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FICHA TÉCNICA

1.    Nombre del medicamento

Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable EFG

2.    Composición cualitativa y cuantitativa

Cada ml de solución inyectable contiene 2 mg de hidrocloruro de epirubicina.

Un vial de 5 ml de Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable EFG contiene 10 mg de hidrocloruro de epirubicina, equivalentes a 9,35 mg de epirubicina.

Un vial de 10 ml de Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable EFG contiene 20 mg de hidrocloruro de epirubicina, equivalentes a 18,7 mg de epirubicina.

Un vial de 25 ml de Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable EFG contiene 50 mg de hidrocloruro de epirubicina, equivalentes a 46,75 mg de epirubicina.

Un vial de 50 ml de Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable EFG contiene 100 mg de hidrocloruro de epirubicina, equivalentes a 93,50 mg de epirubicina.

Un vial de 100 ml de Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable EFG contiene 200 mg de hidrocloruro de epirubicina, equivalentes a 187 mg de epirubicina.

Excipiente con efecto conocido: contiene 3,54 mg/ml de sodio (0,154 mmol) (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    Forma farmacéutica

Solución inyectable.

Solución transparente de color rojo.

4. Datos clínicos

4.1. Indicaciones terapéuticas

Epirubicina se utiliza en el tratamiento de diversas enfermedades neoplásicas, incluyendo:

-    Carcinoma de mama

-    Cáncer de ovario avanzado

-    Cáncer gástrico

-    Cáncer de pulmón de células    pequeñas

Se ha demostrado que la epirubicina administrada intravesicalmente es beneficiosa en el tratamiento de:

-    Carcinoma de las células papilares de transición de la vejiga.

-    Carcinoma in situ de vejiga

-    Profilaxis de las recurrencias    de carcinoma vesical superficial después de la resección transuretral.

4.2. Posología y forma de administración Posología

Epirubicina Aurovitas sólo se debe administrar por vía intravenosa o intravesical.

Población pediátrica

No existen datos sobre la eficacia y seguridad en niños.

Administración intravenosa

Se aconseja administrar Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml usando un tubo de una perfusión intravenosa de solución salina en flujo uniforme después de verificar que la cánula está colocada correctamente en la vena. Debe tenerse cuidado para evitar la extravasación (ver sección 4.4). En caso de extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente.

Dosis convencional

Cuando se emplea hidrocloruro de epirubicina como único medicamento, la dosis recomendada en adultos es de 60-90 mg/m² de superficie corporal. El hidrocloruro de epirubicina debe inyectarse por vía intravenosa durante 3-5 minutos. Debe repetirse la dosis cada 21 días, dependiendo del estado hematológico del paciente.

Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia grave /fiebre neutropénica y trombocitopenia (que puede persistir hasta el día 21), podría ser necesario modificar la dosis o posponer las dosis posteriores.

Dosis elevada

El hidrocloruro de epirubicina empleado como único medicamento en el tratamiento de dosis elevada en cáncer de pulmón, debe administrarse bajo los regímenes siguientes:

- Cáncer de pulmón de células pequeñas (que no se ha tratado previamente): 120 mg/m² el día 1, cada 3 semanas.

En el tratamiento de dosis elevada, puede administrarse hidrocloruro de epirubicina como bolo intravenoso durante 3-5 minutos o como perfusión de hasta 30 minutos de duración.

Cáncer de mama

Para el tratamiento adyuvante de pacientes que padecen cáncer de mama temprano con nódulos linfáticos positivos, se recomiendan dosis intravenosas de hidrocloruro de epirubicina de 100 mg/m² (como dosis única el día 1) a 120 mg/m² (en dos dosis, los días 1 y 8) cada 3-4 semanas, en combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenosos y tamoxifeno oral.

Se recomiendan dosis más bajas (60-75 mg/m² en el tratamiento convencional, y 105-120 mg/m² en el tratamiento de dosis elevada) en aquellos pacientes en los que la función de la médula ósea esté disminuida debido a quimioterapia o radioterapia previas, por la edad, o por la infiltración neoplásica de la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse en 2-3 días sucesivos.

Generalmente, se usan las siguientes dosis de hidrocloruro de epirubicina en monoterapia y en quimioterapia de combinación para tratar diversos tumores:

Tipo de cáncer	Dosis de hidrocloruro t	e epirubicina (mg/m2)a
	Monoterapia	Terapia de combinación
Cáncer de ovario avanzado	60-90	50-100
Cáncer gástrico	60-90	50
Cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)	120	120

Generalmente, las dosis se administran el día 1 o los días 1, 2 y 3 cada 21 días.

Tratamiento de combinación

Si se usa hidrocloruro de epirubicina en combinación con otros productos citotóxicos, la dosis debe reducirse adecuadamente. En la tabla anterior se detallan las dosis empleadas más frecuentemente.

Insuficiencia hepática

La vía de eliminación principal de epirubicina es el sistema hepatobiliar. La dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática, en base a los niveles de bilirrubina plasmática o SGOT, según se indica a continuación:

En caso de alteración hepática moderada (bilirrubina: 1,4-3 mg/100 ml) es necesaria una reducción de la dosis del 50% y, en caso de alteración hepática grave (bilirrubina > 3 mg/100 ml), del 75%.

SGOT*)    Reducción de la dosis

2-5 veces límite superior normal    50%

>5 veces límite superior normal    75%

*) Transaminasa glutámico-oxalacética plasmática

Insuficiencia renal

Parece que no es necesario reducir la dosis en insuficiencia renal moderada, ya que sólo se excreta una pequeña cantidad de epirubicina por esta vía. Sin embargo, es necesario un ajuste de la dosis en pacientes cuya creatinina sérica sea > 5 mg/dl.

Administración intravesical

El hidrocloruro de epirubicina puede administrarse intravesicalmente en el tratamiento del cáncer vesical superficial y en el carcinoma in situ. No debe administrarse intravesicalmente en el tratamiento de tumores invasivos que hayan atravesado la pared vesical; en estos casos es más adecuado el tratamiento sistémico o la cirugía (ver sección 4.3). También se ha tenido éxito al emplear hidrocloruro de epirubicina intravesical como agente profiláctico tras la resección transuretral de tumores superficiales para prevenir la recurrencia.

En el tratamiento del cáncer vesical superficial se recomienda el siguiente régimen, usando la tabla de dilución que se incluye a continuación:

Una instilación semanal de 50 mg/50 ml (diluidas con solución salina o agua destilada estéril) durante 8 semanas. Si se observa toxicidad local, se recomienda una reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: Hasta 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerancia individual del paciente).

Profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml, seguidas de 11 instilaciones mensuales con la misma dosis.

Tabla de dilución para las soluciones de instilación vesical

Dosis requerida de hidrocloruro de epirubicina	Volumen de hidrocloruro de epirubicina 2 mg/ml solución inyectable	Volumen del diluyente agua estéril para inyección o solución salina estéril al 0,9%	Volumen total para la instilación vesical
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

La solución debe retenerse intravesicalmente durante 1-2 horas. Con el fin de evitar la dilución excesiva con la orina, debe indicarse al paciente que no beba líquido alguno durante las 12 horas previas a la instilación. Durante la instilación, se debe girar al paciente ocasionalmente y se le debe indicar que orine una vez termine la instilación.

4.3.    Contraindicaciones

Epirubicina Aurovitas está contraindicada en:

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Hipersensibilidad a otras antraciclinas o antracenodionas.

-    Lactancia

Vía intravenosa:

-    Mielosupresión persistente.

-    Mielosupresión acusada inducida por el tratamiento previo con otros medicamentos antineoplásicos o radioterapia.

-    Tratamientos previos con dosis acumuladas máximas de epirubicina y/u otras antraciclinas (por ej. doxorubicina o daunorubicina) y antracenodionas (ver sección 4.4).

-    Antecedentes actuales o previos de deterioro cardíaco, incluyendo:

-    insuficiencia cardiaca de clase funcional IV de la New York Heart Association (NYHA),

-    infarto de miocardio agudo e infarto de miocardio previo con insuficiencia cardíaca residual de clases funcionales III o IV de la NYHA,

-    enfermedad cardiaca inflamatoria aguda,

-    arritmia con graves consecuencias hemodinámicas.

-    Angina de pecho inestable.

-    Miocardiopatía.

-    Infecciones sistémicas agudas.

-    Insuficiencia hepática grave.

La administración intravesical de Epirubicina Aurovitas está contraindicada en:

-    Infecciones del tracto urinario.

-    Hematuria.

-    Tumores invasivos que han penetrado en la vejiga.

-    Problemas de cateterización.

-    Inflamación de la vejiga.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General: Epirubicina Aurovitas sólo se debe administrar bajo la supervisión de un médico cualificado que tenga experiencia en el empleo de terapia citotóxica. Se debe contar con instalaciones diagnósticas y terapéuticas para la supervisión del tratamiento y de las posibles complicaciones debidas a la mielosupresión, en especial después del tratamiento con dosis altas de epirubicina.

Los pacientes deben recuperarse de las toxicidades agudas (como estomatitis, mucositis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) de un tratamiento citotóxico previo antes de iniciar un tratamiento con epirubicina.

Aunque el tratamiento con dosis elevadas de epirubicina (por ejemplo, > 90 mg/m² cada 3 a 4 semanas) provoca acontecimientos adversos generalmente similares a los observados a dosis estándar (< 90 mg/m² cada 3 a 4 semanas), la gravedad de la neutropenia y la estomatitis/mucositis puede aumentar. El tratamiento con altas dosis de epirubicina requiere una atención especial debido a las posibles complicaciones clínicas derivadas de la mielosupresión profunda.

Función cardíaca: La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que puede manifestarse como acontecimientos precoces (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados).

Acontecimientos precoces (es decir, agudos). La cardiotoxicidad precoz de la epirubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal y/o anomalías del electrocardiograma (ECG) como cambios en el segmento ST y onda T inespecíficos. También se han notificado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular y bradicardia, así como bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama. Estos efectos no predicen, normalmente, el desarrollo posterior de cardiotoxicidad retardada, rara vez tienen importancia clínica y, generalmente, son transitorios, reversibles y no requieren suspender el tratamiento con epirubicina.

Acontecimientos tardíos (es decir, retardados). Aunque la cardiotoxicidad retardada se desarrolla, generalmente, de forma tardía en el transcurso del tratamiento con epirubicina o entre los 2 a 3 meses después de finalizar el tratamiento, también se han notificado acontecimientos posteriormente (varios meses a años después de completar el tratamiento). La aparición de una miocardiopatía retardada se manifiesta por una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) como disnea, edema pulmonar, edema postural, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente mortal es la forma más grave de miocardiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulada del fármaco. La insuficiencia cardiaca puede aparecer varias semanas después de la interrupción del tratamiento con epirubicina y puede no responder al tratamiento médico específico.

Al establecer la dosis acumulativa máxima de epirubicina, debe tenerse en cuenta cualquier tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente cardiotóxicos. Sólo debe superarse una dosis acumulativa de 900 mg/m² con extrema precaución tanto con la dosis convencional como con la dosis alta de epirubicina. Por encima de este nivel, el riesgo de que se produzca insuficiencia cardiaca congestiva irreversible aumenta considerablemente (ver sección 5.1). Se recomienda hacer un ECG antes y después de cada ciclo de tratamiento. Las alteraciones en el trazado del ECG, como el aplanamiento o la inversión de la onda T, la depresión del segmento S-T, o la aparición de arritmias, generalmente transitorias y reversibles, no deben interpretarse necesariamente como indicaciones para interrumpir el tratamiento.

La función cardíaca debe evaluarse antes de que los pacientes se sometan al tratamiento con epirubicina y se debe controlar a lo largo del tratamiento para minimizar el riesgo de que se produzca una insuficiencia cardíaca grave. La cardiomiopatía inducida por antraciclinas está asociada con una reducción persistente del voltaje del QRS, la prolongación más allá de los límites normales del intervalo sistólico (PEP/LVET) y la reducción en la fracción de eyección. Es extremadamente importante la monitorización cardiaca de los pacientes tratados con epirubicina, y se aconseja evaluar la función cardiaca mediante técnicas no invasivas. Los cambios en el electrocardiograma (ECG) pueden ser indicativos de cardiomiopatía inducida por antraciclinas, pero el ECG no es un método sensible ni específico para el seguimiento de la cardiotoxicidad relacionada con antraciclinas.

Se ha observado insuficiencia cardiaca (New York Heart Association [NYHA] clase II-IV) en pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia o en combinación con una antraciclina, como epirubicina. Dicha insuficiencia puede ser de moderada a grave y se ha asociado a fallecimiento. Trastuzumab no se debe utilizar en combinación con una antraciclina, como epirubicina, excepto en ensayos clínicos bien controlados con monitorización cardiaca. Los pacientes tratados anteriormente con antraciclinas también tienen riesgo de desarrollar cardiotoxicidad con el tratamiento con trastuzumab, aunque este riesgo es menor que con el uso simultáneo de trastuzumab y antraciclinas.

Dado que la semivida de trastuzumab es aproximadamente de 28-38 días, éste puede persistir en el torrente circulatorio hasta 27 semanas tras la finalización del tratamiento con trastuzumab. Los pacientes que reciban antraciclinas, como epirubicina, tras la supresión de trastuzumab, posiblemente pueden tener un mayor riesgo de padecer cardiotoxicidad. Si fuera posible, los médicos deben evitar el tratamiento con antraciclinas hasta 27 semanas después de finalizar el tratamiento con trastuzumab. En caso de que se empleen antraciclinas como epirubicina, se debe controlar cuidadosamente la función cardiaca del paciente.

Si se desarrolla insuficiencia cardiaca sintomática durante la terapia con trastuzumab tras el tratamiento con epirubicina, debe tratarse con los medicamentos habituales para estos casos.

El riesgo de insuficiencia cardíaca grave puede reducirse mediante la monitorización regular de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) durante el ciclo del tratamiento, con la interrupción rápida de la administración de epirubicina ante la primera señal de alteración de la función. El método de elección para la evaluación repetida de la función cardiaca es la evaluación de la medida de FEVI por ventriculografía con radionúclidos (gammagrafía cardíaca nuclear o MUGA) o ecocardiografía (ECO). Se recomienda una evaluación cardíaca basal con un ECG y un MUGA o una ECO, especialmente en pacientes con factores de riesgo, para comprobar el aumento de la toxicidad cardíaca. Deben realizarse determinaciones repetidas de MUGA o ECO de la FEVI, en especial con dosis de antraciclina elevadas o acumulativas. La técnica empleada para la evaluación debe ser consistente a lo largo del seguimiento. En pacientes con factores de riesgo, sobre todo, antes del empleo de antraciclinas o antracenodionas, la monitorización de la función cardíaca debe ser muy estricta.

Dado el riesgo de sufrir miocardiopatía, una dosis acumulada de 900 mg/m² de epirubicina sólo se excederá con extrema precaución.

Los factores de riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante del área mediastínica/pericárdica, tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenodionas y uso concomitante de otros fármacos con capacidad para suprimir la contractilidad cardíaca o medicamentos cardiotóxicos (por ejemplo, trastuzumab) (ver sección 4.5), con un mayor riesgo en pacientes de edad avanzada.

El control de la función cardíaca debe ser especialmente estricto en los pacientes que reciban altas dosis acumuladas y en los que tienen factores de riesgo. Sin embargo, puede producirse cardiotoxicidad con epirubicina con dosis acumuladas más bajas (<900 mg/m²), haya o no factores de riesgo cardíaco. Es probable que la toxicidad de la epirubicina y de otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva. En caso de insuficiencia cardiaca, debe interrumpirse el tratamiento con epirubicina.

Sistema reproductor: Epirubicina puede tener efectos genotóxicos. Por tanto, debe advertirse a los pacientes varones tratados con epirubicina que utilicen métodos anticonceptivos efectivos y, si es apropiado y posible, que soliciten asesoramiento sobre la conservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad producida por el tratamiento con epirubicina.

Las mujeres no deberían quedarse embarazadas durante el tratamiento con epirubicina. Los hombres y mujeres tratados con epirubicina deberían emplear un método anticonceptivo efectivo. A los pacientes que deseen tener hijos tras la finalización del tratamiento se les debe recomendar que pidan asesoramiento genético cuando corresponda y si está disponible (ver sección 4.6).

Efectos en el lugar de la inyección: Una inyección en un vaso pequeño o inyecciones repetidas en la misma vena pueden causar flebosclerosis. El cumplimiento de los procedimientos de administración recomendados puede minimizar el riesgo de aparición de flebitis/tromboflebitis en el lugar de la inyección (ver sección 4.2).

Extravasación: La extravasación de epirubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones tisulares graves (formación de vesículas, celulitis grave) y necrosis. Si se producen signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirubicina, debe interrumpirse la perfusión del medicamento inmediatamente. Los efectos adversos de la extravasación de las antraciclinas

se pueden prevenir o reducir por el uso inmediato de un tratamiento específico, por ej. dexrazoxano (ver los correspondientes etiquetados para su administración). El dolor del paciente se puede aliviar enfriando la zona y manteniéndola fría, usando de ácido hialurónico y dimetil sulfóxido (DMSO). Hay que controlar al paciente de cerca durante el período de tiempo posterior ya que, tras varias semanas, puede producirse necrosis. Si se produce extravasación, hay que consultar a un cirujano plástico con vistas a una posible escisión.

Toxicidad hematológica: Tal como ocurre con otros agentes citotóxicos, la epirubicina puede producir mielosupresión. Durante el tratamiento con epirubicina, deben controlarse cuidadosamente los recuentos de hematíes, leucocitos, neutrófilos y plaquetas, tanto antes como durante cada ciclo de tratamiento. Una leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) dependiente de la dosis y reversible es la manifestación más importante de la toxicidad hematológica de la epirubicina y es la toxicidad aguda limitante de la dosis más común de este medicamento. La leucopenia y la neutropenia generalmente son más graves cuando se utilizan pautas de dosis altas, alcanzando el máximo en la mayoría de los casos entre los días 10 y 14 posteriores a la administración del fármaco; esto suele ser transitorio, volviendo en la mayoría de los casos el día 21 a valores normales en los recuentos de GB/neutrófilos. También puede aparecer trombocitopenia (< 100.000 plaquetas /mm³) y anemia. Las consecuencias clínicas de una mielosupresión grave incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte.

Leucemia secundaria: Se ha notificado la aparición de leucemia secundaria, con o sin una fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo epirubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando estos medicamentos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o en combinación con radioterapia, cuando los pacientes anteriormente han sido tratados intensamente con agentes citotóxicos o cuando las dosis de las antraciclinas se han escalado. Estas leucemias pueden presentar un período de latencia que puede variar entre 1 a 3 años (ver sección 5.1).

Síndrome de lisis tumoral: Al igual que ocurre con otros medicamentos citotóxicos, epirubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia del extenso catabolismo de las purinas que acompaña a la rápida lisis de las células neoplásicas producida por el fármaco (síndrome de lisis tumoral). Por tanto, después del tratamiento inicial deben evaluarse los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina para que esta situación pueda ser reconocida y tratada de forma adecuada. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis del tumor.

Efectos inmunosupresores/incremento de la susceptibilidad a las infecciones: La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a los pacientes inmunodeprimidos por agentes quimioterápicos, incluyendo la epirubicina, puede derivar en infecciones graves o mortales (ver sección 4.5). Debe evitarse la vacunación con vacunas vivas de pacientes en tratamiento con epirubicina. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar; sin embargo, la respuesta a dichas vacunas puede verse disminuida.

Gastrointestinal: La epirubicina es emetogénica. La mucositis/estomatitis aparece generalmente poco después de la administración del fármaco y, si es grave, puede progresar en algunos días a ulceraciones en la mucosa. La mayoría de los pacientes se recuperan de este efecto adverso hacia la tercera semana de tratamiento.

Función hepática: Epirubicina se elimina principalmente por el hígado. Antes de iniciar el tratamiento con epirubicina, y si fuera posible, durante el tratamiento, debe evaluarse la función hepática (AST, SGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina sérica total). Los pacientes con función hepática disminuida pueden tener un aclaramiento más lento del fármaco, aumentando la toxicidad general. Para estos pacientes se recomienda una reducción de la dosis (ver sección 4.2 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con epirubicina (ver sección 4.3).

Función renal: Deben controlarse los niveles de creatinina plasmática periódicamente antes y durante el tratamiento. En pacientes con aumento de creatinina plasmática (>5 mg/dl) se propone una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Otros: Al igual que sucede con otros agentes citotóxicos, con el uso de epirubicina se ha notificado la aparición casual de tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (mortal en algunos casos).

Durante uno o dos días después de la administración, la epirubicina puede colorear de rojo la orina. Advertencias y precauciones adicionales para otras vías de administración

Vía intravesical: La administración de epirubicina puede producir síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, malestar de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga) y contracción de la vejiga. Se debe prestar especial atención a los problemas de cateterización (p.ej., obstrucción uretral debida a masivos tumores intravesicales).

Vía intraarterial: La administración intraarterial de epirubicina (embolización arterial a través de catéter para terapias regionales o localizadas de carcinoma hepatocelular primario o metástasis de hígado) puede producir (en adición a la toxicidad sistémica cualitativamente similar a la observada tras la administración intravenosa de epirubicina) efectos regionales o localizados que incluyen úlceras gastroduodenales (probablemente debidas al reflujo de los fármacos en la arteria gástrica) y el estrechamiento de los conductos biliares debido a colangitis esclerosante inducida por el medicamento. Esta vía de administración puede dar lugar a necrosis extendida del tejido perfundido.

Sodio:

Este medicamento contiene 0,154 mmol (3,54 mg) de sodio por ml, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Epirubicina se usa principalmente en combinación con otros citotóxicos. Se puede producir toxicidad aditiva, especialmente con respecto a los efectos en médula ósea/hematológicos y gastrointestinales (ver sección 4.4).y efectos gastrointestinales (ver sección 4.4).

El uso de epirubicina en combinación con quimioterapia con otros medicamentos potencialmente cardiotóxicos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos) o radioterapia concomitante (o previa) en el área mediastínica, así como el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo, bloqueantes de los canales de calcio), requiere un control de la función cardiaca a lo largo del tratamiento.

La epirubicina es ampliamente metabolizada por el hígado. Los cambios en la función hepática provocados por los tratamientos concomitantes pueden afectar al metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la epirubicina (ver sección 4.4).

Las antraciclinas, incluyendo la epirubicina, no se deben administrar en combinación con otros medicamentos cardiotóxicos, a menos que la función cardíaca del paciente sea estrechamente controlada. Los pacientes que reciben antraciclinas después de suspender el tratamiento con otros medicamentos cardiotóxicos, especialmente aquellos con semividas prolongadas como el trastuzumab, también pueden presentar un aumento del riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. La semivida del trastuzumab es de aproximadamente 28-38 días y puede persistir en la circulación hasta un máximo de 27 semanas. Por lo tanto, los médicos deben evitar el uso de un tratamiento basado en antraciclinas durante un período de hasta 27 semanas después de suspender el tratamiento con trastuzumab, siempre que sea posible. Si las antraciclinas son utilizadas antes de este período de tiempo, se recomienda realizar un control cuidadoso de la función cardíaca.

Se debe evitar la vacunación con una vacuna viva en los pacientes que reciben epirubicina. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede verse disminuida.

Dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de epirubicina y posiblemente aumentar sus efectos depresores de la médula ósea.

En un estudio se observó que docetaxel puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de epirubicina cuando se administra inmediatamente después de epirubicina.

La administración conjunta de interferón a₂b puede originar una disminución de la semivida de eliminación terminal y del aclaramiento total de epirubicina.

Cuando el paclitaxel se administra antes de la epirubicina, puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de epirubicina no modificada y de sus metabolitos (por ej., epirubicinol), no siendo estos últimos, sin embargo, ni tóxicos ni activos. La administración conjunta de paclitaxel o docetaxel no afectó a la farmacocinética de epirubicina cuando ésta se administró antes del taxano. Un estudio ha mostrado que el aclaramiento de paclitaxel se ve disminuido por epirubicina. Esta combinación se puede utilizar si se emplea una administración escalonada entre los dos medicamentos. La perfusión de epirubicina y paclitaxel se debe realizar con un intervalo de al menos 24 horas entre los 2 medicamentos

La quinina puede acelerar la distribución inicial de epirubicina desde la sangre al interior de los tejidos y puede tener influencia en la división de los glóbulos rojos de epirubicina.

400 mg de cimetidina administrada dos veces al día antes de 100 mg/m² epirubicina cada tres semanas, produjo un aumento del 50% en el AUC de epirubicina y del 41% en el AUC de epirubicinol (en el segundo caso, p<0,05). No se observó una reducción en el AUC de 7-desoxi-doxorubicinol aglicona y en el flujo sanguíneo hepático, por lo que los resultados no pueden explicarse mediante la reducción en la actividad del citocromo P450. Durante el tratamiento con epirubicina debe interrumpirse la cimetidina.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de una alteración importante de la hematopoyesis si se ha seguido un (pre-) tratamiento con medicamentos con influencia sobre la médula ósea (p. ej., medicamentos citostáticos, sulfonamida, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados de la amidopirina, medicamentos antiretrovirales).

En pacientes que estén recibiendo un tratamiento combinado de una antraciclina y dexrazoxano puede producirse un aumento de la inmunosupresión.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Los datos experimentales en animales sugieren que la epirubicina puede producir daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada (ver sección 5.3). Si se utiliza epirubicina durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está en tratamiento con este medicamento, debe estar informada de los riesgos potenciales para el feto y debe considerarse la posibilidad de asesoramiento genético.

No existe información concluyente que indique si epirubicina puede causar teratogénesis. Como en la mayoría de los agentes anticancerígenos, se ha demostrado que epirubicina posee propiedades mutagénicas y carcinogénicas en animales (ver sección 5.3). No existen estudios en mujeres embarazadas.Sólo debe utilizarse la epirubicina durante el embarazo si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia

No se sabe si epirubicina se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos, incluyendo a otras antraciclinas, se eliminan en la leche materna humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el niño lactante ocasionadas por la epirubicina, las madres deben interrumpir la lactancia antes de utilizar este medicamento.

Fertilidad

No se dispone de información concluyente que indique si epirubicina puede afectar de manera adversa a la fertilidad humana.

La epirubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Los hombres sometidos a tratamiento con epirubicina deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos y si es apropiado y está disponible, pedir consejo sobre la conservación de esperma por la posibilidad de una esterilidad irreversible debida al tratamiento.

Tanto los hombres como las mujeres tratados con epirubicina deben ser informados sobre el riesgo potencial de efectos adversos sobre la reproducción.

La epirubicina puede producir amenorrea o menopausia prematura en mujeres premenopáusicas.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha evaluado sistemáticamente el efecto de epirubicina sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Epirubicina puede causar episodios de náuseas y vómitos, que pueden provocar una alteración temporal de la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8.    Reacciones adversas

Durante el tratamiento con epirubicina se han observado y notificado los siguientes efectos adversos con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Puede esperarse el desarrollo de reacciones adversas en más del 10% de los pacientes tratados. Las reacciones adversas más frecuentes son mielosupresión, efectos adversos gastrointestinales, anorexia, alopecia e infección.

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Infección.
	Frecuencia no conocida	Neumonía, sepsis y shock séptico (puede ocurrir como resultado de la mielosupresión)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)	Raras	Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda secundaria, con o sin fase preleucémica, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN. Estas leucemias tienen un corto período de latencia (1-3 años).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Mielosupresión* (leucopenia, granulocitopenia y neutropenia, anemia y neutropenia febril).
	Poco frecuentes	T rombocitopenia
	Frecuencia no conocida	Hemorragia e hipoxia tisular (como resultado de la mielosupresión).
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Reacciones alérgicas tras la administración intravesical.
	Raras	Anafilaxia (reacciones anafilácticas/anafilactoides con o sin shock incluyendo erupción cutánea, prurito, fiebre y escalofríos).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Anorexia, deshidratación.
	Raras	Hiperuricemia (como resultado de una rápida lisis de las células neoplásicas) (ver sección 4.4)

10 de 16    WINISTWIODE

SANIDAD, POLÍTICA SOCIALE IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistemanervioso	Poco frecuentes	Cefalea.
	Raras	Mareos.
Trastornos oculares	Frecuencia no conocida	Conjuntivitis, queratitis.
Trastornos cardiacos	Raras	Cardiotoxicidad (anomalías en el ECG, taquicardia arritmias, miocardiopatía), insuficiencia cardiaca congestiva (disnea, edema, hepatomegalia, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural, ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo AV, bloqueo de la rama (ver sección 4.4).
Trastornos vasculares	Frecuentes	Sofocos
	Poco frecuentes	Flebitis, tromboflebitis.
	Frecuencia no conocida	Shock, tromboembolismo, incluyendo embolia pulmonar (en casos aislados con desenlace fatal)
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Náuseas, vómitos, diarrea, que puede conllevar deshidratación, pérdida de apetito y dolor abdominal. Mucositis (puede aparecer de 5 a 10 días después del inicio del tratamiento y generalmente incluye estomatitis con áreas de erosiones dolorosas, ulceraciones y hemorragias, principalmente a lo largo de los lados de la lengua y de la mucosa sublingual), estomatitis, esofagitis e hiperpigmentación de la mucosa oral.
	Frecuencia no conocida	Dolor oral, sensación de ardor en las mucosas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Alopecia, normalmente reversible, aparece en el 60-90% de los casos tratados, estando acompañada por una falta de crecimiento de la barba en los hombres.
	Poco frecuentes	Hiperpigmentación de piel y uñas, eritema, fotosensibilidad, hipersensibilidad de la piel irradiada (reacción de recuerdo de la radiación).
	Raras	Urticaria.
	Frecuencia no conocida	Toxicidad local, erupción, picor, cambios en la piel, enrojecimiento.
Trastornos renales y urinarios	Muy frecuentes	Coloración roja de la orina de 1 a 2 días después de la administración.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Raras	Amenorrea, azoospermia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Enrojecimiento en el lugar de la perfusión. Flebitis local, flebosclerosis. Puede aparecer dolor local y necrosis de los tejidos (tras una inyección accidental paravenosa).
	Raras	Fiebre, escalofríos, hiperpirexia, malestar, debilidad.
	Frecuencia no conocida	Celulitis grave
Exploraciones complementarias	Raras	Cambio en los niveles de transaminasas.
	Frecuencia no conocida	Bajada asintomática de la fracción de eyección ventricular izquierda.

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes	Con la administración intravesical se ha observado cistitis química, algunas veces con hemorragias (ver sección 4.4).

* Se han administrado con seguridad dosis altas de epirubicina en un gran número de pacientes no tratados que presentaban varios tumores sólidos y se observaron reacciones adversas que no difieren de las observadas usando dosis convencionales, con la excepción de neutropenia reversible grave (< 500 neutrófilos/mm³ durante < 7 días) que se produjo en la mayoría de los pacientes. Sólo unos pocos pacientes necesitaron hospitalización y tratamiento de apoyo por complicaciones infecciosas graves al administrar dosis elevadas.

Administración intravesical:

Dado que después de la instilación intravesical solamente se reabsorbe una pequeña cantidad del principio activo, son raras las reacciones adversas medicamentosas sistémicas graves, así como las reacciones alérgicas. Los informes frecuentes son reacciones locales como sensación de quemazón y vaciado frecuente (polaquisuria). Se ha observado ocasionalmente cistitis química o bacteriana (ver sección 4.4). Estas reacciones adversas son, en su mayoría, reversibles.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Una sobredosis aguda de epirubicina dará lugar a mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia) en 10-14 días, efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y complicaciones cardiacas agudas. Se ha observado insuficiencia cardíaca tardía con antraciclinas varios meses a años después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.4). Se debe controlar a los pacientes de forma rigurosa y, si se producen signos de insuficiencia cardíaca, se debe tratar a los pacientes de acuerdo con las pautas convencionales

Tratamiento:

Sintomático. El objetivo del tratamiento debe ser de apoyo al paciente durante este período, debiendo emplearse medidas como antibióticos y transfusiones sanguíneas, así como procedimientos de enfermería de barrera inversa. Epirubicina no se puede eliminar por diálisis.

5. Propiedades farmacológicas

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: antraciclinas y sustancias relacionadas, Código ATC: L01D B03.

El mecanismo de acción de epirubicina está relacionado con su capacidad para unirse al ADN. En estudios de cultivos celulares se ha demostrado una penetración celular rápida, localización en el núcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y de la mitosis. Se ha demostrado la actividad de epirubicina sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 y P388, sarcomas SA180 (formas sólida y ascítica), melanoma B16, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de Lewis y carcinoma de

colon 38. También ha demostrado actividad frente a tumores humanos trasplantados a ratones atímicos desnudos (melanoma, carcinomas de mama, pulmonar, prostático y ovárico).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En pacientes con una función hepática y renal normales, se observa un patrón tri-exponencial de disminución en el nivel en plasma tras la inyección intravenosa de 60-150 mg/m² del medicamento, con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una semivida promedio de unas 40 horas. Estas dosis están dentro de los límites de linealidad farmacocinética, tanto en función de los valores de aclaramiento plasmático como de la vía metabólica. Entre 60 y 120 mg/ m² hay una farmacocinética lineal extensa; 150 mg/ m² es el límite de linealidad de la dosis. Los metabolitos principales identificados son: epirubicinol (13-OH epirubicina) y glucurónidos de epirubicina y epirubicinol.

En un estudio farmacocinético de pacientes con carcinoma in situ de vejiga, los niveles plasmáticos de epirubicina tras la administración intravesical son característicamente bajos (< 10 ng/ml). Por tanto, no se puede asumir una resorción sistémica significativa. En pacientes con lesiones en la mucosa vesical (p. ej., tumores, cistitis, cirugía), puede esperarse un incremento en la tasa de resorción.

La glucuronidación 4-O permite distinguir la epirubicina de la doxorubicina, y a ella podría deberse la eliminación más rápida de epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles plasmáticos del metabolito principal, el derivado 13-OH (epirubicinol), son consecuentemente, inferiores y virtualmente paralelos a los del medicamento inalterado.

Epirubicina se elimina principalmente en el hígado; los altos valores de aclaramiento plasmático (0,9 l/min) indican que la eliminación lenta se debe a una amplia distribución tisular. Aproximadamente un 9-10% de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria en 48 horas.

La ruta principal de eliminación es la excreción biliar, recuperándose en la bilis en 72 horas, un 40% de la dosis administrada. El medicamento no atraviesa la barrera hematoencefálica.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Tras la administración de dosis repetidas de epirubicina, se observó que los órganos diana en ratas, conejos y perros fueron el sistema hemolinfopoyético, tracto gastrointestinal, riñones, hígado y órganos reproductores. Epirubicina también fue cardiotóxica en ratas, conejos y perros.

Al igual que otras antraciclinas, epirubicina es mutagénica, genotóxica, embriotóxica y carcinogénica en ratas.

No se observaron malformaciones en ratas ni en conejos, pero al igual que ocurre con otras antraciclinas y medicamentos citotóxicos, debe considerarse a epirubicina como potencialmente teratogénica.

En un estudio de tolerancia local en ratas y ratones se demostró que la extravasación de epirubicina produce necrosis tisular.

6 . Datos farmacéuticos

6.1. Lista de excipientes

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH). Agua para inyección

6.2.    Incompatibilidades

Debe evitarse el contacto prolongado con soluciones de pH alcalino (incluyendo soluciones que contienen bicarbonatos) ya que producen la hidrólisis del medicamento. Deben usarse sólo los diluyentes indicados en la Sección 6.6.

No deben mezclarse ni la inyección ni cualquier solución diluida con ningún otro medicamento. Se ha notificado incompatibilidad física con heparina.

No debe mezclarse epirubicina con otros medicamentos.

6.3.    Periodo de validez

Periodo de validez del medicamento en el envase comercial:

3 años.

Periodo de validez tras la primera apertura del envase:

Los viales son de un solo uso y cualquier cantidad no utilizada debe desecharse tras su uso. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente tras realizar la primera penetración a través del tapón de goma. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación son responsabilidad del usuario.

Periodo de validez tras la dilución de la solución inyectable:

El producto debe utilizarse inmediatamente tras realizar la primera penetración a través del tapón de goma. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación son responsabilidad del usuario.

6.4.    Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Para las condiciones de conservación después de la primera apertura del envase y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Conservar el vial en el envase original para protegerlo de la luz.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio (tipo I) con tapón de goma de bromobutilo y cápsula metálica (aluminio) con disco de polipropileno. El vial de Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable EFG se acondiciona con o sin cubierta de plástico protectora.

Tamaños de envase:

1 vial de 5 ml (10 mg /5 ml)

1 vial de 10 ml (20 mg /10 ml)

1 vial de 25 ml (50 mg /25 ml)

1 vial de 50 ml (100 mg /50 ml)

1 vial de 100 ml (200 mg /100 ml)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Administración intravenosa: se aconseja administrar Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable

EFG a través del tubo de una perfusión salina intravenosa en flujo uniforme (ver sección 4.2).

Administración intravesical: Epirubicina Aurovitas 2 mg/ml solución inyectable EFG debe diluirse en agua

estéril para inyección o en una solución salina estéril al 0,9% antes de su administración (ver sección 4.2).

La solución inyectable no contiene conservantes y la cantidad del vial no utilizada debe desecharse

inmediatamente.

Directrices para la manipulación y eliminación segura de medicamentos antineoplásicos:

1.    La preparación de una solución para perfusión debe ser llevada a cabo por personal cualificado, bajo condiciones asépticas.

2.    La preparación de una solución para perfusión debe hacerse en un área aséptica destinada a ello.

3.    Deben usarse guantes protectores desechables, gafas de protección, bata y mascarilla adecuados.

4.    Debe tenerse precaución para evitar que el medicamento entre en contacto con los ojos accidentalmente. En caso de contacto con los ojos, lavar abundantemente con agua y/o solución de cloruro de sodio al 0,9%. Después acuda al médico para que lo evalúe a nivel clínico.

5.    En caso de contacto con la piel, lavar bien el área afectada con agua y jabón o con solución de bicarbonato de sodio. Sin embargo, no se restriegue la piel usando un cepillo. Lávese siempre las manos después de quitarse los guantes.

6.    Los derrames o escapes deben tratase con una solución de hipoclorito de sodio diluido (1% de cloro disponible), preferentemente empapándolo primero y después lavándolo con agua. Deben desecharse todos los materiales de limpieza según se describe a continuación.

7.    El personal que esté embarazado no debe manejar la preparación citotóxica.

8.    Debe tenerse cuidado y adoptar las precauciones adecuadas al desechar el material (jeringas, agujas etc.) usado para reconstituir y/o diluir los medicamentos citotóxicos. La eliminación del medicamento no utilizado o del material de desecho se realizará de acuerdo con los requisitos locales.

7. Titular de la autorización de comercialización

Aurovitas Spain, S.A.U.

Avda. de Burgos, 16-D 28036 Madrid España

8. Número(s) de autorización de comercialización

70.523

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