ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Esbriet 267 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 267 mg de pirfenidona.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula).

Cápsulas de dos piezas con un cuerpo opaco de color blanco a blanquecino y una tapa opaca de color blanco a blanquecino, impresas con «PFD 267 mg» en tinta marrón. Contienen un polvo de color blanco o amarillo pálido.

4. Datos clínicos

4.1    Indicaciones terapéuticas

Esbriet está indicado en adultos para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) de leve a moderada.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con Esbriet debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la FPI.

Posología

Adultos

Una vez iniciado el tratamiento, se debe aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de nueve cápsulas al día durante un período de 14 días de la forma siguiente:

•    Días 1 a 7: una cápsula, tres veces al día (801 mg/día)

•    Días 8 a 14: dos cápsulas, tres veces al día (1.602 mg/día)

•    A partir del día 15: tres cápsulas, tres veces al día (2.403 mg/día)

La dosis diaria recomendada de Esbriet para los pacientes con FPI es de tres cápsulas de 267 mg tres veces al día con alimentos, o un total de 2.403 mg/día.

En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2.403 mg/día.

Los pacientes que dejen de tomar el tratamiento con Esbriet durante 14 días consecutivos o más tiempo deben reiniciar el tratamiento con un aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada.

Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosis diaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual.

Ajustes de la dosis y otras consideraciones para un uso seguro

Efectos secundarios gastrointestinales: Si el paciente experimenta intolerancia al tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales, se le debe recordar que tome el medicamento con alimentos. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de Esbriet a 1-2 cápsulas (267 mg - 534 mg) 2 ó 3 veces al día con alimentos y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria recomendada según el paciente la vaya tolerando. Si los síntomas persisten, es posible que haya que indicar al paciente que interrumpa el tratamiento durante 1 ó 2 semanas hasta la remisión de los síntomas.

Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad: Si el paciente experimenta una reacción o erupción cutánea de leve a moderada por fotosensibilidad, se le debe recordar la recomendación de utilizar diariamente crema de protección solar y evitar la exposición al sol (ver sección 4.4). Se puede reducir la dosis de Esbriet a 3 cápsulas diarias (1 cápsula tres veces al día). Si persiste la erupción cutánea al cabo de 7 días, se debe suspender el tratamiento con Esbriet durante 15 días y volver a aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de la misma forma que se hizo en el período inicial de incremento de la dosis.

Si el paciente experimenta una reacción o erupción cutánea intensa por fotosensibilidad, se le debe indicar que suspenda la medicación y consulte al médico (ver sección 4.4). Una vez que remita la erupción cutánea, podrá reanudar el tratamiento con Esbriet y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada siguiendo las indicaciones del médico.

Función hepática: En el caso de que se produzca una marcada elevación de las enzimas alanino y/o aspartato aminotransferasas (ALT/AST) con o sin elevación de la bilirrubina, se debe ajustar la dosis de Esbriet o suspender el tratamiento siguiendo las indicaciones dadas en la sección 4.4.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (es decir, clases A y B de Child-Pugh). No obstante, las concentraciones plasmáticas de pirfenidona pueden estar elevadas en algunos pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, por lo que se recomienda precaución cuando se administre el tratamiento con Esbriet en esta población. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (ver secciones 4.5 y 5.2). Esbriet no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal, por lo que no debe utilizarse en pacientes con esos trastornos (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Se recomienda vigilar la función hepática durante el tratamiento y realizar los ajustes necesarios de la dosis en caso de elevación de las enzimas hepáticas (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No se recomienda el tratamiento con Esbriet en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis (ver secciones 4.3 y 5.2).

Población pediátrica

El uso de Esbriet en la población pediátrica para la indicación de FPI no es relevante.

Forma de administración

Esbriet es para administración por vía oral. Las cápsulas se deben tragar enteras con agua y con alimentos para reducir la posibilidad de náuseas y mareos (ver secciones 4.8 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Antecedentes de angioedema con pirfenidona, (ver sección 4.4).

•    Uso concomitante de fluvoxamina (ver sección 4.5).

•    Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal (ver secciones 4.2 y 4.4).

•    Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis (ver secciones 4.2 y 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función hepática

Se han descrito elevaciones de la ALT y AST más de tres veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) en pacientes que estaban recibiendo tratamiento con Esbriet. Rara vez esto se asoció con elevaciones concomitantes de la bilirrubina sérica total. Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con Esbriet, a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses (ver sección 4.8). Si se produce una marcada elevación de las aminotransferasas hepáticas, se debe ajustar la dosis de Esbriet o suspender el tratamiento siguiendo las indicaciones anteriores. En pacientes con elevaciones confirmadas de ALT, AST o bilirrubina durante el tratamiento, puede que haya que realizar los siguientes ajustes de la dosis.

Recomendaciones en pacientes con elevación de ALT/AST

Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas entre >3 y <5 veces el LSN después de iniciar el tratamiento con Esbriet se debe suspender cualquier medicamento que pueda interferir con el del estudio, descartar otras causas y vigilar de cerca al paciente. Si está médicamente indicado, se debe reducir o interrumpir la dosis de Esbriet. Cuando las pruebas de la función hepática vuelvan a estar dentro de los límites normales, se podrá aumentar de nuevo gradualmente la dosis de Esbriet hasta alcanzar la dosis diaria recomendada si es que el paciente la tolera.

Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas <5 veces el LSN, acompañadas de síntomas o hiperbilirrubinemia, se debe suspender el tratamiento con Esbriet y no volver a reanudarlo en ese paciente.

Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas > 5 veces por encima del LSN, se debe suspender el tratamiento con Esbriet y no volver a reanudarlo en ese paciente.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (es decir, clase B de Child-Pugh), la exposición a Esbriet aumentó un 60%. Se recomienda precaución cuando se administre Esbriet a pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática de leve a moderada (es decir, clases A y B de Child-Pugh) debido a la posibilidad de una mayor exposición a este medicamento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (ver secciones 4.5 y 5.2). Esbriet no se ha estudiado en personas con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su administración a esos pacientes.

Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad

Durante el tratamiento con Esbriet se debe evitar o reducir al mínimo la exposición directa al sol (y a lámparas de rayos UVA). Se debe indicar a los pacientes que usen diariamente cremas de protección solar y ropa que les proteja de la exposición al sol, y que eviten otros medicamentos que se sabe que causan fotosensibilidad. El paciente debe informar al médico si presenta síntomas de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad. Las reacciones graves de fotosensibilidad son poco frecuentes. En los casos leves o graves de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad, es posible que haya que ajustar la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento (ver sección 4.2).

Angioedema

Se han recibido notificaciones de angioedema (algunas graves), como hinchazón de la cara, labios y/o lengua que pueden estar asociadas con dificultad para respirar o respiración sibilante, relacionadas con el uso de Esbriet tras la comercialización. Por lo tanto, los pacientes que desarrollen signos o síntomas de angioedema tras la administración de Esbriet deben suspender inmediatamente el tratamiento. Los pacientes con angioedema se deben tratar de acuerdo con las normas asistenciales. Esbriet no se debe utilizar en pacientes con antecedentes de angioedema debido a Esbriet (ver sección 4.3).

Mareos

Se ha descrito mareos en pacientes tratados con Esbriet. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación (ver sección 4.7). En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes que experimentaron mareos tuvieron un único episodio, y la mayoría de esos episodios se resolvieron, con una mediana de duración de 22 días. Si los mareos no mejoran o se hacen más intensos, es posible que haya que ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento con Esbriet.

Cansancio

Se ha descrito cansancio en pacientes tratados con Esbriet. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación (ver sección 4.7).

Pérdida de peso

Se ha descrito pérdida de peso en pacientes tratados con Esbriet (ver sección 4.8). El médico debe vigilar el peso del paciente y, cuando lo considere oportuno, recomendarle que aumente la ingesta calórica si considera que la pérdida de peso tiene relevancia clínica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aproximadamente el 70-80% de pirfenidona es metabolizada mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1.

El consumo de zumo de pomelo se ha relacionado con la inhibición de CYP1A2 y debe evitarse durante el tratamiento con pirfenidona.

Fluvoxamina e inhibidores del CYP1A2

En un estudio en fase 1, la administración conjunta de Esbriet y fluvoxamina (un potente inhibidor de CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores en otras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 y 2D6] multiplicó por cuatro la exposición a pirfenidona en pacientes no fumadores.

Esbriet está contraindicado en pacientes que estén tomando también fluvoxamina (ver sección 4.3). Debe suspenderse el tratamiento con fluvoxamina antes de iniciar el tratamiento con Esbriet y durante todo el tiempo que dure éste, puesto que reduce el aclaramiento de pirfenidona. Durante el tratamiento con pirfenidona deben evitarse también otros tratamientos inhibidores tanto de CYP1A2 como de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como CYP2C9, 2C19 y 2D6).

Extrapolaciones in vitro e in vivo indican que los inhibidores potentes y selectivos de CYP1A2 (p. ej, enoxacina) tienen potencial para aumentar la exposición a pirfenidona en aproximadamente 2 a 4 -veces. Si no se puede evitar el uso concomitante de Esbriet con un inhibidor potente y selectivo de CYP1A2, la dosis de Esbriet debe reducirse a 801 mg al día (una cápsula, tres veces al día). Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por si aparecieran reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Esbriet. Suspenda el tratamiento con Esbriet si fuera necesario (ver secciones 4.2 y 4.4).

La administración conjunta de Esbriet y ciprofloxacino de 750 mg (un inhibidor moderado del CYP1A2) aumentó la exposición a pirfenidona en un 81%. Si no se puede evitar utilizar ciprofloxacino a la dosis de 750 mg dos veces al día, la dosis de Esbriet debe reducirse a 1602 mg al día (dos cápsulas, tres veces al día). Esbriet debe utilizarse con precaución también cuando se utiliza ciprofloxacino a una dosis de 250 mg o 500 mg una vez o dos veces al día.

Esbriet debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con otros inhibidores moderados de CYP1A2 (p.ej. amiodarona o propafenona).

Se recomienda especial precaución cuando se administren inhibidores de CYP1A2 conjuntamente con inhibidores potentes de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona, como CYP2C9 (p. ej., amiodarona, fluconazol), 2C19 (p. ej., cloranfenicol) y 2D6 (p. ej., fluoxetina, paroxetina).

Tabaco e inductores de CYP1A2

Un estudio de interacción en fase 1 evaluó el efecto del tabaco (inductor de CYP1A2) en la farmacocinética de Esbriet. La exposición a pirfenidona fue un 50% menor en los fumadores que en los no fumadores. El tabaco puede inducir la producción de enzimas hepáticas y, con ello, aumentar el aclaramiento del medicamento y reducir la exposición al mismo. Durante el tratamiento con Esbriet se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP1A2, como el tabaco, puesto que se ha observado una relación entre el tabaco y la posible inducción de CYP1A2. Se debe recomendar a los pacientes que dejen de tomar inhibidores potentes del CYP1A2 y que no fumen antes ni durante el tratamiento con pirfenidona.

