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FICHA TECNICA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ESTRACYT 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 300 mg de fosfato de estramustina. Para la lista completa de excipientes, ver Sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo liofilizado de color blanco. El disolvente es agua para preparaciones inyectables.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del carcinoma de próstata en estadios avanzados, especialmente en casos refractarios al tratamiento hormonal con tumores pobremente diferenciados.

4.2 Posología y forma de administración

ESTRACYT se administra por vía intravenosa. Su administración deberá ser realizada por personal con experiencia en la utilización de quimioterapia antineoplásica.

La dosis inicial recomendada es 300 mg diarios durante tres semanas seguido de una terapia de mantenimiento inyectando 300 mg dos veces semanalmente o tomando 2-3 cápsulas diariamente.

La respuesta al tratamiento deberá observarse a las 3-4 semanas; si no se observara respuesta en ese periodo, deberá interrumpirse el tratamiento.

Debido a su efecto irritante local, y con el fin de disminuir al máximo el riesgo de tromboflebitis en el punto de inyección, la solución de estramustina se administrará lentamente (3-5 minutos) mediante una aguja fina en una vena periférica o vía un catéter venoso central.

En caso de extravasación, la inyección debe ser interrumpida inmediatamente y el área de inyección debe infiltrarse con solución isotónica de glucosa, y se realizará un seguimiento estrecho del paciente.

Debido a la naturaleza tóxica de la estramustina, deberán seguirse las siguientes recomendaciones de protección:

•    El personal deberá ser instruido en las técnicas de reconstitución y administración de quimioterapia

antineoplásica

•    Las personas embarazadas evitarán manipular este medicamento

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

•    El personal que manipule estramustina deberá llevar ropa de protección: gafas protectoras, batas, y guantes y mascarillas desechables

•    Realizar la reconstitución en una zona designada para ello (preferiblemente bajo un sistema de flujo laminar). La superficie de trabajo deberá protegerse mediante un papel absorbente, plastificado y desechable.

La solución inyectable de ESTRACYT se prepara añadiendo lentamente los 8 ml de disolvente al vial que contiene la estramustina sin agitar, para evitar la formación de espuma. No se utilizarán soluciones salinas.

Alternativamente, la solución de estramustina reconstituida puede mezclarse con 250 ml de una solución de glucosa al 5% (pH 5,5± 0,5) y administrarse mediante perfusión intravenosa en un periodo que no exceda de tres horas.

Insuficiencia hepática:

La administración de estramustina a pacientes con alteración hepática deberá realizarse con precaución (ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia renal:

Debido a que estramustina puede afectar el metabolismo del calcio y del fósforo, deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.3.    Contraindicaciones

No se administrará estramustina a pacientes con:

-    Hipersensibilidad conocida a estradiol o a las mostazas nitrogenadas

-    Enfermedad hepática grave

-    Enfermedad cardiovascular grave: isquémica, tromboembólica o complicaciones relacionadas con la retención de líquidos.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos cardiovasculares:

Estramustina debe ser utilizada con precaución en pacientes con antecedentes de tromboflebitis, trombosis o alteraciones tromboembólicas, particularmente si se asocia a una terapia estrogénica. Asimismo, se administrará con precaución a pacientes con una enfermedad vascular cerebral o con enfermedad coronaria.

Tolerancia a la glucosa:

Debido a que la tolerancia a la glucosa puede disminuir, deberá realizarse un estrecho seguimiento de los pacientes diabéticos mientras reciben tratamiento con ESTRACYT.

Presión arterial elevada:

Debido a la posible aparición de hipertensión, la presión arterial deberá vigilarse periódicamente.

Retención de líquidos:

En algunos pacientes que recibían tratamiento con estramustina, se ha observado una exacerbación del edema periférico o la enfermedad cardiaca congestiva preexistente o incipiente. Otras condiciones que

podrían verse afectadas por una retención de líquidos tales como: epilepsia, migraña o disfunción renal, requieren una atenta observación.

Metabolismo del calcio/fósforo:

Estramustina puede afectar el metabolismo del calcio y del fósforo, debiéndose usar con precaución en pacientes con enfermedades del metabolismo óseo asociadas a una hipercalcemia o en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con cáncer de próstata y metástasis osteoblásticas tienen riesgo de sufrir una hipocalcemia, debiéndose vigilar estrechamente en ellos los niveles de calcio.

Insuficiencia hepática:

El metabolismo de estramustina puede verse disminuido en pacientes con alteración de la función hepática, por lo que deberá administrarse con precaución a tales pacientes. Se realizarán pruebas para determinación de la función hepática, a intervalos regulares.

Como los medicamentos que contienen estrógenos afectan algunas funciones hepáticas y endocrinas, se verán afectados los correspondientes valores en las pruebas analíticas.

La acción y toxicidad de los antidepresivos tricíclicos puede verse aumentada por la administración de estrógenos, por lo que deberá guardarse la debida precaución cuando se administre estramustina.

Dada la posibilidad de una interacción entre estramustina y los inhibidores de la ECA (ver Sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción), se recomienda tener precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos, ya que se ha notificado la aparición de trastornos del sistema inmunológico. En caso de aparición de edema angioneurótico, deberá suspenderse la administración de estramustina inmediatamente (ver Sección 4.8. Reacciones adversas).

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se ha notificado que los estrógenos aumentan tanto la actividad terapéutica como la toxicidad de los antidepresivos tricíclicos, probablemente por inhibición de su metabolismo.

La leche, los productos lácteos o los medicamentos que contienen calcio, magnesio o aluminio pueden alterar la absorción de estramustina, consecuentemente debe evitarse su toma simultánea. El mecanismo que hay detrás de esta interacción es la formación de sales insolubles de estramustina con iones metálicos polivalentes.

No puede descartarse la existencia de una interacción entre la estramustina y los inhibidores de la ECA conducente, posiblemente, a un mayor riesgo de edema angioneurótico (ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y Sección 4.8. Reacciones adversas).

4.6.    Embarazo y lactancia

A pesar de que en el test de Ames no se ha demostrado que el fosfato sódico de estramustina tenga efectos mutagénicos, se sabe que tanto el estradiol como las mostazas nitrogenadas son mutagénicos.

Deberá advertirse a los pacientes que tomen medidas contraceptivas durante el tratamiento con ESTRACYT.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han notificado acontecimientos adversos atribuidos a los efectos de ESTRACYT sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se relacionan a continuación, se han ordenado siguiendo la convención para su clasificación por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido como: frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) y raras (>1/10.000, <1/1.000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raras: trombocitopenia, leucopenia, anemia

Trastornos del sistema nervioso:

Poco frecuentes: debilidad muscular, cefalea, depresión, confusión, letargo

Trastornos cardiovasculares:

Frecuentes: tromboembolia, retención de líquidos, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad isquémica cardiaca, infarto de miocardio, hipertensión

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: náuseas, vómitos Poco frecuentes: diarrea

Trastornos hepatobiliares:

Raras: alteración de la función hepática

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Frecuentes: impotencia, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Frecuentes: tromboflebitis en el lugar de la inyección.

Trastornos del sistema inmunológico:

Raras: reacciones de hipersensibilidad incluyendo rash cutáneo y edema angioneurótico (edema de Quincke, edema de laringe). En muchos casos notificados, incluyendo un acontecimiento fatal, los pacientes estaban recibiendo tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.

4.9. Sobredosis

Aunque hasta la fecha no se dispone de experiencia acerca de la sobredosificación, parece razonable esperar que tales episodios den lugar a pronunciadas manifestaciones de conocidas reacciones adversas, particularmente síntomas gastrointestinales. En caso de sobredosificación, evacuar el contenido gástrico mediante lavado gástrico e iniciar el tratamiento sintomático oportuno. Deberán vigilarse los parámetros hematológicos y hepáticos durante al menos las seis semanas siguientes a la sobredosificación con estramustina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX11.

El fosfato de estramustina es un singular fármaco antitumoral que posee un mecanismo de acción doble. Se ha demostrado que estrona y estradiol, productos del metabolismo del fosfato estramustina, ejercen una acción antigonadotrófica que da lugar a una reducción en los niveles de testosterona que alcanzan valores similares a los observados tras una castración quirúrgica.

Estramustina, metabolito citotóxico formado por desfosforilación del compuesto inicial, es metabolizado seguidamente formándose estromustina. Ambos metabolitos tienen efectos antimitóticos en células tumorales; estos efectos son producidos por la inhibición de la formación de microtúbulos en la metafase y por la biodegradación de los microtúbulos en la interfase. Los efectos sobre los microtúbulos también han sido demostrados en xenoinjertos de tumor de próstata humanos in vivo. Se ha demostrado que la inhibición de la polimerización de los microtúbulos por la estramustina se debe a una interacción directa con la tubulina. Además, se ha observado una interacción entre estramustina y las proteínas relacionadas con el microtúbulo.

Se ha demostrado que estramustina modula la función de la P-glicoproteina en líneas celulares resistentes, incrementando así la acumulación intracelular de fármaco y potenciando la citotoxicidad de los fármacos citotóxicos que se administren simultáneamente. Esta capacidad moduladora podría constituir la base del sinergismo hallado entre estramustina y otros fármacos tales como paclitaxel, vinblastina, etopósido y doxorubicina, en células de tumor de próstata humanas in vitro. Hay datos que demuestran la existencia de un efecto sinérgico de estramustina y etopósido in vivo, en tumores de próstata de rata, respaldando también esta hipótesis.

Este efecto de potenciación se ha observado en ensayos de fase II.

Se ha demostrado que la administración de ESTRACYT en combinación con vinblastina, etopósido o paclitaxel da lugar a una mejor respuesta que con los fármacos por separado, sin que aumente la toxicidad.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

La absorción del fosfato de estramustina administrado por vía oral desde el tracto gastrointestinal es de 30-60%. El fosfato de estramustina forma una sal casi insoluble con calcio y otros iones metálicos polivalentes, lo que puede reducir la absorción. Por consiguiente, nunca debe administrarse ESTRACYT junto con leche, productos lácteos o antiácidos.

El fosfato de estramustina es un profármaco que no se halla en plasma tras la administración oral. La unión a proteínas del fosfato de estramustina es del 99%. Además, los metabolitos activos estramustina y estromustina también se unen en un elevado porcentaje a las proteínas. La estromustina es el principal metabolito en plasma. Estrona y estradiol se forman en el metabolismo del fosfato de estramustina. Los niveles plasmáticos de estos metabolitos muestran una correlación lineal con la dosis administrada.

Los niveles en el estado de equilibrio de los metabolitos no se modifican durante el tratamiento a largo plazo. Las semividas plasmáticas de estramustina y estromustina son de 10 a 20 horas.

Estramustina y estromustina se excretan por bilis y heces, no apareciendo en orina. Estrona y estradiol se metabolizan seguidamente y se eliminan parcialmente en la orina.

El metabolismo del fármaco administrado por vía intravenosa se realiza de la misma manera que si se administra por vía oral; la única diferencia es la presencia de fosfato de estramustina en plasma, con una vida media de aproximadamente 1,3 horas.

Después del tratamiento con fosfato de estramustina, se ha detectado la presencia de estramustina y estromustina en tejido tumoral prostático humano. Se han observado niveles de estramustina y estromustina más elevados en tejido tumoral que en plasma. Ello puede deberse a que estramustina y estromustina son absorbidos en el tejido prostático por unirse a una proteína presente en el tejido tumoral prostático.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La DL₅₀ del fosfato de estramustina administrado por vía oral a ratones y ratas es >2000 mg/kg. La DL₅₀ del fosfato de estramustina administrado por vía intravenosa es 440 mg/kg y 192 mg/kg en ratones y ratas, respectivamente, y entre 400 mg/kg y 800 mg/kg en perros. Los órganos diana tras administrar una dosis única son los sistemas hemolinfopoyético y endocrino así como los órganos de la reproducción.

Se han examinado los efectos tóxicos tras la administración repetida en ratas, perros y monos. Los órganos diana después de administrar el fosfato de estramustina por vías oral e intravenosa en estos animales son los sistemas hemolinfopoyético y endocrino, y los órganos de la reproducción. En perros y monos, los cambios observados en esos órganos/sistemas están principalmente relacionados con el efecto estrogénico del fármaco, mientras que en ratas se observan tanto el efecto estrogénico como el citotóxico. No se han realizado estudios sobre reproducción o carcinogenicidad y no se ha investigado completamente la mutagenicidad del fármaco. No obstante, al igual que otros fármacos estrogénicos y antimitóticos, debe considerarse que el efecto del fosfato de estramustina es tóxico en los órganos de la reproducción, y potencialmente mutagénico y carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Vial con polvo:

Meglumina

Manitol.

Ampolla con disolvente:

Agua para preparaciones inyectables.

6.2.    Incompatibilidades

Debido a la incompatibilidad química (precipitación), se recomienda no utilizar soluciones salinas para reconstituir el polvo liofilizado con estramustina.

6.3. Período de validez

5 Años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Conservar los viales en el embalaje exterior.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Envase con 10 viales de vidrio incoloro Tipo I con tapón de goma y cápsula de aluminio, y 10 ampollas conteniendo 8 ml de disolvente (agua para preparaciones inyectables).

6.6.    Precauciones especiales de eliminación.

•    Las personas embarazadas evitarán manipular este medicamento

•    El personal que manipule estramustina deberá llevar ropa de protección: gafas protectoras, batas, y guantes y mascarillas desechables

•    Todo el material utilizado para la reconstitución, administración o limpieza, incluyendo los guantes, deberá disponerse en bolsas de materiales residuales de alto riesgo para su destrucción mediante incineración a alta temperatura

•    Cualquier derrame o escape deberá limpiarse con agua tamponada a pH 7-8 (por ej. solución tampón

fosfato)

•    Todos los materiales de limpieza deberán desecharse como se ha indicado anteriormente

•    En caso de contacto accidental con la piel o los ojos, lavar inmediatamente con abundante agua fría y jabón (la piel) o agua fría (los ojos) y procurar atención médica.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PFIZER, S.L.

Avda. de Europa 20 B Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid)

Tel.: 91 490 99 00 Fax: 91 490 97 00

Dirección de correo electrónico: cim@pfizer.com

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

52.588.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

30 Septiembre 1974/30 Septiembre 2004.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios