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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Epirubicina Sandoz 2 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro (ml) de solución contiene 2mg de epirubicina hidrocloruro.

1 vial de 5ml contiene 10mg de epirubicina hidrocloruro.

1 vial de 25ml contiene 50mg de epirubicina hidrocloruro.

1 vial de 50ml contiene 100mg de epirubicina hidrocloruro.

1 vial de 100ml contiene 200mg de epirubicina hidrocloruro.

Este medicamento contiene 0,154 mmol/ml (3,54 mg/ml) de sodio.

1 vial de 5ml contiene 0,77mmol (17,70mg) de sodio 1 vial de 25ml contiene 3,85mmol (88,52mg) de sodio 1 vial de 50ml contiene 7,70mmol (177,02mg) de sodio 1 vial de 100ml contiene 15,40mmol (354,05mg) de sodio

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable o para perfusión.

Descripción del producto: Solución roja transparente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

La epirubicina se emplea en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas, incluyendo:

-    Carcinoma de mama.

-    Carcinoma gástrico.

Se ha demostrado que la epirubicina administrada intravesicalmente es beneficiosa en el tratamiento de:

-    Carcinoma de las células papilares de transición de la vejiga.

-    Carcinoma in situ de la vejiga

-    Profilaxis intravesical de las recurrencias de carcinoma vesical superficial después de la resección transuretral.

4.2    Posología y forma de administración

Epirubicina sólo puede administrarse por vía intravenosa o intravesical. La seguridad y eficacia de la epirubicina en niños no se ha establecido.

Administración intravenosa

Se aconseja administrar la epirubicina usando el tubo de una perfusión intravenosa de solución salina en flujo uniforme después de verificar que la cánula está colocada correctamente en la vena. Deberá tenerse cuidado en evitar la extravasación (ver Sección 4.4). En caso de extravasación, la administración deberá interrumpirse inmediatamente.

Dosis convencional

Cuando se emplea la epirubicina como agente único, la dosis recomendada en adultos es 60-90 mg/m² de superficie corporal. La epirubicina deberá inyectarse por vía intravenosa durante 3-5 minutos. Deberá repetirse la dosis cada 21 días, dependiendo del estado hematológico y la función de la médula ósea del paciente.

Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia grave/fiebre neutropénica y trombocitopenia (que puede persistir hasta el día 21), podría ser necesario modificar la dosis o posponer las dosis subsiguientes.

Dosis elevada

En el tratamiento de dosis elevada, puede administrarse la epirubicina como un bolo intravenoso durante 3-5 minutos o como una perfusión durante 30 minutos de duración.

Cáncer de mama

Para el tratamiento adyuvante de pacientes que padecen cáncer de mama temprano con nódulos linfáticos positivos, se recomiendan dosis intravenosas de epirubicina entre 100 mg/m² (como dosis única el día 1) y 120 mg/m² (en dos dosis divididas los días 1 y 8) cada 3-4 semanas, en combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenosos y tamoxifeno oral.

Se recomiendan dosis más bajas (60-75 mg/m² en el tratamiento convencional y 105-120 mg/m² en el tratamiento de dosis elevada) en aquellos pacientes donde la función de la médula ósea se haya reducido debido a quimioterapia o radioterapia previas, por la edad, o infiltración neoplásica de la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse entre 2-3 días sucesivos.

Dosis para administración intravenosa

Generalmente se usan las siguientes dosis de epirubicina en monoterapia y en quimioterapia de combinación para tratar varios tumores:

Tipo de cáncer	Dosis de epirubicina (mg/m2)a
	Monoterapia	Terapia de combinación
Cáncer gástrico	60-90	50

^a Generalmente se administran las dosis el día 1 ó día 1, 2 y 3 cada 21 días.

Terapia de combinación

La dosis deberá reducirse consiguientemente si se usa epirubicina en combinación con otros productos citotóxicos. En la tabla anterior se detallan las dosis más frecuentemente empleadas.

