden hacer ajustes de dosis utilizando los parches de Estradot 50, 75 y 100 microgramos.

Instrucciones generales

Estradot se administra como terapia continua (aplicación ininterrumpida dos veces a la semana).

En mujeres con útero intacto, Estradot debería combinarse con un progestágeno aprobado para la adición al tratamiento de estrógeno en un régimen de dosis continuo secuencial: el estrógeno se dosifica de forma continua. Se añade el progestágeno durante al menos 12 -14 días de cada ciclo de 28 días de forma secuencial.

No se recomienda la adición de un progestágeno en mujeres histerectomizadas a menos que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

En mujeres que no están utilizando THS o en las que pasen de un producto de THS continua combinada, el tratamiento puede iniciarse cualquier día. En mujeres que pasen de THS en régimen secuencial, el tratamiento debe iniciarse el día después de completar el régimen anterior.

Método de administración

La cara adhesiva de Estradot debe colocarse en una zona limpia y seca del abdomen. Estradot no debe colocarse en los senos.

Estradot debe sustituirse dos veces por semana. El lugar de aplicación debe cambiar, con un intervalo de, al menos una semana, entre dos aplicaciones en un lugar determinado. El lugar de aplicación no debe estar grasiento, dañado o irritado. Debe evitarse su colocación en la cintura porque la ropa ajustada puede despegar el parche. El parche debe ser aplicado inmediatamente después de abrir el sobre y quitar la lámina protectora.

Se debe presionar el parche firmemente con la palma de la mano a la piel durante, al menos 10 segundos, asegurando un buen contacto especialmente en los bordes.

Si el parche se despega, puede volver a colocarse el mismo parche. Si es necesario, puede aplicarse un nuevo parche. En cualquier caso, debe continuarse la pauta de tratamiento original. El parche puede llevarse durante el baño.

Si una mujer ha olvidado la aplicación de un parche, debe aplicarse un nuevo parche tan pronto como sea posible. El parche siguiente deberá aplicarse según la pauta de tratamiento original. La interrupción del tratamiento puede aumentar la posibilidad de sangrados irregulares y manchados.

4.3 Contraindicaciones

-    Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo

-    Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos (por ejemplo cáncer de endometrio).

-    Hemorragia vaginal no diagnosticada.

-    Hiperplasia de endometrio no tratada.

-    Tromboembolismo venoso idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).

-    Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio).

-    Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas.

-    Hipersensibilidad conocida al estradiol o a alguno de los excipientes.

-    Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Estradot 25 y Estradot 37,5 no están indicados para osteoporosis.

Exploración médica/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar la THS debe realizarse la historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe estar dirigida por la historia clínica y por el apartado 4.3 “Contraindicaciones” y 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

Durante el tratamiento se recomiendan exámenes médicos regulares cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de cada paciente. Las pacientes deben ser advertidas de cuáles son los cambios en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, modificadas según las necesidades individuales.

Condiciones que necesitan supervisión

Si se presenta alguna de las situaciones descritas a continuación o si han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo la paciente debe vigilarse estrechamente. Debe considerarse que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Estradot, en particular:

-    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

-    Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

-    Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado

-    Hipertensión

-    Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)

-    Diabetes mellitus con o sin afectación vascular

-    Colelitiasis

-    Migraña o cefalea (grave)

-    Lupus eritematoso sistémico (LES)

-    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación).

-    Epilepsia

-    Asma

-    Otosclerosis

Las razones para una interrupción inmediata del tratamiento son:

El tratamiento deberá ser interrumpido cuando se descubra una contraindicación y en las siguientes situaciones:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática

-    Aumento significativo de la presión arterial

-    Nuevo ataque de cefalea de tipo migrañoso

-    Embarazo.

Hiperplasia de endometrio

Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio está aumentado (ver apartado 4.8). La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo.

No se ha estudiado la seguridad endometrial de la adición de progestágenos para el uso de Estradot 75 ó 100.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias y manchados espontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento o si continúan después de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa, lo que puede incluir una biopsia de endometrio para excluir procesos malignos.

La estimulación con estrógenos solos puede provocar una transformación premaligna o maligna en los focos residuales de endometriosis. Por lo tanto, en mujeres histerectomizadas debido a endometriosis debe considerarse la adición de un progestágeno al tratamiento sustitutivo con estrógeno, si se conoce que existe una endometriosis residual.

Cáncer de mama

Un ensayo controlado con placebo randomizado, el Women’s Health Initiative (WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8.).

Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración de forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos, comparado con placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un riesgo relativo más alto de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo clínico controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado de 2 a 3 veces mayor riesgo en pacientes tratadas que en las no tratadas.

Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años.

Tales sucesos es más probable que tengan lugar durante el primer año de tratamiento con THS que después.

Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEV como son historia clínica personal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30Kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de excluir una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo del uso de THS.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con inmovilización prolongada, cirugía mayor o traumatológica. Como en todas las pacientes recién operadas se prestará especial atención a las medidas profilácticas adecuadas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si es posible debe considerarse la posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento con THS 4 a 6 semanas en aquellas situaciones donde se vaya a producir una inmovilización prolongada como puede ser en cirugía, particularmente cirugía abdominal y ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa. Se interrumpirá la administración del producto si se desarrolla TEV después de iniciado el tratamiento.

Las pacientes deben ser advertidas de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando se den cuenta de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria

A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia de beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and

Estrogen/progestin Replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.

Para otros productos de THS sólo existen hasta el momento datos limitados de ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a otros productos de THS.

Accidente vascular cerebral

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este aumento de riesgo es aplicable a otros productos de THS.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 - 10 años) con productos que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca. Las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal deberán ser estrechamente observadas ya que puede esperarse que aumenten los niveles circulantes del principio activo de Estradot.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente controladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito casos raros de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis con el uso de terapia con estrógeno en mujeres con esta alteración.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

No existe evidencia concluyente de mejora de la función cognitiva. Existen algunas evidencias a partir del ensayo WHI de aumento de riesgo de probable demencia en mujeres que inician el tratamiento combinado continuo con CEE y MPA después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de THS.

La sensibilización por contacto se sabe que ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche deberían ser advertidas de que podrían padecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada al agente causante.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos (y progestágenos) puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, aunque son inhibidores potentes, contrariamente muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides. Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos (y progestágenos).

La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos podría estar menos afectada por los medicamentos inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo

Estradot no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Estradot, éste debe interrumpirse inmediatamente.

Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha muestran que no hay exposición fetal a los estrógenos, lo que indica que no existe efecto teratogénico o fetotóxico.

Lactancia:

Estradot no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

Estradot no tiene ninguna influencia, o ésta es insignificante, sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

El efecto adverso más observado es eritema leve en el lugar de aplicación (16,6%). Se observó eritema después de retirar el parche por descamación de la piel en el lugar de aplicación. También se observó prurito leve y erupción alrededor del lugar de aplicación.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Estradot o con terapia estrogénica en general:

Clase orgánica	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Rara	Muy rara
	(>1/10)	(>1/100 a 1/10)	(> 1/1.000 a <	(> 1/10.000 a <	(> 1/100.000 a

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación de riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue del 1,35 (IC 95%: 1,21 - 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 - 1,40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de varios tipos de combinación estrógeno-progestágeno se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00; IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1,30; IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45; IC 95%: 1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan una estimación del riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

■    Para mujeres que no usan la THS, se espera que unas 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

■    Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos solos

-    Entre 0 y 3 (mejor estimación=1,5) tras 5 años de uso

-    Entre 3 y 7 (mejor estimación =5) tras 10 años de uso

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación

-    Entre 5 y 7 (mejor estimación=6) tras 5 años de uso

-    Entre 18 y 20 (mejor estimación=19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos

(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento).

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

•    Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16

casos de cáncer de mama invasivo.

•    Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación =4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4).

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.

Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento de riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno:

•    neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas, p.ej. cáncer de endometrio

•    tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de piernas o pelvis, y embolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entre las no tratadas. Para mayor información ver apartados “4.3. Contraindicaciones” y “4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

•    infarto de miocardio y accidente cerebro vascular.

