Emend 125 Mg Capsulas Duras/Emend 80 Mg Capsulas Duras

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EMEND 40 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 40 mg de aprepitant.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula contiene 40 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Las cápsulas son opacas con cuerpo blanco y tapa amarillo mostaza, con “464” y “40 mg” impreso en forma radial en tinta negra en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EMEND 40 mg está indicado para la prevención de náuseas y vómitos posquirúrgicos (NVPQ) en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Se deben considerar las directrices de tratamiento clínico en cuanto a la necesidad de tratamiento preventivo frente a las náuseas y vómitos posquirúrgicos (NVPQ).

La dosis oral recomendada de EMEND es una dosis única de 40 mg en el transcurso de las 3 horas anteriores a la inducción de la anestesia.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Sexo

No es necesario ajustar la dosis según el sexo (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Aprepitant se debe usar con precaución en estos pacientes (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de EMEND 40 mg en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Las cápsulas duras se deben tragar enteras.

EMEND puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave

Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. EMEND se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.2).

Interacciones con el CYP3A4

EMEND (40 mg) se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante la administración de pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida o derivados de los alcaloides del ergot. La inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) por aprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos principios activos, lo que podría provocar reacciones adversas graves (ver sección 4.5).

Administración conjunta con anticonceptivos hormonales

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de EMEND y durante 28 días después de la administración. Durante el tratamiento con EMEND y en los 2 meses siguientes a la última dosis de EMEND, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales de refuerzo (ver sección 4.5).

Para más información sobre la posible interacción de aprepitant a dosis elevadas y múltiples, consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de EMEND 80 mg cápsulas duras y EMEND 125 mg cápsulas duras.

Excipientes

EMEND cápsulas contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aprepitant es un sustrato, y un inhibidor dependiente de la dosis, y un inductor de CYP3A4.

Aprepitant es también un inductor de CYP2C9. Durante el tratamiento, la dosis única de 40 mg de aprepitant recomendada para NVPQ da lugar a una inhibición débil de CYP3A4. Después del tratamiento, EMEND causa una inducción transitoria suave de CYP2C9, CYP3A4 y glucuronidación. Aprepitant se ha estudiado a dosis más elevadas. Durante el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ), el tratamiento de 3 días con un régimen de 125 mg/80 mg de aprepitant da lugar a una inhibición moderada de CYP3A4. Aprepitant no parece que interaccione con el transportador de la P-glucoproteína, como sugiere la falta de interacción de aprepitant con digoxina.

Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otros principios activos

Inhibición de CYP3A4

Como inhibidor débil de CYP3A4, aprepitant (40 mg) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los principios activos coadministrados por vía oral, que se metabolizan a través de

CYP3A4. La exposición total de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral puede aumentar hasta aproximadamente 1,5 veces después de una dosis única de 40 mg de aprepitant; se estima que el efecto de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía intravenosa sea menor.

EMEND 40 mg se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida o derivados de los alcaloides del cornezuelo. La inhibición de CYP3A4 por aprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos principios activos, lo que podría provocar reacciones graves.

Corticoesteroides

Dexametasona: Una dosis única de 40 mg de aprepitant, cuando se administra conjuntamente con una dosis única oral de 20 mg de dexametasona, aumenta el AUC de dexametasona en 1,45 veces. No se recomienda el ajuste de dosis.

Metilprednisolona: Aunque no se ha estudiado la administración concomitante de metilprednisolona con una dosis única de 40 mg de aprepitant, una dosis única de 40 mg de aprepitant produce una inhibición débil de CYP3A4 y no se espera que altere las concentraciones plasmáticas de metilprednisolona a un nivel clínicamente significativo. Por tanto, no se recomienda el ajuste de dosis.

Midazolam

El AUC de midazolam aumentó en 1,2 veces cuando una dosis única de 40 mg de aprepitant se administró conjuntamente con una dosis oral única de 2 mg de midazolam; este efecto no se consideró clínicamente importante.

Inducción

Como inductor suave de CYP2C9, CYP3A4 y glucuronidación, aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de sustratos eliminados por estas vías durante las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento. Para los sustratos CYP2C9 y CYP3A4 la inducción es transitoria con un efecto máximo alcanzado después de 3-5 días. El efecto se puede mantener durante unos pocos días y se espera que sea clínicamente insignificante a las 2 semanas después de terminar el tratamiento con EMEND. No existen datos relativos a los efectos sobre CYP2C8 y CYP2C19. La administración conjunta de EMEND con principios activos que se sabe que son metabolizados por CYP2C9 (por ej. fenitoína, warfarina) puede dar lugar a concentraciones plasmásticas más bajas de estos principios activos. En base a los ensayos de interacciones con tolbutamida y anticonceptivos orales, la exposición total de principios activos metabolizados por CYP2C9 o CYP3A4 administrados conjuntamente puede reducirse hasta el 15-30%.