Al establecer la dosis acumulativa máxima de epirubicina (normalmente: 720 - 1000 mg/m²), deberá considerarse cualquier terapia concomitante con medicamentos potencialmente cardiotóxicos.

Función hepática reducida

La vía principal de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar. La dosis deberá reducirse en pacientes con trastornos de la función hepática en base a los niveles de bilirrubina sérica, como se indica a continuación:

Bilirrubina sérica    Reducción    en la dosis

24 - 51 pmol/l    50%

> 51 pmol/l    75%

Función renal reducida

Parece que en los trastornos renales moderados no es necesario reducir la dosis, ya que sólo se excreta una pequeña cantidad de epirubicina por esta vía. Sin embargo, es necesario un ajuste de la dosis en pacientes cuya creatinina sérica es > de 5 mg/dl.

Administración intravesical

La epirubicina puede administrarse intravesicalmente en el tratamiento de cáncer vesical superficial y carcinoma in situ. No deberá administrarse intravesicalmente en el tratamiento de tumores invasivos que hayan penetrado la pared vesical, en estos casos será más apropiada la terapia sistémica o la cirugía (ver sección 4.3). También se ha tenido éxito al emplear epirubicina intravesical como agente profiláctico después de la resección transuretral de tumores superficiales para prevenir la recurrencia.

Dosis para administración intravesical

Generalmente se usan las siguientes dosis de epirubicina en monoterapia para el tratamiento del cáncer vesical:

	Monoterapia
Cáncer de vejiga	50 mg/50 ml ó 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 mensuales con la misma dosis.

En el tratamiento de cáncer superficial de vejiga se recomienda el siguiente régimen, usando la tabla de dilución dada abajo:

8 instilaciones semanales de 50 mg/50 ml (diluido con solución salina o agua destilada estéril).

Si se observa toxicidad local: Se recomienda una reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: Hasta 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerancia individual del paciente).

En la profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 instilaciones mensuales con la misma dosis.

TABLA DE DILUCIÓN PARA LAS SOLUCIONES DE INSTILACIÓN VESICAL

La solución debe retenerse intravesicalmente durante 1-2 horas. Con el fin de evitar la dilución excesiva con orina, indíquele al paciente que no beba líquido alguno durante las 12 horas antes de la instilación. Durante la instilación, haga girar ocasionalmente al paciente y pídale que orine una vez se termine la instilación.

4.3    Contraindicaciones

La epirubicina está contraindicada en:

-    Pacientes que han demostrado hipersensibilidad al principio activo o excipientes.

-    Pacientes con mielosupresión marcada inducida por el tratamiento previo antineoplásicos o radioterapia.

-    Pacientes tratados con dosis máximas acumulativas de otras antraciclinas como doxorubicina o daunorubicina.

-    Pacientes con historia actual o previa de deterioro cardiaco (incluyendo insuficiencia cardiaca grado IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto agudo de miocardio e infarto previo con insuficiencia cardiaca residual grado III ó IV NYHA, enfermedad inflamatoria aguda de corazón, arritmia con graves consecuencias hemodinámicas).

-    Pacientes con infecciones sistémicas agudas

-    Pacientes con función hepática reducida

-    Pacientes con mucositis severa de boca, faringe, esófago, y tracto gastrointestinal

-    Lactancia

Para administración intravesical, epirubicina está contraindicada en:

-    infecciones del tracto urinario

-    tumores invasivos que penetran la vejiga

-    problemas de cateterización

-    inflamación vesical

-    volumen elevado de orina residual

-    vejiga contraída

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Sólo deberá administrarse epirubicina bajo la supervisión de un médico cualificado que tenga experiencia en el empleo de agentes quimioterapéuticos. Deberá contarse con instalaciones diagnósticas y de tratamiento para la gestión de la terapia y complicaciones posibles debido a la mielosupresión, especialmente después del tratamiento con dosis elevadas de epirubicina.

Tanto los hombres como las mujeres deberían emplear un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y seis meses después de éste (ver sección 4.6).

La extravasación de epirubicina de la vena durante la inyección podría ocasionar graves lesiones de

los tejidos y necrosis. La inyección en los vasos pequeños o las inyecciones repetidas en la misma vena podría causar la esclerosis venosa.

Antes del tratamiento inicial con epirubicina deberán monitorizarse cuidadosamente diversos parámetros de laboratorio a nivel basal y la función cardiaca.

Durante el tratamiento con epirubicina, deberán monitorizarse cuidadosamente los recuentos de eritrocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas tanto antes como durante cada ciclo de terapia. Generalmente, la leucopenia y neutropenia son transitorias tanto el régimen convencional como de dosis elevada, alcanzando un nadir entre el día 10 y 14, volviendo a valores normales el día 21; la leucopenia y neutropenia son más graves con los regímenes de dosis elevada. Muy pocos pacientes padecen trombocitopenia (< 100.000 plaquetas/mm³), aún después de dosis elevadas de epirubicina.

Los pacientes deben haberse recuperado adecuadamente de la estomatitis grave o de la mucositis antes de comenzar el tratamiento con epirubicina.

Al establecer la dosis acumulativa máxima de epirubicina, deberá considerarse cualquier terapia concomitante con medicamentos potencialmente cardiotóxicos. Sólo deberá excederse una dosis acumulativa de 900-1000 mg/m² con precaución extrema tanto con dosis convencionales como elevadas de epirubicina. Por encima de este nivel, el riesgo de que ocurra insuficiencia cardiaca congestiva irreversible aumenta enormemente. Se recomienda realizar un ECG antes y después de cada ciclo de tratamiento. Las alteraciones en el trazado del ECG, como el aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento S-T, o el inicio de arritmias, generalmente transitorias y reversibles, no deben tomarse necesariamente como indicaciones para interrumpir el tratamiento. Con dosis acumulativas <900 mg/m², se tiene evidencia de que la toxicidad cardiaca ocurre muy ocasionalmente. Sin embargo, durante el tratamiento, deberá monitorizarse cuidadosamente la función cardiaca para reducir al mínimo el riesgo de insuficiencia cardiaca del tipo descrito para otras antraciclinas. En caso de insuficiencia cardiaca, el tratamiento con epirubicina debe interrumpirse.

La cardiomiopatía inducida por las antraciclinas está asociada con una reducción persistente del voltaje del QRS, la prolongación más allá de los límites normales del intervalo sistólico (PEP/LVET) y la reducción en la fracción de eyección. La monitorización cardiaca de los pacientes tratados con epirubicina es extremadamente importante, y se aconseja evaluar la función cardiaca mediante técnicas no invasivas. Cambios en el electrocardiograma (ECG) pueden ser indicativos de cardiomiopatía inducida por antraciclina, pero el ECG no es un método sensible ni específico para el seguimiento de la cardiotoxicidad inducida por antraciclina. El riesgo de deterioro cardiaco severo puede disminuirse a través de la monitorización regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) durante el ciclo del tratamiento con interrupción rápida de la epirubicina ante la primera señal de función alterada. El método preferido para la evaluación repetida de la función cardiaca es la evaluación de la medida de LVEF por Ventriculografía con radionúclidos (MUGA o Gammagrafía cardiaca nuclear) o ecocardiografía (ECHO). Se recomienda una evaluación cardiaca basal con un ECG y un escáner MUGA o una ECHO, especialmente en pacientes con factores de riesgo para comprobar el incremento de la toxicidad cardiaca. Deben realizarse determinaciones repetidas de MUGA o ECHO de la LVEF, particularmente con dosis de antraciclina elevadas o acumulativas. La técnica empleada para la evaluación debe ser consistente a lo largo del seguimiento. En pacientes con factores de riesgo, particularmente antes del empleo de antraciclinas o antracenediona, la monitorización de la función cardiaca debe ser particularmente estricta.

Como con otros agentes citotóxicos, epirubicina puede inducir hiperuricemia como resultado de una rápida lisis de las células neoplásicas. Por tanto, deben comprobarse los niveles sanguíneos de ácido úrico para que esta situación pueda ser reconocida y adecuadamente tratada. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia puede minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral.

Varias semanas después de discontinuar la terapia con epirubicina podría ocurrir una insuficiencia cardiaca y es posible que el paciente no responda al tratamiento médico específico. El riesgo potencial de cardiotoxicidad podría aumentar en aquellos pacientes que han sido tratados con radioterapia concomitante, o previa, en el área pericárdica del mediastino y/o pacientes que están bajo tratamiento médico con medicamentos potencialmente cardiotóxicos (ver sección 4.5).

Antes de iniciar la terapia con epirubicina, y si es posible durante el tratamiento, deberá evaluarse la función hepática (SGOT, SGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina) (ver sección 4.2).

Durante uno o dos días después de la administración, la epirubicina puede colorear de rojo la orina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda mezclar Epirubicina Sandoz con otros medicamentos. Sin embargo, la epirubicina puede usarse en combinación con otros agentes anticancerígenos.

Se han observado interacciones farmacológicas con epirubicina y cimetidina, dexverapamilo, dexrazoxano, docetaxel, interferón a2b, paclitaxel y quinina.

Dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirubicina y posiblemente incrementar sus efectos depresores de la médula ósea.

La administración previa de dosis elevadas (900 mg/m² y 1200 mg/m²) de dexrazoxano puede incrementar el aclaramiento sistémico de la epirubicina y resultar en un descenso en el AUC.

Un estudio encontró que docetaxel puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de epirubicina cuando se administra inmediatamente después de la epirubicina.

La co-administración de interferón a2b puede causar una reducción de la vida media de eliminación terminal y del aclaramiento total de epirubicina.

Paclitaxel puede afectar a la farmacocinética de epirubicina y su metabolito, epirubicinol. En un estudio, la toxicidad hematológica fue mayor cuando el Paclitaxel se administró antes que la epirubicina comparado con la toxicidad cuando se administró después.

Un estudio ha mostrado que el aclaramiento de Paclitaxel es reducido por la epirubicina.

La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirubicina de la sangre al interior de los tejidos y puede tener influencia en la división de las células rojas sanguíneas de la epirubicina.

La cimetidina 400 mg b.i.d (“bis die” dos veces al día) administrada antes de epirubicina 100 mg/m² cada tres semanas causó un aumento del 50% en el área bajo la curva de epirubicina y un aumento del 41% en el área bajo la curva de epirubicinol (en el segundo caso, p<0,05). No se observó una reducción en el área bajo la curva de 7-deoxi-doxorubicinol aglicona y en el flujo sanguíneo hepático, de forma que los resultados no se explican mediante la reducción en la actividad del citocromo P450.

Epirubicina empleada en combinación con otros agentes citotóxicos puede provocar mielotoxicidad aditiva.

La posibilidad de una marcada alteración de la hematopoyesis necesita ser tenida en cuenta si se ha recibido (pre-) tratamiento con medicamentos que influyan en la médula ósea (por ejemplo, agentes citostáticos, sulfonamida, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivado de la amidopirina, agentes antiretrovirales).

El riesgo potencial de cardiotoxicidad puede incrementarse en pacientes que han recibido concomitantemente agentes cardiotóxicos (tales como 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos), o concomitantes (o previos) radioterapia del área mediastinal.

Si la epirubicina se emplea concomitantemente con otros medicamentos que pueden causar fallo cardíaco, como por ejemplo, bloqueantes de los canales de calcio, por lo que debe monitorizarse la función cardíaca durante el curso del tratamiento.

Epirubicina es principalmente metabolizada en el hígado; cada medicación concomitante que afecte a la función hepática puede también afectar a la metabolización o la farmacocinética de epirubicina y, consecuentemente, a su eficacia y/o toxicidad.

De manera general, no se recomienda el uso de este medicamento en combinación con vacunas vivas atenuadas.

4.6    Embarazo y lactancia

No se tiene información concluyente que indique si la epirubicina podría afectar adversamente a la fertilidad humana o causar teratogénesis. Sin embargo, los datos experimentales sugieren que la epirubicina podría dañar al feto (ver sección 5.3). Como en la mayoría de los agentes anticancerígenos, se ha demostrado que la epirubicina posee propiedades mutagénicas y carcinogénicas en animales.

Tanto los hombres como las mujeres tratados con epirubicina deberán recibir información sobre el riesgo potencial de efectos adversos sobre la reproducción y deberían emplear un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y seis meses después del mismo.

Se aconseja a los hombres que se estén tratando con epirubicina que no sean padres hasta 6 meses después del tratamiento y que pidan consejo sobre la crioconservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de esterilidad por el tratamiento con epirubicina.

Las mujeres en edad fértil deberán recibir información completa sobre los riesgos potenciales para el feto y debería considerarse la posibilidad de asesoramiento genético si se quedasen embarazadas durante la terapia con epirubicina.

Durante la quimioterapia contra el cáncer, no deberá usarse epirubicina en las mujeres embarazadas o en edad fértil que pudiesen quedarse embarazadas, a menos que los beneficios potenciales a la mujer sean mayores a los riesgos posibles al feto.

La lactancia debe interrumpirse antes y durante el tratamiento con Epirubicina Sandoz.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se tienen informes de reacciones adversas especiales relacionadas con los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Epirubicina puede causar episodios de náuseas y vómitos, que pueden provocar una alteración temporal de la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

La frecuencia estimada de las reacciones adversas se ha clasificado de la siguiente manera: Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000, incluyendo casos aislados); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Exploraciones complementarias:

Raras: incremento de los niveles de transaminasas.

Trastornos cardíacos:

Raras: Cardiotoxicidad (cambios en el ECG, taquicardia, arritmia, cardiomiopatía, fallo cardíaco congestivo (disnea, edema, aumento del hígado, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural, ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo AV, bloqueo completo de rama derecha (ver sección 4.4).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: Mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, anemia). Hemorragia e hipoxia tisular pueden ocurrir como resultado de la mielosupresión.

Se han administrado de forma segura altas dosis de epirubicina en un gran número de pacientes no tratados que presentaban varios tumores sólidos y se observaron reacciones adversas que no difieren de las observadas usando dosis convencionales con la excepción de neutropenia reversible grave (< 500 neutrófilos/mm³ durante < 7 días) la que ocurrió en la mayoría de los pacientes. Sólo en pocos pacientes fue necesaria la hospitalización y terapia de apoyo debido a las complicaciones infecciosas graves al administrar dosis elevadas.

Poco frecuentes: Trombocitopenia

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarreas que pueden desencadenar deshidratación, pérdida de apetito y dolor abdominal. También puede ocurrir esofagitis e hiperpigmentación de la mucosa oral.

Trastornos renales y urinarios:

Muy frecuentes: cromaturia (coloración roja de la orina).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuentes: En 60-90% de los casos tratados se observa alopecia, normalmente reversible; acompañada de la falta de crecimiento de la barba en varones.

Frecuentes: Sofocos.

Poco frecuentes: Hiperpigmentación de la piel y de las uñas. Enrojecimiento de la piel.

Raros: urticaria.

Infecciones e infestaciones:

Frecuencia desconocida: Puede aparecer fiebre, infecciones, neumonía, sepsis y shock séptico como resultado de mielosupresión.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:

Frecuentes: Se ha observado cistitis química, algunas veces hemorrágica, tras la administración intravesical.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) :

Raras: leucemia mieloide aguda secundaria con o sin fase pre-leucémica, en pacientes tratados con epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañan al ADN.

Estas leucemias son cortas (1-3 años de latencia).

Trastornos vasculares:

Poco frecuentes: Tromboflebitis.

Frecuencia desconocida: Han ocurrido también casos coincidentes de sucesos tromboembólicos (incluyendo embolismo pulmonar, en casos aislados con desenlace fatal).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: Mucositis - puede aparecer 5-10 días después del comienzo del tratamiento, y usualmente incluye estomatitis con áreas de erosiones dolorosas, ulceración y hemorragia, principalmente en los lados de la lengua y en la mucosa sublingual.

Frecuentes: Enrojecimiento a lo largo de la vena de infusión. Flebitis local, flebosclerosis. Puede aparecer dolor local y necrosis tisular (tras inyección paravenosa accidental).

Poco frecuentes: cefaleas.

Raras: Fiebre, escalofríos, mareos, hiperuricemia (como resultado de una rápida lisis de las células neoplásicas).

Se ha registrado hiperpirexia, malestar, debilidad e incremento de los niveles de transaminasas.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: reacciones alérgicas tras la administración intravesical.

Poco frecuentes: Sensibilidad a la luz o hipersensibilidad en caso de radioterapia (fenómeno de recuerdo).

Raras: anafilaxis (reacciones anafilácticas/anfilactoides con o sin shock incluyendo rash cutáneo, prurito, fiebre y escalofríos).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Raras: Amenorrea, azoospermia.

4.9 Sobredosis

Podría esperarse que las dosis únicas muy altas de epirubicina causen degeneración miocárdica aguda a las 24 horas y mielosupresión grave a los 10-14 días. El objetivo del tratamiento deberá ser de apoyo al paciente durante este período y deberán usarse medidas tales como antibióticos y transfusión sanguínea y los procedimientos de enfermería de barrera inversa. Se ha observado insuficiencia cardiaca tardía con antraciclinas hasta 6 meses después de la sobredosis. Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente y, si aparecen signos de insuficiencia cardiaca, deberán tratarse siguiendo las líneas convencionales. Epirubicina no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplástico. Código ATC: L01D B03 Epirubicina es un antibiótico activo citotóxico del grupo de las antraciclinas.

El mecanismo de acción de la epirubicina está relacionado con su capacidad de unirse al ADN. En estudios de cultivos celulares se ha demostrado una penetración celular rápida, localización en el núcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y mitosis. Se ha demostrado la actividad de epirubicina sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 y P388, sarcomas SA180 (formas sólida y ascítica), melanoma B16, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de Lewis y carcinoma de colon 38. También ha demostrado actividad contra los tumores humanos trasplantados en ratones atímicos desnudos (melanoma, carcinomas de mama, pulmonar, prostético y ovárico).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

En pacientes con una función hepática y renal normal, se observa un patrón tri-exponencial de disminución en el nivel en plasma después de la inyección intravenosa de 60-150 mg/m² del fármaco con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una vida media promedio de unas 40 horas. Estas dosis caen dentro de los límites de linealidad farmacocinética, tanto en función de los valores de aclaramiento plasmático como de la vía metabólica. Entre 60 y 120 mg/m² existe una farmacocinética lineal extensa, 150 mg/ m² es el margen de la linealidad de la dosis. Los metabolitos principales que han sido identificados son: epirubicinol (13-OH epirubicina) y glucuronidos de epirubicina y epirubicinol.

En estudios farmacocinéticos de pacientes con carcinoma in situ de la vejiga, los niveles plasmáticos de epirubicina tras la instilación intravesical son típicamente bajos (< 10 ng/ml), no se puede, por tanto, asumir una resorción sistémica significativa. En pacientes con lesiones de la mucosa de la vejiga (por ejemplo, tumores, cistitis, operaciones quirúrgicas), puede esperarse un incremento en la relación de resorción.

La 4-O-glucuronidación permite distinguir entre epirubicina y doxorubicina y a ella podría deberse la eliminación más rápida de epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles en plasma del metabolito principal, el derivado 13-OH (epirubicinol), son consistentemente inferiores y virtualmente paralelos a los del fármaco inalterado.

La epirubicina se elimina principalmente en el hígado; los altos valores de eliminación en plasma (0,9 l/min) indican que esta eliminación lenta se debe a una extensa distribución en los tejidos. Aproximadamente 9-10% de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria en 48 horas.

La ruta principal de eliminación es la excreción biliar, y se recupera un 40% de la dosis administrada en la bilis en 72 horas. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Después de la dosificación repetida con epirubicina, se encontró que los órganos diana en ratas, conejos y perros están en el sistema hemolinfopoyético, tracto GI, riñones, hígado y órganos de reproducción. La epirubicina también es cardiotóxica en ratas, conejos y perros.

Como es el caso con otras antraciclinas, la epirubicina es mutagénica, genotóxica, embriotóxica y carcinogénica en ratas.

No se observaron deformaciones en ratas o conejos, pero como con otras antraciclinas y fármacos citotóxicos, la epirubicina debe considerarse potencialmente teratogénica.

En un estudio de tolerancia local en ratas y ratones se demostró que la extravasación de epirubicina causa necrosis tisular.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido clorhídrico

Cloruro sódico (para ajustar pH)

Agua para inyección

6.2    Incompatibilidades

Deberá evitarse el contacto prolongado con soluciones de pH alcalino ya que causarían la hidrólisis (degradación) de la sustancia activa. Se han recibido informes de una incompatibilidad física con heparina.

No deberá mezclarse la epirubicina con otros fármacos, excepto los descritos en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Medicamento envasado para la venta: 2 años Después de la dilución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución diluida con glucosa 5% o cloruro sódico 0,9% durante 7 días a 2°C - 8°C.

Durante el uso: desde el punto de vista microbiológico, el producto debería usarse inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a 2 - 8°C.

La conservación del medicamento refrigerado puede dar lugar a la formación de un producto gelificado. Este producto gelificado puede volver de una solución ligeramente viscosa a una solución móbil después de 2 a máximo 4 horas en un ambiente de temperatura controlada (15 a 25°C))

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio tipo I con tapón de goma (clorobutílica), con o sin contenedor de plástico (ONKO-SAFE).

Envases conteniendo 1 vial, 5 o 10 viales con 5ml de solución 1 vial, 5 o 10 viales con 25ml de solución 1 vial, 5 o 10 viales con 50ml de solución 1 vial, 5 o 10 viales con 100ml de solución

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Epirubicina Sandoz 2 mg/ml puede diluirse de nuevo con glucosa 5% o cloruro sódico 0,9% y administrarse como una perfusión intravenosa. La solución de perfusión deberá prepararse inmediatamente antes de usarse.

Para instrucciones sobre la administración del producto, ver sección 4.2.

La solución inyectable no contiene conservantes y cualquier porción no usada del vial deberá desecharse inmediatamente.

Directrices para la manipulación segura y la eliminación de agentes anti-neoplásicos:

1.    La preparación de una solución para perfusión deberá ser llevada a cabo por personal cualificado bajo condiciones asépticas.

2.    La preparación de una solución para perfusión deberá hacerse en un área aséptica designada.

3.    Deberán usarse guantes protectores desechables adecuados, gafas de protección, bata ..y

Enirubiciqa Sandoz 2 mg/ml FT1c    11

mascarilla.    -

4.    Deberá tenerse cuidado para evitar que el medicamento entre accidentalmente en contacto con los ojos. En caso de contacto con los ojos, lavar abundantemente con agua y/o cloruro sódico al 0,9%. Después acuda al médico para que lo evalúe a nivel clínico.

5.    En caso de contacto con la piel, lávese bien el área afectada con agua y jabón o solución de bicarbonato sódico. Sin embargo, no se restriegue la piel usando un cepillo. Lávese siempre las manos después de quitarse los guantes.

6.    Los derrames o escapes deberán tratase con una solución de hipoclorito de sodio diluido (1% de cloro disponible), preferentemente empapándolo primero y después lavando con agua. Deberán desecharse todos los materiales de limpieza como se indica a continuación.

7.    El personal embarazado no deberá manejar la preparación citotóxica.

8.    Deberán tenerse cuidado y precauciones adecuadas al desechar los artículos (jeringas, agujas, etc.) usados para reconstituir y/o diluir los medicamentos citotóxicos. Cualquier producto no usado o material de desecho deberá desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmaceutica, S.A.

Avda. Osa Mayor, 4 28023- Aravaca (Madrid)

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Junio 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Epirubicina Sandoz 2 mg/ml_FT1c 12