El uso concomitante de inductores moderados de CYP1A2 (como omeprazol) puede, en teoría, reducir las concentraciones plasmáticas de pirfenidona.

La administración simultánea de otros medicamentos que actúan como inductores potentes tanto de CYP1A2 como de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como rifampicina) puede producir un marcado descenso de las concentraciones plasmáticas de pirfenidona. Estos medicamentos deben evitarse en la medida de lo posible.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Esbriet en mujeres embarazadas.

En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico.

En ratas que recibieron dosis altas (> 1.000 mg/kg al día), se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Esbriet durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de pirfenidona o sus metabolitos en la leche y la posible acumulación de pirfenidona o sus metabolitos en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir un riesgo para el lactante.

Se tiene que tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Esbriet, tras sopesar el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento con Esbriet para la madre.

Fertilidad

No se han observado efectos perjudiciales para la fertilidad en los estudios preclínicos (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Esbriet puede causar mareo y cansancio, por lo que puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Esbriet se ha evaluado en estudios clínicos realizados en 1.650 voluntarios y pacientes. Se ha realizado seguimiento a más de 170 pacientes en estudios abiertos durante un periodo superior a cinco años, llegando, en algunos casos, a diez.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia durante la experiencia en los estudios clínicos que compararon Esbriet a una dosis de 2.403 mg/día con placebo fueron, respectivamente, las siguientes: náuseas (32,4% frente al 12,2%), erupción cutánea (26,2% frente al 7,7%), diarrea (18,8% frente al 14,4%), cansancio (18,5% frente al 10,4%), dispepsia (16,1% frente al 5,0%), anorexia (11,4% frente al 3,5%), cefalea (10,1% frente al 7,7%) y reacción por fotosensibilidad (9,3% frente al 1,1%).

Se registraron reacciones adversas graves con frecuencias similares entre los pacientes tratados con 2.403 mg/día de Esbriet y placebo en estudios clínicos.

En la Tabla 1 se recogen las reacciones adversas notificadas con una frecuencia igual o superior al 2% en 623 pacientes que recibieron Esbriet a la dosis recomendada de 2.403 mg/día en tres estudios fundamentales en fase 3. Las reacciones adversas de la experiencia post - comercialización aparecen también listadas en la tabla 1. Las reacciones adversas se ordenan de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas y, dentro de cada categoría de frecuencia [Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000)], se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones adversas ordenadas por frecuencia y clasificación de órganos del sistema MedDRA
Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Infección de las vías respiratorias altas; infección de las vías urinarias
Trastornos de la sangre y sistema linfático
Raro	Agranulocitosis1
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes	Angioedema1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	Anorexia
Frecuentes	Pérdida de peso, pérdida de apetito
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea
Frecuentes	Mareo, somnolencia, disgeusia, letargo
Trastornos vasculares
Frecuentes	Sofocos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	Disnea, tos, tos productiva
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Dispepsia, náuseas, diarrea
Frecuentes	Enfermedad por reflujo gastroesofágico, vómitos, distensión abdominal, molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte alta del abdomen, malestar de estómago, gastritis, estreñimiento, flatulencia
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	Elevación de ALT, elevación de AST, elevación de gamma glutamil transferasa
Raros	Elevación de la bilirrubina sérica total en combinación con elevaciones de la ALT y AST1
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad
Frecuentes	Prurito, eritema, sequedad de piel, erupción eritematosa, erupción macular, erupción prurítica
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes	Mialgia, artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	Cansancio
Frecuentes	Astenia, dolor torácico no cardiaco
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes	Quemaduras solares

1. Identificado a través de farmacovigilancia post - comercialización

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia clínica limitada con las sobredosis. Se administraron varias dosis de pirfenidona hasta un total de 4.806 mg/día en forma de seis cápsulas de 267 mg tres veces al día a voluntarios adultos sanos durante un período de aumento gradual de la dosis de 12 días. Las reacciones adversas fueron leves, transitorias y compatibles con las reacciones adversas observadas con más frecuencia con pirfenidona.

Si se sospecha una sobredosis, debe proporcionarse asistencia médica de apoyo, con vigilancia de las constantes vitales y una estrecha observación de la situación clínica del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, otros inmunosupresores, código ATC: L04AX05

El mecanismo de acción de pirfenidona no se conoce bien todavía. Sin embargo, los datos disponibles indican que pirfenidona tiene propiedades tanto antifibróticas como antiinflamatorias en una serie de sistemas in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar (fibrosis inducida por bleomicina y trasplante).

La FPI es una enfermedad pulmonar fibrótica e inflamatoria crónica que se ve afectada por la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleucina-1 beta (IL-1P), habiéndose demostrado que pirfenidona reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos.

Pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular en respuesta a citocinas que son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-P) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

Eficacia clínica

La eficacia clínica de Esbriet se ha estudiado en cuatro estudios en fase 3, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en pacientes con FPI. Tres de los estudios en fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 y PIPF-016) fueron multinacionales, y uno (SP3) se realizó en Japón.

Los estudios PIPF-004 y PIPF-006 compararon el tratamiento con 2.403 mg/día de Esbriet frente a placebo. Los estudios fueron casi idénticos en su diseño, con algunas excepciones como un grupo de dosis intermedia (1.197 mg/día) en PIPF-004. En los dos estudios se administró el tratamiento tres veces al día durante un mínimo de 72 semanas. El criterio de valoración principal en los dos estudios fue la variación en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) esperada entre el momento basal y la semana 72.

En el estudio PIPF-004, el porcentaje de la CVF esperada se redujo significativamente menos entre el momento basal y la semana 72 de tratamiento en los pacientes que recibieron Esbriet (N=174) que en los que recibieron placebo (N=174; p=0,001; ANCOVA por rangos). En los primeros, el tratamiento con Esbriet redujo también significativamente menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y las semanas 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) y 60 (p<0,001). En la semana 72, el porcentaje de la CVF esperada > 10% (umbral indicativo del riesgo de mortalidad en la FPI) disminuyó con respecto al momento basal en el 20% de los pacientes que recibieron Esbriet y en el 35% de los que recibieron placebo (Tabla 2).

Tabla 2 Evaluación por categorías de la variación en el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 72 de tratamiento en el estudio PIPF-004
	Pirfenidona 2.403 mg/día (N = 174)	Placebo (N = 174)
Disminución >10%, muerte o trasplante pulmonar	35 (20%)	60 (35%)
Disminución menor del 10%	97 (56%)	90 (52%)
Ninguna disminución (variación en la CVF > 0%)	42 (24%)	24 (14%)

Aunque en el estudio PIPF-004 no se observó ninguna diferencia entre el grupo de Esbriet y el de placebo en cuanto a la variación en el resultado obtenido en la prueba de la distancia caminada en seis minutos (PM6M) entre el momento basal y la semana 72 según el análisis ANCOVA por rangos, en un análisis ad hoc la distancia PM6M se redujo > 50 metros en el 37% de los pacientes que recibieron Esbriet, frente al 47% de los que recibieron placebo.

En el estudio PIPF-006, el tratamiento con Esbriet (N=171) no redujo menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 72 que el placebo (N=173; p=0,501). Ahora bien, el tratamiento con Esbriet sí redujo menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y las semanas 24 (p<0,001), 36 (p<0,011) y 48 (p=0,005). En el 23% de los pacientes que recibieron Esbriet y el 27% de los que recibieron placebo, la CVF se redujo > 10% en la semana 72 (Tabla 3).

Tabla 3 Evaluación por categorías de la variación en el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 72 de tratamiento en el estudio PIPF-006
	Pirfenidona 2.403 mg/día (N = 171)	Placebo (N = 173)
Disminución >10% o muerte o trasplante pulmonar	39 (23%)	46 (27%)
Disminución menor del 10%	88 (52%)	89 (51%)
Ninguna disminución (variación en la CVF > 0%)	44 (26%)	38 (22%)

En el estudio PIPF-006, la distancia PM6M se redujo significativamente menos con Esbriet que con placebo entre el momento basal y la semana 72 (p<0,001, ANCOVA por rangos). Además, en un análisis ad hoc, la distancia PM6M se redujo > 50 metros en el 33% de los pacientes que recibieron Esbriet y en el 47% de los que recibieron placebo en el estudio PIPF-006.

En un análisis combinado de la supervivencia en los estudios PIPF-004 y PIPF-006, la tasa de mortalidad en el grupo que recibió 2.403 mg/día de Esbriet fue del 7,8%, en comparación con el 9,8% en el grupo que recibió placebo (RRI 0,77 [IC 95%: 0,47-1,28]).

En el estudio PIPF-016 se comparó el tratamiento con 2.403 mg/día de Esbriet frente a placebo. El tratamiento se administró tres veces al día durante 52 semanas. La variable principal fue la variación entre la situación basal y la semana 52 en el porcentaje de la CVF esperada. En un total de 555 pacientes, la mediana del porcentaje basal de la CVF y la DL_CO esperadas fue del 68% (intervalo: 48-91%) y el 42% (intervalo: 27-170%) respectivamente. El 2% de los pacientes presentó un porcentaje de la CVF esperada por debajo del 50%, mientras que el 21% de los pacientes presentó un porcentaje de la DL_CO esperada por debajo del 35% en condiciones basales.

En el estudio PIPF-016, el porcentaje de la CVF esperada se redujo menos entre la situación basal y la semana 52 de tratamiento en los pacientes que recibieron Esbriet (N=278) comparado con los pacientes que recibieron placebo (N=277; p<0,000001, ANCOVA por rangos). El tratamiento con Esbriet también redujo significativamente el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y

las semanas 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) y 39 (p=0,000002). En la semana 52 se observó una reducción con respecto la situación basal del porcentaje de la CVF esperada > 10% o la muerte en el 17% de los pacientes que recibieron Esbriet, frente a un 32% de los que recibieron placebo (Tabla 4).

Tabla 4 Evaluación por categorías de la variación en el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 52 de tratamiento en el estudio PIPF-016
	Pirfenidona 2.403 mg/día (N = 278)	Placebo (N = 277)
Disminución > 10% o muerte	46 (17%)	88 (32%)
Disminución menor del 10%	169 (61%)	162 (58%)
Ninguna disminución (variación en la CVF > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

En el estudio PIPF-016, la distancia PM6M se redujo significativamente menos en los pacientes con Esbriet que en los pacientes con placebo entre el momento basal y la semana 52 (p=0,036, ANCOVA por rangos); la distancia PM6M se redujo > 50 metros en el 26% de los pacientes que recibieron Esbriet y en el 36% de los que recibieron placebo.

