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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eplerenona Teva 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Eplerenona Teva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de eplerenona.

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de eplerenona.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película de 25 mg contiene 38 mg 36 mg de lactosa anhidra) (ver sección 4.4.)

Cada comprimido recubierto con película de 50 mg contiene 76 mg 73 mg de lactosa anhidra) (ver sección 4.4.)

Para consultar la lista completa de excipientes ,ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

25 mg: comprimidos recubiertos con película de color amarillo, en forma de diamante, biconvexos, aproximadamente 6,4 mm de ancho y 7,4 mm de largo, grabados con “E25” en un lado y liso en el otro.

50 mg: comprimidos recubiertos con película de color amarillo, en forma de diamante, biconvexos, aproximadamente 8,0 mm de ancho y 9,5 mm de largo, grabados con “E50” en un lado y liso en el otro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Eplerenona está indicado:

• Añadido a la terapia estándar incluyendo beta-bloqueantes, para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables con disfunción ventricular izquierda (FEVI < 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio reciente.

Para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes adultos con insuficiencia cardiaca (crónica) de clase II de la NYHA y disfunción sistólica ventricular izquierda (FEVI < 30%) añadido a la terapia estándar óptima (ver sección 5.1)

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Están disponibles las concentraciones de 25 mg y 50 mg para el ajuste individual de la dosis.

El régimen de dosis máxima es de 50 mg al día.

Pacientes con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio:

La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al día e incrementarse hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo presente el nivel de potasio sérico (ver Tabla 1). En general, la terapia con eplerenona debe iniciarse en los 3-14 días posteriores a un infarto agudo de miocardio.

Pacientes con insuficiencia cardíaca (crónica) de clase II de la NYHA:

El tratamiento para pacientes con insuficiencia cardíaca crónica de clase II de la NYHA debe iniciarse con 25 mg una vez al día y titular hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo en cuenta los niveles de potasio sérico (ver Tabla 1 y sección 4.4)

No debe iniciarse el tratamiento con eplerenona en aquellos pacientes con niveles de potasio sérico > 5,0 mmol/L (ver sección 4.3).

Se debe medir el potasio sérico antes de iniciar la terapia con eplerenona, en la primera semana y al mes del inicio del tratamiento o del ajuste de dosis. Posteriormente, el potasio sérico se debe valorar periódicamente según necesidad.

Tras el inicio, se debe ajustar la dosis basándose en el nivel de potasio sérico como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Tabla de ajuste de dosis tras el inicio

Potasio sérico (mmol/L)	Acción	Ajuste de dosis
< 5,0	Aumentar	25 mg en días alternos a 25 mg al día 25 mg al día a 50 mg al día
5,0 - 5,4	Mantener	Ningún ajuste de dosis
5,5 - 5,9	Disminuir	50 mg al día a 25 mg al día 25 mg al día a 25 mg días alternos 25 mg en días alternos hasta suspender el tratamiento
= 6,0	Suspender	No procede

Después de suspender el tratamiento con eplerenona debido a un potasio sérico > 6,0 mmol/L, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg días alternos siempre que los niveles de potasio hayan descendido por debajo de 5,0 mmol/L.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de eplerenona en niños y adolescentes. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes de edad avanzada. Debido al deterioro de la función renal relacionado con la edad, el riesgo de hiperpotasemia está aumentado en los pacientes de edad avanzada. Este riesgo puede estar aumentado cuando también existe una co-morbilidad asociada a una elevada exposición sistémica, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico (ver sección 4.4) y ajuste de la dosis de acuerdo a la Tabla 1.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-60 ml/min) deben iniciar el tratamiento con 25 mg una vez al día en días alternos y se ajustará la dosis en base a los niveles de potasio (ver Tabla 1). Se recomienda un control periódico de los niveles de potasio (ver sección 4.4)

No se dispone de experiencia en pacientes con CrCl < 50 ml/min con insuficiencia cardíaca post-infarto de miocardio. El uso de eplerenona en estos pacientes se debe realizar con cuidado.

No se han estudiado dosis superiores a 25 mg al día en pacientes CrCl < 50 ml/min.

Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (CCrCl< 30 ml/min) (ver sección 4.3)

Eplerenona no es dializable.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Debido a la aumentada exposición sistémica a eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se recomienda la monitorización frecuente y regular del potasio sérico en estos pacientes, especialmente en los de edad avanzada. (ver sección 4.4).

Tratamiento concomitante

En caso de tratamiento concomitante con inhibidores leves a moderados del CYP3A4, por ejemplo amiodarona, diltiazem y verapamilo, debe empezarse con una dosis inicial de 25 mg al día. Las dosis no deben superar los 25 mg al día (ver sección 4.5).

Forma de administración

Eplerenona comprimidos recubiertos con película puede ser administrada con o sin alimentos (ver sección 5.2). Para uso oral.

4.3    Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a eplerenona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Pacientes con nivel de potasio sérico > 5,0 mmol/L al inicio del tratamiento

•    Pacientes con insuficiencia renal grave (TFRestimada < 30 ml por minuto por 1,73m²)

•    Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C)

•    Pacientes que están recibiendo tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5).

La combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y un bloqueante de receptores de angiotensina (BRA) junto con eplerenona.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperpotasemia

Como consecuencia de su mecanismo de acción, eplerenona puede producir hiperpotasemia. Se deben monitorizar los niveles de potasio sérico en todos los pacientes al inicio del tratamiento y con cualquier cambio de dosis. Posteriormente, se recomienda la monitorización periódica, especialmente en los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia, tales como pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2) y los pacientes con diabetes. No se recomienda el empleo de suplementos de potasio después del inicio de la terapia con eplerenona, debido al aumento del riesgo de hiperpotasemia. Una reducción en la dosis de eplerenona ha demostrado disminuir los niveles de potasio sérico. En un estudio, la adición de hidroclorotiazida a la terapia con eplerenona ha compensado los aumentos en el potasio sérico.

El riesgo de hiperpotasemia puede aumentar cuando eplerenona se utiliza en combinación con un inhibidor del enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA). No se debe utilizar la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de un bloqueante de los receptores de angiotensina (BRA) con eplerenona (ver secciones 4.3 y 4.5)

Deterioro de la función renal

Se deben monitorizar los niveles de potasio regularmente en los pacientes con función renal deteriorada, incluyendo la microalbuminuria diabética. El riesgo de hiperpotasemia aumenta con la disminución de la función renal. Aunque los datos del EPHESUS en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria son limitados, se observó un aumento en la aparición de hiperpotasemia en este número limitado de pacientes. Por consiguiente, se debe tratar a estos pacientes con cautela. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis.

Deterioro de la función hepática

No se observó ninguna elevación en el potasio sérico por encima de 5,5 mmol/L en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh clase A y B). Se deben monitorizar los niveles de electrolitos en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. El empleo de eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluado y por lo tanto, su uso está contraindicado (ver secciones 4.2 y 4.3).

Inductores del enzima CYP3A4

No se recomienda la administración conjunta de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Durante el tratamiento con eplerenona, se debe evitar la administración de litio, ciclosporina y tacrólimus (ver sección 4.5).

Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas: Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio:

Debido a un riesgo incrementado de hiperpotasemia, no se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben diuréticos ahorradores de potasio y/o suplementos de potasio (ver sección 4.3). Los diuréticos ahorradores de potasio pueden potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos y otros diuréticos.

Inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA): El riesgo de hiperpotasemia puede aumentar cuando eplerenona se utiliza en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o un bloqueante de los receptores de la angiotensina (BRA). Se recomienda un estrecho seguimiento del potasio sérico y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, por ejemplo, los pacientes de edad avanzada. No se debe utilizar la triple combinación de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y un bloqueante de los receptores de angiotensina (BRA) con eplerenona (ver secciones 4.3 y 4.4).

Litio:

No se han realizado estudios de interacción de eplerenona con litio. Sin embargo, se ha descrito toxicidad producida por litio en pacientes que tomaban litio de forma concomitante con diuréticos e inhibidores de la ECA (ver sección 4.4). Se debe evitar la administración conjunta de eplerenona y litio. Si esta combinación es necesaria, se debe monitorizar los niveles plasmáticos de litio con frecuencia (ver sección 4.4).

Ciclosporina, tacrólimus:

La ciclosporina y el tacrólimus pueden dar lugar a una insuficiencia renal y a un aumento del riesgo de hiperpotasemia. Debe evitarse el uso concomitante de eplerenona y ciclosporina o tacrólimus. Si es necesario, se recomienda una monitorización frecuente del potasio sérico y de la función renal cuando se administran ciclosporina y/o tacrólimus durante el tratamiento con eplerenona (ver sección 4.4).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs):

El tratamiento con AINEs puede provocar un fallo renal agudo por actuar directamente a nivel de la filtración glomerular, especialmente en pacientes con un mayor riesgo (pacientes de edad avanzada y/o deshidratados). Los pacientes que reciben eplerenona y AINEs se deben hidratar adecuadamente y monitorizar para observar la función renal antes de iniciar el tratamiento.

Trimetoprim:

La administración concomitante de trimetoprim con eplerenona incrementa el riesgo de hiperpotasemia. Se debe realizar la monitorización del potasio sérico y de la función renal, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada.

Bloqueantes alfa 1 (por ejemplo: prazosina, alfuzosina):

Cuando se combinan los bloqueantes alfa-1 con eplerenona, existe un incremento potencial del efecto hipotensor y/o de hipotensión postural. Se recomienda la monitorización clínica de la hipotensión postural durante la administración conjunta con el bloqueante alfa-1.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno:

La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede aumentar potencialmente el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión postural.

Glucocorticoides, tetracosactida:

La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede disminuir potencialmente el efecto antihipertensivo (retención de sodio y líquidos).

Interacciones farmacocinéticas

Estudios in vitro indican que eplerenona no es un inhibidor de los isoenzimas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. Eplerenona no es un sustrato ni un inhibidor de la Glicoproteína P.

Digoxina:

La exposición sistémica (AUC) a digoxina aumenta en un 16% (90% CI: 4% - 30%) cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaución cuando se dosifica digoxina cerca del límite superior del rango terapéutico.

Warfarina:

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con warfarina. Se debe tener precaución cuando se dosifica la warfarina cerca del límite superior del rango terapéutico.

Sustratos CYP3A4:

Resultados de los estudios farmacocinéticos con sustratos CYP3A4, por ejemplo midazolam y cisaprida, no mostraron interacciones farmacocinéticas significativas cuando estas sustancias se administraron conjuntamente con eplerenona.

Inhibidores CYP3A :

•    Inhibidores potentes del CYP3A4: pueden ocurrir interacciones farmacocinéticas significativas cuando se administra conjuntamente eplerenona con sustancias que inhiben el enzima CYP3A4. Un inhibidor potente del CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día) provocó un incremento del 441% en el AUC de eplerenona (ver sección 4.3). Esta contraindicado el uso concomitante de eplerenona con inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona (ver sección 4.3).

•    Inhibidores leves a moderados del CYP3A4: La coadministración con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo y fluconazol ha producido interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos de orden ascendente en el AUC desde un 98% a un 187%. Por lo tanto la dosis de eplerenona no debe exceder de 25 mg al día cuando se administran inhibidores leves a moderados de CYP3A4 con eplerenona (ver sección 4.2).

Inductores CYP3A:

La coadministración de la hierba de San Juan (un inductor potente del CYP3A4) con eplerenona originó un descenso del 30% en el AUC de eplerenona. Un descenso más pronunciado en el AUC de eplerenona puede ocurrir con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina. Debido al riesgo de descenso de la eficacia de eplerenona, no se recomienda el uso concomitante de inductores CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan) con eplerenona (ver sección 4.4).

Antiácido:

Basándose en los resultados de un estudio clínico farmacocinético, no se prevé una interacción significativa cuando se administran conjuntamente antiácidos con eplerenona.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos adversos directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto y el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Se debe prescribir eplerenona con precaución a mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si eplerenona se excreta en la leche materna después de la administración por vía oral. No obstante, los datos preclínicos muestran que eplerenona y/o sus metabolitos están presentes en la leche materna de ratas, y que las crías de ratas expuestas por esta vía se desarrollaron con normalidad. Debido al desconocimiento de los efectos adversos potenciales en el lactante, se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre la fertilidad en seres humanos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto de eplerenona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Eplerenona no causa somnolencia ni deterioro de la función cognitiva, pero cuando se conduzca un vehículo o se utilice maquinaria, se debe tener presente la posibilidad de la aparición de mareos durante el tratamiento.

4.8    Reacciones adversas

En dos estudios (Eplerenone Post-acute Mycardial Infartaction Heart Failure Efficacy and Survival (EPHESUS) y Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF)), la incidencia global de reacciones adversas notificadas con eplerenona fue similar a placebo. El efecto adverso más frecuentemente notificado en el estudio EMPHASIS-HF fue hiperpotasemia con una incidencia de un 8,7 % y 4% para eplerenona y placebo respectivamente.

Las reacciones adversas que se describen a continuación, son aquellas para los que se sospechó una relación causal con el tratamiento y que superaron a los del grupo tratado con placebo o que fueron graves y significativamente más frecuentes que en el grupo tratado con placebo, junto a los observados durante la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por sistema corporal y según su frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones Frecuentes Poco frecuentes	Infección Pielonefritis, faringitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes	Eosinofilia
Trastornos endrocrino Poco f frecuentes	Hipotiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	Hiperpotasemia (ver secciones 4.3 y 4.4)
Poco frecuentes	Hiponatremia, deshidratación, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia
Trastornos psiquiátricos Poco f frecuentes	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Poco frecuentes	Mareos, síncope Cefalea, hipoestesia
Trastornos cardíacos Frecuentes	Infarto de miocardio
Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca izquierda, fibrilación auricular, taquicardia
Trastornos vasculares Frecuentes Poco frecuentes	Hipotensión Trombosis arterial de las extremidades, hipotensión postural
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Diarrea, náuseas, estreñimiento
Poco frecuentes	Vómitos, flatulencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Poco frecuentes Frecuencia no conocida	Exantema, prurito Aumento de sudoraciónAngioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes Poco frecuentes	Calambres musculares, dolor musculoesquelético Dolor de espalda
Trastornos renales y urinarios Frecuentes	Insuficiencia renal (ver secciones 4.3 y 4.4)
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	Colecistitis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes	Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes	Astenia, malestar
Exploraciones complementarias

Frecuentes
Poco frecuentes	Urea en sangre aumentadaAumento de creatinina en sangre, disminución del receptor del factor de crecimiento, aumento de glucosa en sangre

En el estudio EPHESUS, hubo numéricamente más casos de ictus en el grupo de pacientes de edad avanzada (>75 años). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la existencia de ictus en el grupo de pacientes tratados con eplerenona (30) frente al grupo placebo (22). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de casos de ictus en pacientes de edad avanzada (> 75 años) fue de 9 en el grupo de eplerenona y de 8 en el grupo de placebo

Notificación de sospechas de reacciones adversas.

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas de medicamentos tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: http://notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se ha descrito ningún caso de sobredosis humana con eplerenona. La manifestación de sobredosis más probable sería la hipotensión o la hiperpotasemia. Si ocurriera algún episodio de hipotensión, se debe iniciar tratamiento de soporte. Si se desarrollase hiperpotasemia, se debe iniciar tratamiento estándar.

Eplerenona no se elimina por hemodiálisis. Eplerenona ha demostrado unirse de forma considerable al carbón activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la aldosterona, código ATC: C03DA04 Mecanismo de acción

Eplerenona presenta una selectividad relativa para unirse a los receptores mineralocorticoides humanos recombinantes comparada con su afinidad por los receptores glucocorticoides humanos recombinantes, receptores androgénicos y de progesterona. Eplerenona impide la unión de la aldosterona, una hormona clave en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que está involucrada en la regulación de la tensión arterial y la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular.

Efectos farmacodinámicos

Eplerenona ha demostrado producir aumentos sostenidos en la renina plasmática y la aldosterona sérica, en consonancia con la inhibición de la regulación mediante retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. Los consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de aldosterona no superan los efectos de eplerenona.

En los estudios de escalada de dosis en insuficiencia cardíaca crónica (clasificación II-IV de la NYHA), la adición de eplerenona a la terapia estándar causó un aumento esperado dosis dependiente de la aldosterona. De un modo similar, en un subestudio cardiorrenal del EPHESUS, la terapia con eplerenona produjo un aumento significativo de la aldosterona. Estos resultados confirman el bloqueo del receptor mineralocorticoide en estas poblaciones.

Eplerenona se investigó en el estudio sobre la eficacia y supervivencia de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca post infarto agudo de miocardio (EPHESUS). EPHESUS fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración, en 6.632 pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), disfunción ventricular izquierda (medida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] <40%), y signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Dentro del periodo de 3-14 días (media 7 días) después

de un IAM, los pacientes recibieron eplerenona o placebo además de las terapias estándar con una dosis inicial de 25 mg una vez al día e incrementando hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día tras 4 semanas si el potasio sérico era < 5,0 mmol/L. Durante el estudio, los pacientes recibieron tratamiento estándar que incluyó ácido acetilsalicílico (92%), inhibidores de la ECA (90%), beta-bloqueantes (83%), nitratos (72%), diuréticos de asa (66%), o inhibidores de la HMG CoA reductasa (60%).

En el EPHESUS, las variables co-primarias fueron mortalidad por cualquier causa y la variable combinada de muerte CV u hospitalización CV; el 14,4% de los pacientes tratados con eplerenona y el 16,7% de los pacientes tratados con placebo murieron (todas las causas), mientras que el 26,7% de los pacientes tratados con eplerenona y el 30,0% de los pacientes tratados con placebo reunieron los criterios de la variable combinada de muerte u hospitalización CV. De este modo, en el EPHESUS, eplerenona redujo el riesgo de muerte por cualquier causa en un 15% (RR 0,85; IC 95%, 0,75-0,96; p= 0,008) comparado con placebo, principalmente por reducir la mortalidad cardiovascular (CV). El riesgo de muerte CV o de hospitalización CV se redujo en un 13% con eplerenona (RR 0,87; CI 95%, 0,79-0,95; p=0,002). Las reducciones del riesgo absoluto para las variables de mortalidad por cualquier causa y mortalidad u hospitalización CV fueron un 2,3 y un 3,3%, respectivamente. La eficacia clínica se demostró principalmente cuando se inició la terapia con eplerenona en pacientes < 75 años de edad. Los beneficios del tratamiento en aquellos pacientes con más de 75 años de edad no son claros. La clasificación funcional de la NYHA mejoró o se mantuvo estable en una proporción mayor y estadísticamente significativa de pacientes que recibieron eplerenona comparado con placebo. La incidencia de hiperpotasemia fue del 3,4% en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 2,0 % en el grupo placebo (p<0,001). La incidencia de hipocalemia fue del 0,5% en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 1,5% en el grupo placebo (p<0,001).

No se observaron efectos consistentes de eplerenona sobre la frecuencia cardiaca, la duración del QRS, o los intervalos PR o QT, en 147 sujetos sanos en los que se evaluaron los cambios electrocardiográficos durante los estudios farmacocinéticos.

En el estudio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) se estudió el efecto de eplerenona cuando se añade a la terapia estándar sobre las variables clínicas en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II de la NYHA).

Se incluyeron pacientes con al menos 55 años, una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 30% o FEVI <35% además de una duración del QRS de >130 msec y que fueron hospitalizados por razones cardiovasculares (CV) 6 meses antes de la inclusión o bien si tenían un nivel plasmático de péptido natriurético tipo B (PNB) de al menos 250 pg/ml o un nivel plasmático de pro-PNB N-terminal de al menos 500 pg/ml en hombres (750 pg/ml en mujeres). El tratamiento se inició con una dosis de 25 mg eplerenona

una vez al día y se aumentó a las 4 semanas a 50 mg una vez al día si los niveles de potasio eran < 5,0

2

mmol/L. Alternativamente, si el GFR estimado era de 30-49 ml/min/1,73 m , se iniciaba el tratamiento con una dosis de 25 mg de eplerenona en días alternos y se aumentaba a 25 mg una vez al día.

En total, se aleatorizaron 2.737 pacientes (doble ciego) a recibir tratamiento con eplerenona o placebo incluyendo una terapia de base con diuréticos (85%), inhibidores de la ECA (78%), antagonistas de los receptores de angiotensina II (19%), beta-bloqueantes (87%), antitrombóticos (88%), hipolipemiantes (63%) y glucósidos digitálicos (27%). El FEVI medio era ~26% y la duración media del QRS fue ~122 msec. La mayoría de los pacientes (83,4%) habían sido previamente hospitalizados por razones CV durante los 6 meses de aleatorización, siendo en alrededor de un 50% debido a insuficiencia cardiaca. Aproximadamente un 20% de los pacientes tenía desfibriladores implantados o terapia de resincronización cardiaca.

La variable principal, muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca se produjo en 249 pacientes (18,3%) en el grupo de eplerenona y 356 pacientes (25,9%) en el grupo placebo (RR 0,63; IC 95%, 0,54-0,74; p<0,001). El efecto de eplerenona sobre los resultados de la variable principal era concordante en todos los subgrupos pre-especificados.

La variable secundaria de mortalidad por todas las causas se alcanzó en 171 pacientes (12,5%) del grupo de eplerenona y 213 pacientes (15,5%) del grupo de placebo (RR 0.76; IC 95%, 0,62-0,93; p = 0,008). Se

notificó muerte por causas CV en 147 pacientes (10,8%) del grupo de eplerenona y 185 pacientes (13,5%) del grupo de placebo (RR 0,76; IC 95%, 0,61-0,94; p = 0,01).

Durante el estudio, se notificó hiperpotasemia (nivel de potasio sérico > 5,5 mmol/L) en 158 pacientes (11,8%) del grupo de eplerenona y en 96 pacientes (7,2%) en el grupo de placebo (p < 0,001). La hipopotasemia, definida como niveles de potasio sérico < 4,0 mmol/L, era estadísticamente inferior en el grupo de eplerenona comparado con placebo (38,9% para eplerenona comparado con 48,4% para placebo,

p<0.0001).

Población pediátrica:

No se ha estudiado Eplerenona en pacientes pediátricos con insuficiencia cardiaca.

En un estudio de diez semanas con pacientes pediátricos con hipertensión (intervalo de edad de 4 a 17 años, n=304), la administración de eplerenona, en dosis (desde 25 mg hasta 100 mg diarios) que produjeron una exposición similar a la de los adultos, no redujo la tensión arterial de forma eficaz. En este estudio y en un estudio de un año de duración de seguridad pediátrica con 149 pacientes, el perfil de seguridad fue similar al de los adultos. Eplerenona no se ha estudiado en pacientes hipertensos menores de 4 años, ya que el estudio con pacientes pediátricos de más edad reveló su falta de eficacia (ver sección 4.2).

No se ha estudiado ningún efecto (a largo plazo) sobre el estado hormonal en pacientes pediátricos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de eplerenona. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de aproximadamente 2 horas. Tanto las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) como el área bajo curva (AUC) son proporcionales a la dosis para dosis de 10 a 100 mg y menos proporcionales para dosis por encima de 100 mg. Se alcanza el estado estacionario en 2 días. La absorción no se ve afectada por los alimentos.

Distribución

Eplerenona se une a las proteínas plasmáticas en un 50% aproximadamente y se une principalmente a las glucoproteínas ácidas alfa 1. El volumen aparente de distribución en el estado estacionario está estimado en 50 (±7) L. Eplerenona no se une de forma preferente a los glóbulos rojos.

Biotransformación

El metabolismo de eplerenona está mediado en su mayor parte por el CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos en el plasma humano.

Eliminación

Se recuperó menos del 5% de la dosis de eplerenona como fármaco inalterado en orina y heces. Después de una única dosis oral del fármaco radiomarcado, aproximadamente un 32% de la dosis se excretó en las heces y aproximadamente un 67% se excretó en la orina. La semivida de eliminación de eplerenona es aproximadamente de 3 a 5 horas. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 10 L/hr.

Poblaciones especiales

Edad, sexo, y raza: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona a una dosis de 100 mg una vez al día en pacientes de edad avanzada (= 65 años), en hombres, mujeres y en raza negra. No hubo una diferencia significativa en la farmacocinética de eplerenona entre hombres y mujeres. En estado estacionario, los sujetos de edad avanzada tuvieron un aumento en la Cmax (22%) y en el AUC (45%) comparado con los sujetos más jóvenes (18 a 45 años). En estado estacionario, la Cmax fue un 19% más bajo y el AUC fue un 26% más bajo en los sujetos de raza negra (ver sección 4.2.)

Población pediátrica: Un modelo farmacocinético de población para concentraciones de eplerenona obtenidos de 2 estudios en 51 pacientes pediátricos hipertensos con edades comprendidas entre los 4 y los 16 años identificaron que el peso corporal del paciente tenía un efecto estadísticamente significativo en el volumen de distribución de la eplerenona, pero no en su aclaramiento. Se prevé que el volumen de distribución y la exposición máxima de eplerenona en un paciente pediátrico con un peso más elevado serán similares a los de un adulto con un peso corporal similar; en un paciente con peso inferior a 45 kg, el volumen de distribución es aproximadamente un 40% más bajo y se prevé que la exposición máxima será superior a la de un adulto normal. En pacientes pediátricos, el tratamiento con eplerenona se inició con 25 mg una vez al día y se aumentó a 25 mg dos veces al día a las 2 semanas y, finalmente, a 50 mg dos veces al día si estaba clínicamente indicado. Con estas dosis, las concentraciones de eplerenona más altas observadas en pacientes pediátricos no superaron de forma sustancial las concentraciones de los adultos que iniciaron la administración con dosis de 50 mg una vez al día.

Insuficiencia Renal: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona en pacientes con grados diversos de insuficiencia renal y en pacientes en hemodiálisis. Comparado con los sujetos control, el AUC y la Cmax en estado estacionario se incrementaron en un 38% y un 24%, respectivamente, en los pacientes con insuficiencia renal grave y se disminuyeron en un 26% y un 3%, respectivamente, en los pacientes en hemodiálisis. No se observó ninguna correlación entre el aclaramiento plasmático de eplerenona y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina por hemodiálisis (ver sección 4.4.).

Insuficiencia Hepática: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona 400 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y se ha comparado con sujetos sanos. La Cmax y el AUC en estado estacionario de eplerenona aumentaron en un 3,6% y un 42%, respectivamente (ver sección 4.2). Puesto que el empleo de eplerenona no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave, eplerenona está contraindicada en este grupo de pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia Cardíaca: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona 50 mg en pacientes con insuficiencia cardíaca (clasificación II-IV de la NYHA). Comparado con sujetos sanos de la misma edad, peso y sexo, el AUC y la Cmax en estado estacionario en los pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38% y un 30% más altos, respectivamente. Consecuentemente con estos resultados, un análisis farmacocinético poblacional de eplerenona basado en un subgrupo de pacientes del EPHESUS indicó que el aclaramiento de eplerenona en los pacientes con insuficiencia cardíaca fue similar al de los sujetos de edad avanzada sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos de seguridad farmacológica, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos.

En los estudios sobre toxicidad a dosis repetidas, se observó una atrofia prostática en perros y ratas a niveles de exposición ligeramente superiores a los niveles de exposición clínica. Los cambios prostáticos no se asociaron con consecuencias funcionales adversas. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Crospovidona (tipo A)

Laurilsulfato sódico Talco (E553b)

Estearato magnésico

Recubrimiento del comprimido:

Alcohol polivinílico (E-1203)

Dióxido de titanio (E-171)

Macrogol 3350 (E-1521)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Óxido de hierro rojo (E-172)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PVdC Aluminio: 1, 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 y 200 comprimidos recubiertos con película.

Blisters perforados unidosis de PVC/ PVdC Aluminio: 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 ó 200 x 1 comprimidos recubiertos con película.

25 mg: blister calendario: 30 y 100 comprimidos recubiertos con película.

50 mg: blíster calendario: 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Precauciones especiales de eliminación.

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma S.L.U.

C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B 1^a planta 28108 Alcobendas, Madrid (España)

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eplerenona Teva 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro: 76.605 Eplerenona Teva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro: 76.606

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

04 /06/2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

10 /2014

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