Anticonceptivos hormonales

Antagonistas 5-HT₃

En ensayos clínicos de interacción, aprepitant no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón ni hidrodolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón).

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de aprepitant

La administración concomitante de EMEND con principios activos que inhiben la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de la proteasa) se debe abordar con precaución, ya que la combinación se espera que provoque una elevación de varias veces las concentraciones plasmáticas de aprepitant (ver sección 4.4).

La administración concomitante de EMEND con principios activos que inducen fuertemente la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) se debe

evitar ya que la combinación provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant lo que podría provocar una disminución de la eficacia de EMEND. No se recomienda la administración concomitante de EMEND con plantas medicinales que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

Ketoconazol

Al administrarse una dosis única de 125 mg de aprepitant el día 5 de un régimen de 10 días de 400 mg/día de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, el AUC de aprepitant aumentó aproximadamente 5 veces y la semivida terminal media de aprepitant aumentó aproximadamente 3 veces.

Rifampicina

Al administrarse una dosis única de 375 mg de aprepitant el día 9 de un régimen de 14 días de 600 mg/día de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, el AUC de aprepitant disminuyó un 91% y la semivida terminal media disminuyó un 68%.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en varones y mujeres

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de EMEND y durante 28 días después de su administración. Durante el tratamiento con EMEND y en los 2 meses siguientes a la última dosis de EMEND, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales de refuerzo (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Embarazo

No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición a aprepitant durante el embarazo. En estudios en animales, no hubo indicios de efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconocen los posibles efectos sobre la reproducción de alteraciones en la regulación de la neurocinina. EMEND no se debe utilizar durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Aprepitant se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si aprepitant se excreta en la leche materna; por consiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EMEND.

Fertilidad

Los estudios de fertilidad no sugirieron efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del estado de apareamiento, fertilidad, desarrollo embrionario/fetal, o recuento de esperma y movilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de EMEND sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se pueden producir mareos y fatiga después de la administración de EMEND (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de aprepitant se evaluó en aproximadamente 6.500 adultos.

Las reacciones adversas se notificaron en aproximadamente un 4% de los adultos tratados con 40 mg de aprepitant en comparación con aproximadamente un 6% de los pacientes que recibieron 4 mg de ondansetrón vía intravenosa. En ensayos clínicos controlados en adultos recibiendo anestesia general, se administraron 40 mg de aprepitant por vía oral a 564 pacientes y se administraron 4 mg de ondansetrón vía intravenosa a 538 pacientes. La mayoría de las reacciones adversas en estos ensayos clínicos fueron descritas con intensidad de leve a moderada.

La reacción adversa más frecuente, notificada con mayor incidencia en adultos tratados con 40 mg de aprepitant (1,1 %) que con ondansetrón (1,0 %) fue ALT elevada.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas siguientes se observaron en ensayos en NVPQ en adultos tratados con aprepitant con una incidencia mayor que con ondansetrón o en el uso después de la comercialización:

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Trastornos del sistema inmunológico	reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas	no conocida
Trastornos psiquiátricos	insomnio	poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	disartria, hipoestesia, alteración sensitiva	poco frecuentes
Trastornos oculares	miosis, agudeza visual disminuida	poco frecuentes
Trastornos cardiacos	bradicardia	poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	disnea, sibilancia	poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	dolor abdominal alto, ruidos intestinales anormales, boca seca, náuseas, molestias en el estómago, estreñimiento, subíleo	poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	prurito, erupción, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica	no conocida
Exploraciones complementarias	ALT elevada	frecuentes

*Notificadas en pacientes que tomaban una dosis más alta de aprepitant.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se observaron otras reacciones adversas en adultos tratados con el régimen de aprepitant (125 mg/80 mg) para náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ), con una incidencia mayor que con el tratamiento estándar: distensión abdominal, dolor abdominal, acné, anemia, ansiedad, AST elevada, astenia, fosfatasa alcalina aumentada, sodio disminuido en sangre, candidiasis, trastorno cardiovascular, malestar torácico, trastorno cognoscitivo, conjuntivitis, tos, apetito disminuido, desorientación, mareo, perforación de úlcera duodenal, disgeusia, dispepsia, disuria, eructos, estado de ánimo eufórico, heces duras, fatiga, neutropenia febril, flatulencia, alteración de la marcha, enfermedad por reflujo gastroesofágico, presencia de glucosuria, hipo, acaloramiento, hiperhidrosis, letargia, malestar general, espasmos musculares, debilidad muscular, náuseas*, colitis neutropénica, recuento disminuido de neutrófilos, edema, dolor orofaríngeo, palpitaciones, reacción de fotosensibilidad, polaquiuria, polidipsia, goteo postnasal, erupción prurítica, hematíes en orina positivos, seborrea, lesión de la piel, estornudos, somnolencia, infección estafilocócica, estomatitis, irritación de garganta, acúfenos, excreción urinaria aumentada, vómitos*, peso disminuido.

