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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Entocord® enema 2 mg para suspensión rectal.

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido dispersable de Entocord contiene 2,3 mg de budesónida (DOE).

El volumen del enema es de 115 ml, de este modo la suspensión rectal reconstituida contiene 0,02 mg de budesónida/mL. Puesto que el volumen residual es de unos 15 ml, la dosis administrada al paciente es de aproximadamente 2 mg de budesónida (0,02 mg/mL).

Para excipientes, ver apartado 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Comprimido dispersable y solución para suspensión rectal.

Cada Entocord enema 2 mg está constituido por 2 componentes: Un comprimido biconvexo, circular, de color amarillo pálido, de 2,3 mg, grabado con _B^AI por una cara y por la otra, con 2.3.

Una solución incolora, transparente, de 115 mL.

4.    DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Colitis ulcerosa que afecta al recto y al colon sigmoide y descendente.

4.2    Posología y forma de administración

Adultos: Un enema de Entocord cada noche, antes de acostarse, durante 4 semanas. El efecto máximo se alcanza generalmente en 2-4 semanas. En los pacientes cuya colitis no haya remitido al cabo de 4 semanas, el tratamiento puede prolongarse hasta 8 semanas.

Niños: La experiencia con Entocord enema 2 mg en niños es limitada.

Ancianos: La misma posología que para adultos.

Instrucciones para el uso correcto de Entocord enema 2 mg para suspensión rectal

Entocord enema 2 mg consta de 2 componentes: un comprimido dispersable y un vehículo.

Nota: Es importante instruir al paciente:

Para que lea cuidadosamente las instrucciones de uso contenidas en el Prospecto que se incluye en cada envase del medicamento.

Para que reconstituya el enema inmediatamente antes de su empleo, asegurándose de que el comprimido se ha disuelto completamente.

Para que se lo administre por la noche antes de acostarse.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pueden producirse algunos de los efectos secundarios asociados a los corticosteroides sistémicos, tales como el glaucoma.

Es necesaria una atención especial cuando se vaya a tratar con Entocord enema 2 mg a pacientes que habían seguido un tratamiento glucocorticosteroide sistémico con mayor efecto sistémico.

Estos pacientes podrían presentar supresión adrenocortical, por lo tanto, podría considerarse la verificación de la función adrenocortical en dichos pacientes y la dosis de esteroide sistémico debe ser reducida con precaución.

Durante la fase de discontinuación del tratamiento, algunos pacientes se sienten mal en un modo no específico, por ejemplo, dolor en músculos y articulaciones. Se debe sospechar un efecto glucocorticosteroide general insuficiente si, en casos poco frecuentes, aparecen síntomas tales como cansancio, cefalea, náuseas y vómitos. En estos casos es a veces necesario un incremento temporal en la dosis de glucocorticosteroides sistémicos.

La sustitución del tratamiento glucocorticosteroide sistémico con mayor efecto sistémico por Entocord enema 2 mg desenmascara, a veces, alergias, por ejemplo, rinitis y eczema que estaban controladas previamente por el fármaco sistémico.

La función hepática disminuida podría afectar la eliminación de glucocorticosteroides. La función hepática comprometida afectó a la farmacocinética tras la ingestión oral de budesónida como se evidenció por el incremento de la disponibilidad sistémica. Sin embargo, la farmacocinética de budesónida por vía intravenosa fue similar en pacientes cirróticos y en sujetos sanos.

En estudios “in vivo” se ha demostrado que la administración oral de ketoconazol (un conocido inhibidor de la actividad de CYP3A4 en el hígado y en la mucosa intestinal, ver también apartado

4.5    Interacciones) causó un incremento de varias veces de la exposición sistémica a budesónida oral. Por lo tanto, no se puede excluir que también la administración concomitante de Entocord enema 2 mg y ketoconazol pueda ocasionar un aumento de la disponibilidad sistémica de budesónida.

Cuando Entocord enema 2 mg se utiliza de forma crónica en dosis excesivas, podrían aparecer efectos glucocorticosteroides sistémicos tales como hipercorticismo y supresión suprarrenal. No obstante, su forma farmacéutica en enema y su vía de administración hace que sea improbable una sobredosificación prolongada.

Deberá informarse a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

Entocord enema 2 mg contiene los excipientes lactosa y parahidroxibenzoato de metilo y de propilo; por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes con hipersensibilidad a estos excipientes.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se ha notificado elevación de los niveles plasmáticos y aumento de los efectos de corticosteroides en mujeres en tratamiento también con estrógenos o anticonceptivos orales. Sin embargo, una combinación de bajas dosis de anticonceptivos orales que ocasionó más que una duplicación de la concentración plasmática de prednisolona oral, no tuvo efecto significativo sobre la concentración plasmática de budesónida administrada por vía oral.

El metabolismo de budesónida está mediado principalmente por CYP3A4, un subgrupo del citocromo 450.

Los inhibidores de esta enzima, ej. Ketoconazol, itraconazol e inhibidores de la VIH proteasa pueden por tanto incrementar varias veces la exposición de budesonida, ver sección 4.4. Debe evitarse la combinación ya que no hay datos que avalen una recomendación de dosificación. Si no fuese posible, el periodo entre los tratamientos debería ser tan largo como sea posible y también podría considerarse una reducción de la dosis de budesonida.

Es improbable la inhibición por budesónida del metabolismo de otros fármacos mediante CYP3A4, ya que budesónida presenta una baja afinidad por este enzima.

El tratamiento concomitante con inductores del CYP3A tales como carbamazepina puede reducir la exposición de budesonida, lo que puede requerir un aumento de dosis.

Se han observado concentraciones plasmáticas elevadas y aumento del efecto de los corticoides en mujeres tratadas también con estrógenos y esteroides anticonceptivos, pero no se han observado tales efectos con budesonida y la administración concomitante de dosis bajas en combinación oral con anticonceptivos.

La inhibición de CYP3A4, por ejemplo, por ketoconazol puede, sin embargo, incrementar la exposición sistémica a budesónida. Ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

4.6    Embarazo y lactancia

En animales gestantes, la administración de budesónida, como otros glucocorticosteroides, está asociada con anomalías en el desarrollo fetal. No obstante, no se conocen las implicaciones que estos resultados puedan tener en humanos. Al igual que con otros fármacos la administración de

Entocord enema 2 mg durante el embarazo requiere que sean considerados los beneficios para la madre frente a los riesgos para el feto.

No se dispone de información sobre el paso de budesónida a la leche materna.

El tratamiento de mantenimiento con budesónida inhalada (200 o 400 microgramos dos veces al día) en mujeres asmáticas en periodo de lactancia da lugar a una exposición sistema insignificante para budesónida en niños lactantes.

En un estudio farmacocinético la dosis diaria estimada fue el 0,3% de la dosis diaria materna para ambos niveles de dosis, y la concentración plasmática media en niños se estimó en 1/600 de las concentraciones observadas en el plasma materno, suponiendo una biodisponibilidad oral completa del lactante. Las concentraciones de budesónida en muestra de plasma infantil fueron inferiores al límite de cuantificación.

Basados en los datos de budesónida inhalada y en el hecho de que muestre unas propiedades farmacocinéticas lineales en los intervalos de dosis terapéuticas tras su administración inhalada, la exposición tras las administraciones oral y rectal de budesónida a dosis terapéuticas se prevé baja en el lactante.

Estos datos apoyan el uso continuado de budesónida, administración oral y rectal, durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria

Entocord enema 2 mg no afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Lista tabulada de reacciones adversas

Las siguientes definiciones se aplican a la incidencia de reacciones adversas: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Órgano-sistema (SOC)	Frecuencia	Reacción
Trastornos del sistema inmunológico	Muy raras	Reacciones anafilácticas
Trastornos endocrinos	Raras	Signos o síntomas de efectos de los glucocorticoides sistémicos, incluyendo hipofunción de la glándula suprarrenal.
Trastornos oculares	No conocidas	Glaucoma
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Agitación, insomnio
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Trastornos gastrointestinales, ej, flatulencia, náuseas y diarrea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Reacciones cutáneas (urticaria y exantema)

4.9 Sobredosificación

Son raros los informes de toxicidad aguda y/o muerte tras una sobredosificación con glucocorticosteroides. Por lo tanto, una sobredosis aguda con Entocord enema 2 mg, incluso en dosis excesivas, no es probable que acarree un problema clínico. No se dispone de antídoto específico en caso de sobredosificación aguda. Si, por error, se han tomado dosis altas de comprimidos dispersables de Entocord, por vía oral, el tratamiento consiste en un lavado gástrico inmediato o emesis seguido de terapia sintomática y de soporte.

5.    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Budesónida es un glucocorticosteroide dotado de un elevado efecto antiinflamatorio local.

Código ATC: A07E A06

No se conoce completamente el mecanismo exacto de acción de los glucocorticosteroides en el tratamiento de la colitis ulcerosa. Acciones antiinflamatorias, tales como inhibición de la liberación de mediadores de la inflamación e inhibición de las respuestas inmunes mediadas por citoquinas, son probablemente importantes.

A las dosis recomendadas, Entocord enema 2 mg no produce cambios clínicamente importantes en los niveles plasmáticos basales de cortisol, ni en la respuesta a la estimulación con ACTH. Los efectos sobre el cortisol plasmático matutino y la función suprarrenal son significativamente menores en comparación con prednisolona enema 25 mg administrada diariamente.

Población pediátrica

Se realizó un estudio de grupos paralelos, controlado con fármaco de referencia, aleatorizado, simple ciego durante 4 semanas en el que se comparó la eficacia clínica y la seguridad de enemas de glucocorticoides en 47 niños con colitis ulcerosa. 23 niños (de 7 a 15 años) fueron aleatorizados y tratados con Entocord Enema y 24 niños (de 6 a15 años) con Pred-Clysma enema. La variable de eficacia primaria fue la remisión, definida por la mejoría endoscópica y la ausencia de síntomas clínicos de la colitis ulcerosa. La tasa de remisión pasadas 4 semanas fue del 50% en el grupo de Entocord y del 71% en el grupo de Pred-Clysma. La diferencia no fue estadísticamente significativa. La variable de seguridad primaria fue la supresión adrenal, definida por los cambios en los niveles de cortisol en plasma tras la estimulación de la ACTH. Se obtuvo una diferencia estadísticamente significaiva en el porcentaje de pacientes con una función adrenal normal en la semana 4 (Entocord 73%, Pred-Clysma 33%). (Study LD-008-0003).

5.2    Propiedades farmacocinéticas Absorción

Tras la administración rectal de Entocord enema 2 mg a voluntarios sanos, la disponibilidad sistémica es aproximadamente del 15% (rango 3 a 50%). Esta gran variabilidad se debe probablemente a diferencias individuales en el drenaje venoso rectal que conducen a un by-pass hepático. Tras la administración rectal, la absorción de budesónida se concluye rápida y esencialmente en 3 horas.

Distribución

Budesónida presenta un volumen de distribución de aproximadamente 3 L/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es por término medio del 85-90%. La concentración plasmática máxima media tras la administración rectal de 2 mg de budesónida es 2-3 nmol/L (rango 1-9 nmol/L), alcanzándose en las primeras 1,5 horas.

Biotransformación

Budesónida sufre un amplio grado (~ 90%) de biotransformación en el paso a través del hígado originando metabolitos de baja actividad glucocorticosteroide. La actividad glucocorticosteroide de los metabolitos principales, 6p-hidroxibudesónida y 16a-hidroxiprednisolona, es inferior al 1% de la de budesónida. El metabolismo de budesónida es mediado principalmente por CYP3A4, un subgrupo del citocromo 450.

Eliminación

Los metabolitos son excretados como tales o en forma conjugada, principalmente por el riñón. No se ha detectado budesónida intacta en la orina. Budesónida presenta un alto aclaramiento sistémico (aproximadamente 1,2 L/min) y la semivida plasmática tras la administración i.v. y rectal es, por término medio, de 2-3 horas.

Linealidad

La cinética de budesónida es lineal con la dosis (como se evidenció por los aumentos proporcionales a la dosis de la C_max y AUC tras la administración oral de 3,9 y 15 mg de budesónida administrada como Entocord cápsulas).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los resultados de los estudios de toxicidad aguda, subaguda y crónica demuestran que los efectos sistémicos de budesónida, por ejemplo, menor ganancia de peso corporal y atrofia del tejido linfoide y de la corteza suprarrenal, son menos severos o similares que los observados tras la administración de otros glucocorticosteroides.

Budesónida, evaluada en seis sistemas de ensayo diferentes, no presentó ningún efecto mutagénico ni clastogénico.

En un estudio de carcinogénesis en ratas macho se observó una mayor incidencia de gliomas cerebrales, resultado que no pudo ser verificado en un estudio repetido, en el que no hubo diferencia en la incidencia de gliomas entre ninguno de los grupos con tratamiento activo (budesónida, prednisolona, acetónido de triamcinolona) y los grupos de control.

Los cambios hepáticos (neoplasias hepatocelulares primarias) observados en el estudio original de carcinogénesis en ratas macho aparecieron también en un estudio repetido tanto con budesónida como con los glucocorticosteroides de referencia. Estos efectos están muy probablemente relacionados con un efecto de receptores, representando, por lo tanto, un efecto de este grupo farmacológico.

La experiencia clínica disponible demuestra que no existen indicios de que budesónida u otros glucocorticosteroides induzcan la aparición de gliomas cerebrales o neoplasias hepatocelulares primarias en el hombre.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Comprimido:

-    Lactosa anhidra

-    Riboflavina fosfato de sodio (E101)

-    Lactosa monohidrato

-    Crospovidona

-    Sílice coloidal anhidra

-    Estearato de magnesio

Vehículo:

-    Cloruro de sodio

-    Parahidroxibenzoato de metilo (E 218)

-    Parahidroxibenzoato de propilo (E 216)

-    Agua purificada

6.2    Incompatibilidades

No se conocen incompatibilidades.

6.3    Periodo de validez

El periodo de validez de la especialidad es de 24 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación No conservar por encima de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

La especialidad se presenta en cajas conteniendo 7 comprimidos dispersables de 2,3 mg y 7 frascos de solución para suspensión rectal con 115 ml.

El acondicionamiento primario de los comprimidos dispersables es un blister de aluminio.

El acondicionamiento primario de la solución es un frasco de polietileno de baja densidad provisto de una cánula rectal.

6.6    Instrucciones de uso/manipulación

Ver apartado 4.2.

7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

TILLOTTS PHARMA GMBH Warmbacher Strasse 80 Rheinfelden,DE-79618- Alemania

8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION 61.863