•    enfermedad de la vesícula biliar

•    alteraciones de la piel y de tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.

•    Probable demencia (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

Debido a la vía de administración, no es probable que aparezca sobredosificación aguda. Los principales efectos de la sobredosificación durante el uso clínico son sensibilidad mamaria y/o sangrado vaginal. Si se presentasen estos síntomas se debe considerar una reducción de dosis. Los efectos de sobredosificación pueden revertirse quitando el parche.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Estrógenos. código ATC: G03C A 03

El principio activo de Estradot, 17B-estradiol sintético, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógeno en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas menopáusicos.

•    Alivio de los síntomas derivados de déficit de estrógenos

El alivio de los síntomas menopáusicos aparece durante las primeras semanas del tratamiento.

•    Prevención de osteoporosis (sólo para Estradot 50, 75 y 100)

-Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea después de la menopausia o tras ovarectomía.

-El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un aumento del intercambio óseo y una disminución de masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dosis-dependiente. La protección parece que es efectiva durante el tiempo que dura el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS, la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas.

-La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y de otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto es limitada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración transdérmica del estradiol alcanza concentraciones terapéuticas plasmáticas utilizando una dosis total de estradiol inferior a la requerida con la administración oral, mientras que los niveles plasmáticos de estrona y de los conjugados de estrona son inferiores con la vía transdérmica.

El estradiol se une más del 50% a las proteínas plasmáticas tales como globulina y albúmina que se unen a las hormonas sexuales. Se excreta en la orina como sulfato y ésteres glucurónidos junto con una pequeña proporción de estradiol y algunos otros metabolitos. Solo una pequeña cantidad se excreta en heces.

En estudios en mujeres postmenopáusicas, con la aplicación de parches de Estradot 25, 37,5, 50 y 100 pg/24 horas como media niveles máximos de estradiol sérico (C_máx) fueron de aproximadamente 25 pg/ml, 35 pg/ml, 50 - 55 pg/ml y 95 - 105 pg/ml, respectivamente. Se ha demostrado una farmacocinética lineal para estradiol tras la administración transdérmica.

Dado que el estradiol tiene una semivida corta (aproximadamente de una hora), las concentraciones séricas de estradiol y estrona vuelven a valores basales durante las siguientes 24 horas tras haber retirado el parche.

En el estado estacionario, tras aplicaciones repetidas de parches de Estradot 50 pg/24 horas, los valores de C_máx y C_mín fueron 57 y 28 pg/ml, para estradiol y 42 y 31 pg/ml para estrona, respectivamente

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se conoce bien el perfil de toxicidad del estradiol. No existen datos preclínicos adicionales relevantes para el médico diferentes a los ya incluídos en otros apartados de la ficha técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Matriz adhesiva:

-    adhesivo acrílico

-    adhesivo de silicona

-    alcohol oleico

-    dipropilenglicol

-    povidona (E 1201)

Lámina externa:

-    Copolímero de etileno/vinilacetato, polietileno, copolímero de vinilideno/vinilcloruro, polietileno, película co-extruida de copolímero de etileno/vinilacetato.

Lámina de liberación:

-    Película de poliéster recubierta de fluoropolímero.

6.2    Incompatibilidades No aplicable.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación No refrigerar ni congelar.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Cada parche de Estradot está sellado individualmente en un sobre de lámina de aluminio.

Los parches se encuentran en cajas de 2, 8, 24 y 26 parches.

Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

6.6    Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764

08013-Barcelona

ESPAÑA

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Estradot 25 microgramos parches transdérmicos: 66.103 Estradot 37,5 microgramos parches transdérmicos: 64.707

Estradot 50 microgramos parches transdérmicos: 64.704 Estradot 75 microgramos parches transdérmicos: 64.705 Estradot 100 microgramos parches transdérmicos: 64.706

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Estradot 37,5, 50, 75 y 100: 3 de Mayo de 2002 Estradot 25: 31 de Mayo de 2004

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre de 2007

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios