Eplerenona Mylan 50 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Eplerenona Mylan 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Eplerenona Mylan 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de eplerenona.
Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de eplerenona.
Excipiente con efecto conocido:
Cada comprimido de 25 mg contiene 35,52 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).
Cada comprimido de 50 mg contiene 71,04 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Eplerenona Mylan 25 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos amarillos, recubiertos con película, redondos, biconvexos y marcados con “EP1” en una cara y “M” en la otra.
Eplerenona Mylan 50 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos amarillos, recubiertos con película, redondos, biconvexos y marcados con “EP2” en una cara y “M” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Eplerenona está indicado: • Añadido al tratamiento estándar incluyendo beta-bloqueantes, para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables con disfunción ventricular izquierda (FEVI = 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio reciente. • Añadido al tratamiento estándar óptimo, para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca (crónica) de clase II de la NYHA y disfunción sistólica ventricular izquierda (FEVI = 30 %) (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Para el ajuste individual de la dosis, se dispone de las concentraciones de 25 y 50 mg. El régimen de dosis máxima es de 50 mg al día.
Pacientes con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio:
La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al día e incrementarse hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo presente el nivel de potasio sérico (ver Tabla 1). En general, el tratamiento con eplerenona debe iniciarse en los 3-14 días posteriores a un infarto agudo de miocardio.
Para pacientes con insuficiencia cardíaca (crónica) de clase II de la NYHA:
El tratamiento para pacientes con insuficiencia cardíaca crónica de clase II de la NYHA debe iniciarse con 25 mg una vez al día y aumentarse hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo en cuenta los niveles de potasio sérico (ver Tabla 1 y sección 4.4).
No debe iniciarse el tratamiento con eplerenona en pacientes con niveles de potasio sérico > 5,0 mmol/l (ver sección 4.3).
Se debe medir el potasio sérico antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, en la primera semana y al mes del inicio del tratamiento o del ajuste de la dosis. Posteriormente, el potasio sérico se debe valorar periódicamente según necesidad.
Tras el inicio, se debe ajustar la dosis basándose en el nivel de potasio sérico como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Tabla de ajuste de dosis tras el inicio
|
Potasio sérico (mmol/l) |
Acción |
Ajuste de dosis |
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< 5,0 |
Aumentar |
25 mg EDA* a 25 mg al día 25 mg al día a 50 mg al día |
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5,0 - 5,4 |
Mantener |
Ningún ajuste de dosis |
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5,5 - 5,9 |
Disminuir |
50 mg al día a 25 mg al día 25 mg al día a 25 mg EDA* 25 mg EDA* hasta suspender el tratamiento |
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3 6,0 |
Suspender |
N/A |
* EDA: en días alternos
Después de suspender el tratamiento con eplerenona debido a un potasio sérico de 6,0 mmol/l, se puede reiniciar el tratamiento con eplerenona con una dosis de 25 mg en días alternos cuando los niveles de potasio hayan descendido por debajo de 5,0 mmol/l.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de eplerenona en niños y adolescentes. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes de edad avanzada. Debido al deterioro de la función renal relacionado con la edad, el riesgo de hiperpotasemia está aumentado en los pacientes de edad avanzada. Este riesgo puede estar aumentado cuando también existe una co-morbilidad asociada a una elevada exposición sistémica, especialmente en la insuficiencia
hepática de leve a moderada. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal
No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico (ver sección 4.4) y se ajustarán las dosis según la Tabla 1.
Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-60 ml/min) deben iniciar el tratamiento con 25 mg en días alternos, y se ajustará la dosis en base a los niveles de potasio (ver Tabla 1). Se recomienda un control periódico de los niveles de potasio (ver sección 4.4).
No se dispone de experiencia en pacientes con CrCl < 50 ml/min con insuficiencia cardíaca tras un IM. El uso de eplerenona en estos pacientes se debe realizar con cuidado.
No se han estudiado dosis superiores a 25 mg al día, en pacientes con CrCl < 50 ml/min.
Eplerenona está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) (ver sección 4.3).
Eplerenona no es dializable.
Insuficiencia hepática
No es necesario ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Debido a la aumentada exposición sistémica a eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se recomienda la monitorización frecuente y regular del potasio sérico en estos pacientes, especialmente si son de edad avanzada (ver sección 4.4).
Tratamiento concomitante
En caso de tratamiento concomitante con inhibidores de leves a moderados del CYP3A4, p. ej., amiodarona, diltiazem y verapamilo, debe empezarse con una dosis inicial de 25 mg al día. Las dosis no deben superar los 25 mg al día (ver sección 4.5).
Forma de administración Para uso oral.
Eplerenona puede ser administrada con o sin alimentos (ver sección 5.2).
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Pacientes con nivel de potasio sérico > 5,0 mmol/l al inicio del tratamiento.
- Pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 ml por minuto por 1,73 m 2).
- Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
- Pacientes que están recibiendo tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5).
- Combinación de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA) junto con eplerenona.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hiperpotasemia: De acuerdo con su mecanismo de acción, eplerenona puede producir hiperpotasemia. Se deben monitorizar los niveles de potasio sérico en todos los pacientes al inicio del tratamiento y en
cualquier cambio de dosis. Posteriormente, se recomienda la monitorización periódica, especialmente en los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia, tales como pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2) y pacientes con diabetes. No se recomienda el empleo de suplementos de potasio después del inicio del tratamiento con eplerenona, debido al aumento del riesgo de hiperpotasemia. Una reducción en la dosis de eplerenona ha demostrado disminuir los niveles de potasio sérico. En un estudio, se ha mostrado que la adición de hidroclorotiazida al tratamiento con eplerenona ha compensado los aumentos en el potasio sérico.
El riesgo de hiperpotasemia puede aumentar cuando eplerenona se utiliza en combinación con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y/o un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA). No se debe utilizar la combinación de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y de un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA) con eplerenona (ver secciones 4.3 y 4.5).
Deterioro de la función renal: Se deben monitorizar los niveles de potasio regularmente en los pacientes con función renal deteriorada, incluyendo la microalbuminuria diabética. El riesgo de hiperpotasemia aumenta con la disminución de la función renal. Aunque los datos del EPHESUS en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria son limitados, se observó un aumento en la aparición de hiperpotasemia en este número limitado de pacientes. Por consiguiente, se debe tratar a estos pacientes con cautela. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis.
Deterioro de la función hepática: No se observó ninguna elevación en el potasio sérico por encima de
5.5 mmol/l en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh clase A y B). Se deben monitorizar los niveles de electrolitos en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. El empleo de eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluado y por lo tanto, su uso está contraindicado (ver secciones 4.2 y 4.3).
Inductores del CYP3A4: No se recomienda la administración conjunta de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5).
Durante el tratamiento con eplerenona, se debe evitar la administración de litio, ciclosporina y tacrolimús (ver sección 4.5).
Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio: Debido a un riesgo incrementado de hiperpotasemia, no se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio (ver sección 4.3). Los diuréticos ahorradores de potasio pueden potenciar también el efecto de los medicamentos antihipertensivos y otros diuréticos.
Inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA): El riesgo de hiperpotasemia puede aumentar cuando eplerenona se utiliza en combinación con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y/o un antagonista de los receptores de la angiotensina (ARA). Se recomienda un estrecho seguimiento del potasio sérico y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, por ejemplo, los pacientes de edad avanzada. No se debe utilizar la triple combinación de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA) con eplerenona (ver secciones 4.3 y 4.4).
Litio: No se han realizado estudios de interacción de eplerenona con litio. Sin embargo, se ha descrito toxicidad producida por litio en pacientes que tomaban litio de forma concomitante con diuréticos e inhibidores de la ECA (ver sección 4.4). Se debe evitar la administración conjunta de eplerenona y litio. Si
esta combinación es necesaria, se deben monitorizar las concentraciones plasmáticas de litio (ver sección 4.4).
Ciclosporina, tacrólimus: Ciclosporina y tacrólimus pueden dar lugar a una insuficiencia renal y un aumento del riesgo de hiperpotasemia. Debe evitarse el uso concomitante de eplerenona con ciclosporina o con tacrólimus. Si es necesario, se recomienda una monitorización estrecha del potasio sérico y la función renal cuando se tenga que administrar ciclosporina y tacrólimus durante el tratamiento con eplerenona (ver sección 4.4).
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): El tratamiento con AINEs puede provocar un fallo renal agudo por actuar directamente a nivel de la filtración glomerular, especialmente en pacientes en riesgo (pacientes de edad avanzada y/o deshidratados). Los pacientes que reciben eplerenona y AINEs se deben hidratar adecuadamente y monitorizar para observar la función renal antes de iniciar el tratamiento.
Trimetoprim: La administración concomitante de trimetoprim con eplerenona incrementa el riesgo de hiperpotasemia. Se debe realizar la monitorización del potasio sérico y la función renal, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada.
Bloqueantes alfa 1 (p. ej., prazosina, alfuzosina): Cuando se combinan los bloqueantes alfa-1 con eplerenona, existe el potencial de un incremento del efecto hipotensor y/o de hipotensión postural. Se recomienda la monitorización clínica de la hipotensión postural durante la administración conjunta con el bloqueante alfa-1.
Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede aumentar potencialmente los efectos antihipertensivos y el riesgo de hipotensión postural.
Glucocorticoides, tetracosactida: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede disminuir potencialmente los efectos antihipertensivos (retención de sodio y líquidos).
Interacciones farmacocinéticas
Estudios in vitro indican que eplerenona no es un inhibidor de las isoenzimas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. Eplerenona no es un sustrato ni un inhibidor de la Glicoproteína P.
Digoxina: La exposición sistémica (AUC) a digoxina aumenta en un 16 % (90 % IC: 4 % - 30 %) cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaución cuando se dosifica digoxina cerca del límite superior del intervalo terapéutico.
Warfarina: No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con warfarina. Se debe tener precaución cuando se dosifica warfarina cerca del límite superior del rango terapéutico.
Sustratos del CYP3A4: Resultados de los estudios farmacocinéticos con sustratos-sonda del CYP3A4, es decir, midazolam y cisaprida, no mostraron interacciones farmacocinéticas significativas cuando estos fármacos se administraron conjuntamente con eplerenona.
Inhibidores del CYP3A4:
• Inhibidores potentes del CYP3A4: Pueden ocurrir interacciones farmacocinéticas significativas cuando se administra conjuntamente eplerenona con fármacos que inhiben la enzima CYP3A4. Un inhibidor potente del CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dosveces al día) provocó un incremento del 441 % en el AUC de eplerenona (ver sección 4.3). Está contraindicado el uso concomitante de eplerenona con inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona (ver sección 4.3).
• Inhibidores de leves a moderados del CYP3A4: La coadministración con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo y fluconazol ha producido interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos de orden ascendente en el AUC desde un 98 % a
3E
un 187 %. Por lo tanto, la dosis de eplerenona no debe exceder de 25 mg cuando se administran inhibidores de leves a moderados de CYP3A4 con eplerenona (ver sección 4.2).
Inductores del CYP3A4: La coadministración de la hierba de San Juan (un inductor potente del CYP3A4) con eplerenona originó un descenso del 30 % en el AUC de eplerenona. Un descenso más pronunciado en el AUC de eplerenona puede ocurrir con inductores más potentes de CYP3A4 como rifampicina. Debido al riesgo de descenso de la eficacia de eplerenona, no se recomienda el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan) con eplerenona (ver sección 4.4).
Antiácidos: Basándose en los resultados de un estudio clínico farmacocinético, no se prevé una interacción significativa cuando se administran conjuntamente antiácidos con eplerenona.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo: No existen datos, o estos son limitados, relativos al uso de eplerenona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos adversos directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto y el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Se debe prescribir eplerenona con precaución a mujeres embarazadas.
Lactancia: Se desconoce si eplerenona se excreta en la leche materna después de la administración por vía oral. No obstante, los datos preclínicos muestran que eplerenona y/o sus metabolitos están presentes en la leche materna de ratas, y que las crías de ratas expuestas por esta vía se desarrollaron con normalidad. Debido al desconocimiento de los posibles efectos adversos en el lactante, se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.
Fertilidad: No hay datos relativos al efecto de eplerenona sobre la fertilidad en seres humanos.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos de eplerenona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Eplerenona no causa somnolencia ni deterioro de la función cognitiva, pero cuando se conduzca un vehículo o se utilice maquinaria, se debe tener presente la posibilidad de la aparición de mareos durante el tratamiento.
4.8 Reacciones adversas
En dos estudios (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS] y Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), la incidencia global de acontecimientos adversos notificados con eplerenona fue similar a placebo. El acontecimiento adverso más frecuentemente notificado en el estudio EMPHASIS-HF fue hiperpotasemia con una incidencia de 8,7 % y 4 % con eplerenona y placebo, respectivamente.
Los acontecimientos adversos que se describen a continuación son aquellos para los que se sospechó una relación con el tratamiento y que superaron a los del grupo tratado con placebo o que fueron graves y significativamente más frecuentes que en el grupo tratado con placebo, o han sido observados durante la
experiencia postcomercialización. Los acontecimientos adversos se clasifican por sistema corporal y según su frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: frecuente (>1/100 a < 1/10); poco frecuente (>1/1.000 a < 1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones Frecuentes: infección.
Poco frecuentes: pielonefritis, faringitis.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: eosinofilia.
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Trastornos endocrinos
Poco frecuentes: hipotiroidismo.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: hiperpotasemia .(véanse las secciones 4.4y 4.3)
Poco frecuentes: hiponatremia, deshidratación, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia.
Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: insomnio.
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: mareos, síncope.
Poco frecuente: cefalea, hipoestesia.
Trastornos cardíacos Frecuentes: infarto de miocardio.
Poco frecuentes: insuficiencia ventricular izquierda, fibrilación auricular, taquicardia.
Trastornos vasculares Frecuentes: hipotensión.
Poco frecuentes: trombosis arterial en las extremidades, hipotensión ortostática.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos.
Trastornos gastrointestinales Frecuentes: diarrea, náuseas, estreñimiento.
Poco frecuentes: vómitos, flatulencia.
Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: colecistitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: exantema, prurito.
Poco frecuentes: hiperhidrosis.
Frecuencia no conocida: angioedema.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: espasmo muscular, dolor musculoesquelético.
Poco frecuentes: dolor de espalda.
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 4.5).
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: ginecomastia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: astenia, malestar.
Exploraciones complementarias Frecuentes: aumento de urea en sangre.
Poco frecuentes: aumento de creatinina en sangre, reducción del receptor del factor de crecimiento epidérmico, elevación de la glucosa sanguínea.
En el estudio EPHESUS hubo numéricamente más casos de accidente cerebrovascular en el grupo de pacientes de edad muy avanzada ( <75 años). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la incidencia de accidente cerebrovascular en el grupo de pacientes tratados con eplerenona (30) frente al grupo placebo (22). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de casos de accidente cerebrovascular en pacientes de edad avanzada (> 75 años) fue de 9 en el grupo de eplerenona y de 8 en el grupo de placebo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
No se ha descrito ningún caso de acontecimientos adversos asociados con sobredosis de eplerenona en humanos. La manifestación de sobredosis más probable sería la hipotensión o la hiperpotasemia. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis. Eplerenona ha demostrado unirse de forma considerable al carbón activo. Si ocurriera algún episodio de hipotensión, se debería iniciar tratamiento de soporte. Si se desarrollase hiperpotasemia, se debería iniciar tratamiento estándar.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la aldosterona.
Código ATC: C03DA04
Mecanismo de acción
Eplerenona presenta una selectividad relativa para unirse a los receptores mineralocorticoides humanos recombinantes comparada con su afinidad por los receptores glucocorticoides humanos recombinantes, receptores androgénicos y de progesterona. Eplerenona impide la unión de la aldosterona, una hormona clave en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que está involucrada en la regulación de la tensión arterial y la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular.
Efectos farmacodinámicos
Eplerenona ha demostrado producir aumentos sostenidos en la renina plasmática y la aldosterona sérica, debido a la inhibición de la regulación mediante retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. Los consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de aldosterona no superan los efectos de eplerenona.
En los estudios de determinación de la dosis en insuficiencia cardíaca crónica (clasificación II-IV de la NYHA), la adición de eplerenona al tratamiento estándar causó un aumento esperado dosis dependiente de la aldosterona. De un modo similar, en un subestudio cardio-renal EPHESUS, el tratamiento con eplerenona produjo un aumento significativo de la aldosterona. Estos resultados confirman el bloqueo del receptor mineralocorticoide en estas poblaciones.
Eplerenona se investigó en el estudio sobre la Eficacia y Supervivencia de Eplerenona en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Post Infarto Agudo de Miocardio (EPHESUS). EPHESUS fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración, en 6.632 pacientes con infarto agudo de miocardio
(IAM), disfunción ventricular izquierda (medida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] 40 %), y signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Dentro del periodo de 3-14 días (mediana de 7 días) después de un IAM, los pacientes recibieron eplerenona o placebo además de los tratamientos estándar con una dosis inicial de 25 mg una vez al día e incrementando hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día tras 4 semanas si el potasio sérico era < 5,0 mmol/l. Durante el estudio, los pacientes recibieron tratamiento estándar que incluyó ácido acetilsalicílico (92 %), inhibidores de la ECA (90 %), B-bloqueantes (83 %), nitratos (72 %), diuréticos del asa (66 %), o inhibidores de la HMG CoA reductasa (60 %).
En el EPHESUS, las variables co-primarias fueron mortalidad por cualquier causa y la variable combinada de muerte por causa CV u hospitalización por causa CV; el 14,4 % de los pacientes tratados con eplerenona y el 16,7 % de los pacientes tratados con placebo murieron (todas las causas), mientras que el 26,7 % de los pacientes tratados con eplerenona y el 30,0 % de los pacientes tratados con placebo reunieron los criterios de la variable combinada de muerte u hospitalización por causa CV. De este modo, en el EPHESUS, eplerenona redujo el riesgo de muerte por cualquier causa en un 15 % (RR 0,85; IC 95 %, 0,75-0,96; p = 0,008) comparado con placebo, principalmente por reducir la mortalidad por causa cardiovascular (CV). El riesgo de muerte u hospitalización por causa CV se redujo en un 13 % con eplerenona (RR 0,87; IC 95 %, 0,79-0,95; p=0,002). Las reducciones del riesgo absoluto para las variables de mortalidad por cualquier causa y mortalidad/hospitalización por causa CV fueron un 2,3 % y un 3,3 %, respectivamente.
La eficacia clínica se demostró principalmente cuando se inició el tratamiento con eplerenona en pacientes
< 75 años de edad. Los beneficios del tratamiento en los pacientes con más de 75 años de edad no son claros. La clasificación funcional de la NYHA mejoró o se mantuvo estable en una proporción mayor y estadísticamente significativa de pacientes que recibieron eplerenona comparado con placebo. La incidencia de hiperpotasemia fue del 3,4 % en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 2,0 % en el grupo placebo (p < 0,001). La incidencia de hipopotasemia fue del 0,5 % en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 1,5 % en el grupo placebo (p < 0,001).
No se observaron efectos uniformes de eplerenona sobre la frecuencia cardíaca, la duración del QRS, ni los intervalos PR o QT, en 147 sujetos sanos en los que se evaluaron los cambios electrocardiográficos durante los estudios farmacocinéticos.
En el estudio EMPHASIS-HF (Eplerenone in MildPatients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) se estudió el efecto de eplerenona cuando se añade al tratamiento estándar sobre las variables clínicas en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II de la NYHA).
Se incluyeron pacientes con al menos 55 años, una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI)
< 30 % o FEVI < 35 % además de una duración del QRS de > 130 ms y que fueron hospitalizados por razones cardiovasculares (CV) 6 meses antes de la inclusión o bien si tenían un nivel plasmático de péptido natriurético tipo B (PNB) de al menos 250 pg/ml o un nivel plasmático de pro-PNB N-terminal de al menos 500 pg/ml en hombres (750 pg/ml en mujeres). El tratamiento se inició con una dosis de 25 mg de eplerenona una vez al día y se aumentó a las 4 semanas a 50 mg una vez al día si los niveles de potasio eran
< 5,0 mmol/l.
Alternativamente, si la GFR estimada era de 30-49 ml/min/1,73 m2, se iniciaba el tratamiento con una dosis de 25 mg de eplerenona en días alternos y se aumentaba a 25 mg una vez al día.
En total, se aleatorizaron 2.737 pacientes (doble ciego) a recibir tratamiento con eplerenona o placebo incluyendo un tratamiento de base con diuréticos (85 %), inhibidores de la ECA (78 %), antagonistas de los receptores de angiotensina II (19 %), beta-bloqueantes (87 %), antitrombóticos (88 %), hipolipemiantes (63 %) y glucósidos digitálicos (27 %). El FEVI medio fue~26 % y la duración media del QRS fue ~122 ms. La mayoría de los pacientes (83,4 %) habían sido previamente hospitalizados por razones CV durante los 6 meses de aleatorización, siendo alrededor de un 50 % debido a insuficiencia cardíaca. Aproximadamente un 20 % de los pacientes tenía desfibriladores implantados o terapia de resincronización cardíaca.
La variable principal, muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca se produjo en 249 pacientes (18,3 %) en el grupo de eplerenona y 356 pacientes (25,9 %) en el grupo placebo (RR 0,63; IC 95 %, 0,54-0,74; p < 0,001). El efecto de eplerenona sobre los resultados de la variable principal fue concordante en todos los subgrupos pre-especificados.
La variable secundaria de mortalidad por todas las causas se alcanzó en 171 pacientes (12,5 %) del grupo de eplerenona y 213 pacientes (15,5 %) del grupo de placebo (RR 0,76; IC 95%, 0,62-0,93; p = 0,008). Se notificó muerte por causas CV en 147 pacientes (10,8 %) del grupo de eplerenona y 185 pacientes (13,5 %) del grupo de placebo (RR 0,76; IC 95 %, 0,61-0,94; p = 0,01).
Durante el estudio, se notificó hiperpotasemia (nivel de potasio sérico > 5,5 mmol/l) en 158 pacientes (11,8 %) del grupo de eplerenona y en 96 pacientes (7,2 %) en el grupo de placebo (p < 0,001). La hipopotasemia, definida como niveles de potasio sérico < 4,0 mmol/l, fue estadísticamente inferior en el grupo de eplerenona comparado con placebo (38,9 % para eplerenona comparado con 48,4 % para placebo,
p < 0,0001).
Población pediátrica
Eplerenona no se ha estudiado en pacientes pediátricos con insuficiencia cardiaca.
En un estudio de diez semanas con pacientes pediátricos con hipertensión (intervalo de edad de 4 a 17 años, n=304), la administración de eplerenona, en dosis (desde 25 mg hasta 100 mg diarios) que produjeron una exposición similar a la de los adultos, no redujo la tensión arterial de forma eficaz. En este estudio y en un estudio de un año de duración de seguridad pediátrica con 149 pacientes, el perfil de seguridad fue similar al de los adultos. Eplerenona no se ha estudiado en pacientes hipertensos menores de 4 años, ya que el estudio con pacientes pediátricos de más edad reveló su falta de eficacia (ver sección 4.2).
No se ha estudiado ningún efecto (a largo plazo) sobre el estado hormonal en pacientes pediátricos.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción:
Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de eplerenona. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de aproximadamente 2 horas. Tanto las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) como el área bajo la curva (AUC) son proporcionales a la dosis, para dosis de 10 a 100 mg y menos proporcionales para dosis por encima de 100 mg. Se alcanza el estado estacionario en 2 días. La absorción no se ve afectada por los alimentos.
D i s t r i b u c i ó n :
Eplerenona se une a las proteínas plasmáticas en un 50 % aproximadamente y se une principalmente a las glucoproteínas ácidas alfa 1. Se estima que el volumen aparente de distribución en el estado estacionario es de 50 (±7) l. Eplerenona no se une de forma preferente a los glóbulos rojos.
Biotransformación:
El metabolismo de eplerenona está mediado en su mayor parte por el CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos en el plasma humano.
E l i m i n a c i ó n :
Se recuperó menos del 5 % de la dosis de eplerenona como fármaco inalterado en orina y heces. Después de una única dosis oral del fármaco radiomarcado, aproximadamente un 32 % de la dosis se excretó en las heces y aproximadamente un 67 % se excretó en la orina. La semivida de eliminación de eplerenona es aproximadamente de 3 a 5 horas. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 10 l/h.
Poblaciones especiales
Edad, sexo, y raza: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona a una dosis de 100 mg una vez al día en pacientes de edad avanzada (> 65 años), en hombres, mujeres y en raza negra. No hubo una diferencia significativa en la farmacocinética de eplerenona entre hombres y mujeres. En estado estacionario, los sujetos de edad avanzada tuvieron un aumento en la Cmáx (22 %) y en el AUC (45 %) comparado con los sujetos más jóvenes (18 a 45 años). En estado estacionario, la Cmáx fue un 19 % más baja y el AUC fue un 26 % más bajo en los sujetos de raza negra (Ver sección 4.2).
Población pediátrica:
Un modelo farmacocinético de población para concentraciones de eplerenona obtenido a partir de dos estudios en 51 pacientes pediátricos hipertensos con edades comprendidas entre los 4 y los 16 años identificaron que el peso corporal del paciente tenía un efecto estadísticamente significativo en el volumen de distribución de eplerenona, pero no en su aclaramiento. Se prevé que el volumen de distribución y la exposición máxima de eplerenona en un paciente pediátrico con un peso más elevado serán similares a los de un adulto con un peso corporal similar; en un paciente con peso inferior a 45 kg, el volumen de distribución es aproximadamente un 40% más bajo y se prevé que la exposición máxima será superior a la de un adulto normal. En pacientes pediátricos, el tratamiento con eplerenona se inició con 25 mg una vez al día y se aumentó a 25 mg dos veces al día a las dos semanas y, finalmente, a 50 mg dos veces al día si estaba clínicamente indicado. Con estas dosis, las concentraciones de eplerenona más altas observadas en pacientes pediátricos no superaron de forma sustancial las concentraciones de los adultos que iniciaron la administración con dosis de 50 mg una vez al día.
Insuficiencia renal: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona en pacientes con grados diversos de insuficiencia renal y en pacientes en hemodiálisis. Comparado con los sujetos control, el AUC y la Cmáx en estado estacionario se incrementaron en un 38 % y un 24 %, respectivamente, en los pacientes con insuficiencia renal grave y disminuyeron en un 26 % y un 3 %, respectivamente, en los pacientes en hemodiálisis. No se observó ninguna correlación entre el aclaramiento plasmático de eplerenona y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina por hemodiálisis (ver sección 4.4.).
Insuficiencia hepática: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona 400 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y se ha comparado con sujetos sanos. La Cmáx y el AUC en estado estacionario de eplerenona aumentaron en un 3,6 % y un 42 %, respectivamente (ver sección 4.2). Puesto que el empleo de eplerenona no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave, eplerenona está contraindicada en este grupo de pacientes (ver sección 4.3).
Insuficiencia cardíaca: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona 50 mg en pacientes con insuficiencia cardíaca (clasificación II-IV de la NYHA). Comparado con sujetos sanos de la misma edad, peso y sexo, el AUC y la Cmáx en estado estacionario en los pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38 % y un 30 % más altos, respectivamente. Consecuentemente con estos resultados, un análisis farmacocinético poblacional de eplerenona basado en un subgrupo de pacientes del EPHESUS indicó que el aclaramiento de eplerenona en los pacientes con insuficiencia cardíaca fue similar al de los sujetos sanos de edad avanzada.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios preclínicos de seguridad farmacológica, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos.
En los estudios sobre toxicidad a dosis repetidas, se observó una atrofia prostética en perros y ratas a niveles de exposición ligeramente superiores a los niveles de exposición clínica. Los cambios prostáticos no se asociaron con consecuencias funcionales adversas. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Lactosa monohidrato
]£
Celulosa microcristalina (E460i)
MINISTER10DE )E
SAN IDAD, POLITICA LITIGA
SOCIAL E IGUALDAD IALDAD
Agencia esparto» de cSacse-
medicamentos y ¡y
Sfoouctos san-tanos taws
Croscarmelosa sódica (E468)
Hipromelosa (E464)
Laurilsulfato sódico (E487)
Talco (E553b)
Estearato de magnesio (E572)
Recubrimiento pelicular (Opadry amarillo)
Hipromelosa 6cP (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
Polisorbato 80 (E433)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísters laminados de PVC/Aluminio que contienen 20, 28, 30, 30 (blíster perforado unidosis), 50, 50 (blíster perforado unidosis), 90, 90 (blíster perforado unidosis), 100, comprimidos.
Recipientes de HDPE con tapones de polipropileno que contienen 28, 30, 90 y 250 comprimidos
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases
6.6 Precauciones especiales de eliminación Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2-4, 5a planta 08038 - Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
[Para completar a nivel nacional]
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Noviembre 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
01/2015
MI MISTERIO DE )E SANIDAD.POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse-medicamentos y ¡y Cfoouctos san-íanos taws
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