En un análisis combinado especificado previamente de los estudios PIPF-004, PIPF-006 y PIPF-016 en el mes 12, la mortalidad por cualquier causa fue significativamente menor en el grupo que recibió 2.403 mg/día de Esbriet (3,5%, 22 de 623 pacientes) que en el grupo con el placebo (6,7%, 42 de 624 pacientes), lo que supuso una reducción del 48% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa durante los 12 primeros meses (RRI 0,52 [IC 95%: 0,31-0,87], p=0,0107, prueba del logaritmo del rango).

En el estudio (SP3) realizado en pacientes japoneses se comparó el tratamiento con 1.800 mg/día de pirfenidona (comparable a 2.403 mg/día en las poblaciones de Estados Unidos y Europa del estudio PIPF-004/006 sobre una base normalizada en peso) y placebo (N=110, N=109, respectivamente). El tratamiento con pirfenidona redujo significativamente menos la pérdida media de capacidad vital (CV) en la semana 52 (criterio de valoración principal) que el placebo (-0,09±0,02 litros frente a -0,16±0,02 litros respectivamente, p=0,042).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con Esbriet en los diferentes grupos de la población pediátrica establecida en la FPI (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La administración de Esbriet con alimentos reduce considerablemente la Cmax (en un 50%) y tiene un efecto menor en el AUC que cuando se administra en ayunas. Tras la administración oral de una dosis única de 801 mg a voluntarios adultos sanos de más edad (50-66 años) en condiciones posprandiales, la velocidad de absorción de pirfenidona disminuyó, mientras que el AUC en condiciones posprandiales fue aproximadamente igual al 80-85% del AUC en ayunas. La incidencia de acontecimientos adversos (náuseas y mareos) fue menor en los sujetos en condiciones posprandiales que en el grupo en ayunas. Por consiguiente, se recomienda la administración de Esbriet con alimentos para reducir la incidencia de náuseas y mareos.

La biodisponibilidad de pirfenidona no se ha determinado en el ser humano.

Distribución

Pirfenidona se une a proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina sérica. El porcentaje medio total de unión varió entre el 50% y el 58% en las concentraciones observadas en estudios clínicos (entre 1 y 100 pg/ml). El volumen de distribución medio aparente por vía oral en estado de equilibrio es de aproximadamente 70 litros, lo que indica que la distribución de pirfenidona en los tejidos es modesta.

Biotransformación

Aproximadamente el 70-80% de pirfenidona es metabolizada mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. En los estudios in vitro e in vivo realizados hasta la fecha no se ha detectado ninguna actividad del metabolito principal (5-carboxi-pirfenidona), ni siquiera en concentraciones o dosis muy por encima de las asociadas a la actividad de la propia pirfenidona.

Eliminación

El aclaramiento de pirfenidona por vía oral parece ser modestamente saturable. En un estudio de dosis múltiples y determinación de dosis realizado en adultos sanos de más edad, se administraron dosis de entre 267 mg y 1.335 mg tres veces al día y el aclaramiento medio disminuyó en casi el 25% por encima de una dosis de 801 mg tres veces al día. Tras la administración de una dosis única de pirfenidona en adultos sanos de más edad, la semivida de eliminación aparente terminal fue de aproximadamente 2,4 horas. Aproximadamente el 80% de la dosis de pirfenidona administrada por vía oral se elimina en la orina en las 24 horas siguientes a su administración. La mayor parte de pirfenidona se excreta en forma del metabolito 5-carboxi-pirfenidona (más del 95% del cual se recupera), excretándose intacta en la orina menos del 1% de pirfenidona.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

Se comparó la farmacocinética de pirfenidona y del metabolito 5-carboxi-pirfenidona en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y en sujetos con función hepática normal.

Los resultados indicaron un aumento medio del 60% en la exposición a pirfenidona después de administrar una dosis única de 801 mg de pirfenidona (3 cápsulas de 267 mg) en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Pirfenidona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (ver secciones 4.2 y 4.4). Esbriet está contraindicado en la insuficiencia hepática grave y en la enfermedad hepática terminal (ver secciones 4.2 y 4.3).

Insuficiencia renal

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de pirfenidona en sujetos con insuficiencia renal de leve a grave, con respecto a los sujetos con función renal normal. La sustancia original se metaboliza predominantemente a 5-carboxi-pirfenidona, y la farmacocinética de este metabolito está alterada en sujetos con insuficiencia renal moderada a grave. No obstante, la cantidad esperada de acumulación del metabolito en estado de equilibrio no es importante desde el punto de vista farmacodinámico, debido a que la semivida de eliminación terminal es de sólo 1-2 horas en estos sujetos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada que estén recibiendo pirfenidona. Pirfenidona está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que requiere diálisis (ver secciones 4.2 y 4.3).

Los análisis farmacocinéticos de poblaciones realizados en 4 estudios en sujetos sanos o sujetos con insuficiencia renal, y en un estudio en pacientes con FPI, no han indicado efectos clínicamente relevantes de la edad, el género o el tamaño corporal en la farmacocinética de pirfenidona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron aumentos del peso del hígado en ratones, ratas y perros, a menudo acompañados de hipertrofia centrilobular hepática. Este efecto fue reversible al suspender el tratamiento. En los estudios de carcinogenicidad realizados en ratas y ratones se observó un aumento de la incidencia de tumores hepáticos. Estos hallazgos hepáticos son compatibles con la inducción de las enzimas microsomales hepáticas, efecto que no se ha observado en los pacientes que reciben Esbriet. Estos hallazgos no se consideran relevantes para el ser humano.

En ratas hembras que recibieron 1.500 mg/kg al día, 37 veces la dosis humana de 2.403 mg/día, se observó un aumento estadísticamente significativo de los tumores uterinos. Los resultados de los estudios mecanísticos indican que la aparición de tumores uterinos está probablemente relacionada con un desequilibrio crónico de las hormonas sexuales mediadas por la dopamina que afecta a un mecanismo endocrino específico de la rata que no está presente en el ser humano.

Los estudios de toxicología para la reproducción han demostrado la ausencia de efectos adversos en la fertilidad de los machos y las hembras, así como en el desarrollo posnatal de las crías de las ratas, sin evidencias de teratogenicidad en ratas (1.000 mg/kg al día) ni en conejos (300 mg/kg al día). En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (>450 mg/kg al día) se observó una prolongación del ciclo estrogénico y una elevada incidencia de ciclos irregulares. En ratas que recibieron dosis altas (>

1.000 mg/kg al día) se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal. Los estudios realizados en ratas lactantes indican que pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche y pueden acumularse en ella.

Pirfenidona no mostró indicios de actividad mutagénica o genotóxica en la batería habitual de pruebas y cuando se evaluó bajo exposición de luz UV no fue mutagénica. Cuando se evaluó bajo exposición UV, pirfenidona dio positivo en un ensayo fotoclastogénico realizado en células de pulmón de hámster chino.

En cobayas se observó fototoxicidad e irritación tras la administración oral de pirfenidona y con exposición a rayos UVA/UVB. La gravedad de las lesiones fototóxicas se redujo con la aplicación de una crema de protección solar.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

No se considera que pirfenidona represente un riesgo potencial para las aguas superficiales, los microorganismos y las aguas subterráneas o los invertebrados que viven en los sedimentos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Povidona

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Dióxido de titanio (E171)

Gelatina

Tintas de impresión

Tintas S-1-16530 o 03A2 marrón que contiene: Goma laca

Óxido de hierro negro (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Propilen glicol Hidróxido de amonio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

4 años para los blísteres 3 años para los frascos.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Tamaños de envase:

Envase para inicio de tratamiento durante 2 semanas

7 tiras blíster de PVC/PE/PCTFE y lámina de aluminio con 3 cápsulas cada una (para la dosis de la semana 1), envasadas conjuntamente con 7 tiras blíster de PVC/PE/PCTFE y lámina de aluminio con 6 cápsulas cada una (para la dosis de la semana 2). Cada envase contiene un total de 63 cápsulas.

Envase para mantenimiento del tratamiento durante 4 semanas

14 tiras blíster de PVC/PE/PCTFE y lámina de aluminio, con 18 cápsulas cada una (suministro para 2 días). Hay un total de 14 * 18 cápsulas en tiras blíster de PVC/PE/PCTFE y lámina de aluminio perforado, lo que supone un total de 252 cápsulas por envase.

Frasco de 250 ml, de HDPE de color blanco y cierre a prueba de niños, con 270 cápsulas.

Es posible que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 de febrero de 2011 Fecha de la última renovación: 8 de septiembre de 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE (S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Nombre y dirección del(de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Alemania

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2)

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

•    Medidas adicionales de minimización de riesgos

El TAC debe realizar un estudio de seguridad posterior a la autorización (PASS) que consista en un registro observacional para recoger información sobre las características demográficas de los pacientes a los que se prescriba Esbriet y las presuntas reacciones adversas a la medicación. Su finalidad es caracterizar mejor el perfil de seguridad a largo plazo de pirfenidona basándose en los riesgos potenciales identificados como importantes y la información que ahora falta, como se indica en el Plan de Gestión de Riesgos para Esbriet.

El TAC tiene que asegurarse de que, en el momento del lanzamiento, todos los médicos que podrían

prescribir Esbriet hayan recibido la siguiente documentación informativa para los médicos:

•    Información del producto (RCP)

•    Información para el médico (listas de comprobación de seguridad)

•    Información para el paciente (prospecto)

La lista de comprobación de seguridad sobre Esbriet deberá contener los siguientes elementos básicos

relacionados con la función hepática y la fotosensibilidad:

Función hepática

•    Esbriet está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal.

•    Durante el tratamiento con Esbriet se pueden producir elevaciones de las transaminasas séricas.

•    Es necesario vigilar la función hepática antes del inicio del tratamiento con Esbriet y periódicamente después.

•    Es necesaria una estrecha vigilancia de los pacientes que presenten elevación de las enzimas hepáticas, con el ajuste necesario de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Fotosensibilidad

•    Los pacientes deben ser informados de que Esbriet se asocia a reacciones de fotosensibilidad y que tienen que tomarse medidas preventivas.

•    Se recomienda a los pacientes que eviten o reduzcan la exposición a la luz solar directa (también a lámparas de rayos UVA).

•    Se debe indicar a los pacientes que usen diariamente cremas de protección solar y ropa que les proteja de la exposición al sol, y que eviten otros medicamentos conocidos por producir fotosensibilidad.

La información para los médicos debe insistir en que estos notifiquen las reacciones adversas graves y

RAM de importancia clínica que tengan un especial interés, como las siguientes:

•    Reacciones y erupciones cutáneas por fotosensibilidad

•    Resultados anómalos de las pruebas de la función hepática

•    Otras RAM clínicamente significativas a juicio del médico que haya prescrito el tratamiento.

•    Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción	Fecha límite
Estudio de seguridad posterior a la autorización de Esbriet (pirfenidona): Registro prospectivo observacional, para evaluar seguridad a largo plazo, en condiciones habituales de uso. Las actualizaciones de seguridad coincidirán con los plazos del IPS. El informe final del Estudio de seguridad posterior a la autorización, se presentará el 30 de Septiembre de 2017	30 Septiembre 2017

B. PROSPECTO

Prospecto: Información para el usuario Esbriet 267 mg cápsulas duras

Pirfenidona

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento porque contiene información importante para usted.

•    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

•    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

•    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

•    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Esbriet y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar Esbriet

3.    Cómo tomar Esbriet

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Esbriet

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Esbriet y para qué se utiliza

Esbriet contiene el principio activo pirfenidona y se utiliza para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) de leve a moderada en adultos.

La FPI es una enfermedad en la que los tejidos de los pulmones se hinchan y llenan de cicatrices a lo largo del tiempo, lo que hace que resulte difícil respirar profundamente. En estas circunstancias, a los pulmones les cuesta funcionar correctamente. Esbriet ayuda a reducir las cicatrices y la hinchazón de los pulmones, y le ayuda a respirar mejor.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Esbriet

No tome Esbriet

•    si es alérgico a pirfenidona o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6)

•    si ha tenido previamente angioedema con pirfenidona, incluyendo síntomas como hinchazón de la cara, labios y/o lengua que puede estar asociado con dificultad para respirar o sibilancias

•    si está tomando un medicamento llamado fluvoxamina (utilizado para tratar la depresión y el trastorno obsesivo compulsivo [TOC])

•    si tiene una enfermedad hepática grave o terminal

•    si tiene una enfermedad renal grave o terminal que precise diálisis.

Si algo de lo anterior se cumple en su caso, no tome Esbriet. Si tiene alguna duda, consulte a su

médico o farmacéutico.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Esbriet

•    Puede presentar una mayor sensibilidad a la luz solar (reacción de fotosensibilidad) cuando tome Esbriet. Evite el sol (también las lámparas de rayos UVA) mientras esté tomando Esbriet. Utilice diariamente una crema de protección solar y cúbrase los brazos, las piernas y la cabeza para reducir la exposición a la luz solar (ver sección 4: Posibles efectos adversos).

•    No debe tomar otros medicamentos, como antibióticos del grupo de las tetraciclinas (p. ej., doxiciclina), que pueden aumentar su sensibilidad a la luz solar.

•    Debe informar a su médico si sufre problemas hepáticos de leves a moderados.

•    Debe abstenerse de fumar antes y durante el tratamiento con Esbriet. El tabaco puede reducir el efecto de Esbriet.

•    Esbriet puede causar mareo y cansancio. Tenga cuidado si tiene que realizar actividades que le exijan atención y coordinación.

•    Esbriet puede causar pérdida de peso. Su médico le vigilará el peso mientras esté tomando este medicamento.

Tendrá que hacerse un análisis de sangre antes de empezar a tomar Esbriet, una vez al mes durante los primeros 6 meses, y posteriormente cada 3 meses mientras esté tomando este medicamento, para comprobar el correcto funcionamiento de su hígado. Es importante que le hagan esos análisis de sangre periódicamente durante todo el tiempo que esté tomando Esbriet.

Niños y adolescentes

No administre Esbriet a niños y adolescentes menores de 18 años.

Uso de Esbriet con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos.

Esto es especialmente importante si está tomando los siguientes medicamentos, ya que pueden alterar el efecto de Esbriet.

Los siguientes medicamentos pueden aumentar los efectos secundarios de Esbriet:

•    enoxacina (un tipo de antibiótico)

•    ciprofloxacino (un tipo de antibiótico)

•    amiodarona (utilizada para el tratamiento de algunos tipos de cardiopatías)

•    propafenona (utilizada para el tratamiento de algunos tipos de cardiopatías).

Los siguientes medicamentos pueden reducir la eficacia de Esbriet:

•    omeprazol (utilizado en el tratamiento de trastornos como indigestión, enfermedad por reflujo esofágico)

•    rifampicina (un tipo de antibiótico).

Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.

Toma de Esbriet con alimentos y bebidas

Tome este medicamento durante o después de una comida para reducir el riesgo de efectos secundarios como náuseas y mareo (ver sección 4: Posibles efectos adversos).

No beba zumo de pomelo mientras esté tomando este medicamento. El zumo de pomelo puede hacer que Esbriet no funcione correctamente.

Embarazo, lactancia y fertilidad

No tome este medicamento si está embarazada, está pensando en quedarse embarazada o cree que puede estarlo. No se conoce el riesgo para el feto.

Si está amamantando, hable con su médico o farmacéutico antes de tomar Esbriet. No se sabe si Esbriet se excreta en la leche materna. Si está amamantando y necesita tomar Esbriet, su médico le explicará los riesgos y beneficios de tomar este medicamento durante la lactancia.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinas

No conduzca ni maneje máquinas si se siente mareado o cansado después de tomar Esbriet.

3. Cómo tomar Esbriet

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento que reciba de su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Normalmente se le administrará este medicamento aumentando gradualmente la dosis de la forma siguiente:

•    durante los primeros 7 días, tome 1 cápsula 3 veces al día con alimentos (un total de 801 mg/día)

•    entre los días 8 y 14, tome 2 cápsulas 3 veces al día con alimentos (un total de 1.602 mg/día)

•    a partir del día 15, tome 3 cápsulas 3 veces al día con alimentos (un total de 2.403 mg/día)

Trague las cápsulas enteras con agua, durante o después de una comida para reducir el riesgo de efectos secundarios como náuseas y mareo. Si los síntomas persisten, acuda a su médico.

Reducción de la dosis por efectos secundarios

Es posible que su médico decida reducir la dosis si presenta efectos secundarios como problemas de estómago, reacciones cutáneas a la luz solar o a lámparas de rayos UVA, o cambios significativos en las enzimas hepáticas.

Si toma más Esbriet del que debe

Acuda a su médico, farmacéutico o departamento de urgencias del hospital más cercano inmediatamente si toma más cápsulas de las que debiera, y lleve consigo su medicación.

Si olvidó tomar Esbriet

Si se olvida de tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Cada dosis se debe separar por un intervalo de 3 horas como mínimo. No tome más cápsulas al día de las que correspondan a su dosis diaria recetada.

Si interrumpe el tratamiento con Esbriet

No deje de tomar Esbriet salvo por indicación de su médico. Si por cualquier motivo deja de tomar Esbriet durante más de 14 días consecutivos, el médico reanudará su tratamiento con 1 cápsula 3 veces al día y lo aumentará gradualmente hasta 3 cápsulas 3 veces al día.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no

todas las personas los sufran.

Deje de tomar Esbriet e informe a su médico inmediatamente

•    Si presenta una reacción alérgica grave (hipersensibilidad), como hinchazón de la cara, los labios o la lengua, dificultad para respirar o sibilancias.

•    Si experimenta una reacción cutánea intensa a la luz solar o a una lámpara de rayos UVA, como formación de ampollas o descamación marcada de la piel. Las reacciones graves de fotosensibilidad son poco frecuentes. Evite el sol (y las lámparas de rayos UVA) mientras esté tomando Esbriet, aplíquese diariamente una crema de protección solar y cúbrase los brazos, las piernas y la cabeza para reducir la exposición a la luz solar y limitar esta reacción.

•    Si no se siente bien, tiene los ojos o la piel de color amarillo u orina oscura, y posiblemente acompañado por picor de la piel.

•    Si manifiesta signos de infección como dolor de garganta, fiebre, úlceras bucales o síntomas pseudogripales. Es posible que tengan que realizarle un análisis de sangre para determinar si sus síntomas están relacionados con su medicación.

Otros posibles efectos adversos son:

Informe a su médico o farmacéutico lo antes posible si advierte cualquiera de los siguientes efectos adversos.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    reacciones cutáneas tras la exposición al sol o el uso de lámparas de rayos UVA

•    náuseas

•    cansancio

•    diarrea

•    indigestión o pesadez de estómago

•    pérdida del apetito

•    dolor de cabeza.

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    infecciones de la garganta o de las vías respiratorias que llegan a los pulmones y/o sinusitis

•    infecciones de la vejiga

•    pérdida de peso

•    dificultad para dormir

•    mareos

•    somnolencia

•    alteración del gusto

•    sofocos

•    dificultad respiratoria

•    tos

•    problemas de estómago, como reflujo ácido, vómitos, sensación de pesadez, dolor y molestias abdominales, ardor de estómago, estreñimiento y flatulencia

•    los análisis de sangre pueden indicar elevación de las enzimas hepáticas

•    problemas cutáneos como picor, irritación o enrojecimiento, sequedad o erupción

•    dolor muscular, dolor de las articulaciones

•    debilidad o falta de energía

•    dolor torácico

•    quemaduras solares.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    hinchazón de la cara, labios y/o lengua, dificultad para respirar o sibilancias.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

•    los resultados de las pruebas de los análisis de sangre pueden presentar disminución de los leucocitos.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Esbriet

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco, el blíster y la caja después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Esbriet

El principio activo es pirfenidona. Cada cápsula contiene 267 mg de pirfenidona.

Los demás componentes son:

•    Interior de la cápsula: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio

•    Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171)

•    Tinta marrón para la impresión de la cápsula: goma laca, óxido de hierro negro (E172), óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172), propilenglicol, hidróxido de amonio

Aspecto del producto y contenido del envase

Las cápsulas duras de Esbriet (cápsulas) tienen un cuerpo opaco de color blanco a blanquecino y una tapa opaca de color blanco a blanquecino, con la impresión de «PFD 267 mg» en tinta marrón. Las cápsulas contienen un polvo de color blanco o amarillo pálido.

Este medicamento se presenta en un envase para inicio del tratamiento durante 2 semanas, un envase para tratamiento durante 4 semanas o en un frasco.

El envase para inicio del tratamiento durante 2 semanas contiene un total de 63 cápsulas. Se incluyen 7 tiras blíster con 3 cápsulas por tira (1 cápsula por cavidad para la semana 1) y 7 tiras blíster con 6 cápsulas por tira (2 cápsulas por cavidad para la semana 2).

El envase para tratamiento de mantenimiento durante 4 semanas contiene un total de 252 cápsulas. Se incluyen 14 tiras blíster (1 tira cada 2 días) con 18 cápsulas por tira (3 cápsulas por cavidad).

Cada una de las tiras blíster del envase para inicio del tratamiento durante 2 semanas y del envase para tratamiento de mantenimiento durante 4 semanas está marcada con los siguientes símbolos como recordatorio para tomar una dosis tres veces al día:

El frasco contiene 270 cápsulas.

Es posible que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

Responsable de la fabricación

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Alemania

Kúrcpog

r.A.Exapáxn? & Sia AxS. T^: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

También existen enlaces con otras páginas web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

38