*Náuseas y vómitos fueron parámetros de eficacia en los 5 primeros días de tratamiento post-quimioterapia y sólo después se notificaron como reacciones adversas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe suspender la administración de EMEND y proporcionar tratamiento de apoyo general y vigilancia. Debido a la actividad antiemética de aprepitant, es posible que la emesis inducida por un medicamento no resulte eficaz.

Aprepitant no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos y antinauseosos, código ATC: A04AD12

Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina 1 (NKi) humana.

En 2 ensayos clínicos en adultos, en fase III de grupos paralelos, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con un comparador activo, se comparó aprepitant con ondansetrón en la prevención de NVPQ en 1.658 pacientes sometidos a cirugía abdominal abierta. La mayoría de los adultos eran mujeres (>90%), principalmente sometidas a cirugía ginecológica. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir 40 mg de aprepitant, 125 mg de aprepitant o 4 mg de ondansetrón. Se administró aprepitant por vía oral con 50 ml de agua de 1 a 3 horas antes de la anestesia. Ondansetrón se administró por vía intravenosa inmediatamente antes de la inducción de la anestesia. Se evaluó la actividad entiemética de aprepitant durante el periodo de 0 a 48 horas después de finalizar la operación.

Los resultados muestran que un porcentaje mayor de adultos posquirúrgicos experimentaron una respuesta completa (sin emesis y sin utilizar medicación de rescate) con 40 mg de aprepitant que con 4 mg de ondansetrón (el límite inferior del IC es 0,0, lo que indica significación limítrofe), como se describe en la Tabla 1:

Tabla 1

Porcentaje de adultos posquirúrgicos que respondieron por grupo de tratamiento Resultados combinados de 2 ensayos en fase III

	Aprepitant 40 mg, vía oral (N=541)		Ondansetrón 4 mg, vía intravenosa (N=526)		Diferencia de puntos de porcentaje (%) § e IC del 95% #
	n/m	(%)	n/m	(%)	%	IC del 95%
Respuesta completa (0-24 horas)f	298/541	(55,1)	258/526	(49,0)	5,9	(0,0, 11,8)

f Respuesta completa: sin emesis y sin medicación de rescate

§ Diferencia (%) calculada como aprepitant 40 mg menos ondansetrón 4 mg

# Diferencia (%) e IC del 95% calculado usando el método estratificado de Miettinen-Nurminen,

usando los pesos de Cochran-Mantel-Haenszel

La reducción del riesgo de un episodio de vómitos en el periodo de 0 a 24 horas, con 40 mg de aprepitant en relación con 4 mg de ondansetrón fue del 53,3 % (IC del 95%: 35,3 a 66,3), en un análisis que no tuvo en cuenta a los pacientes en el momento de usar la medicación de rescate.

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia exploratoria de aprepitant se evaluaron en un ensayo clínico de fase I (n=50) usando polvo para suspensión oral de 40 mg. El porcentaje de sujetos que no notificó vómitos durante las primeras 24 horas tras la cirugía fue similar entre los sujetos que recibieron aprepitant y los tratados con ondansetrón. No se identificaron nuevos problemas de seguridad. No obstante, los datos de este pequeño estudio no respaldan una conclusión acerca de la pauta posológica óptima. Están en curso ensayos clínicos adicionales para evaluar el uso de aprepitant en pacientes pediátricos (ver sección 4.2 para la información sobre el uso pediátrico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Aprepitant muestra una farmacocinética no lineal. Tanto el aclaramiento como la biodisponibilidad absoluta disminuyen al aumentar la dosis.

Absorción

Tras la administración oral de una dosis única de 40 mg de EMEND en ayunas, el AUC_0-a,

(media ± DE) fue 8,0 ±2,1 ^g»h/ml y la C_max fue de 0,7 ± 0,24 ^g/ml. La t_max media fue de 3,0 h.

La ingesta concomitante de una dosis de 40 mg con un desayuno estándar, sólo disminuyó la C_max de aprepitant en un 18 % pero no afectó al AUC. Esto no se consideró clínicamente importante.

Distribución

Aprepitant se une fuertemente a proteínas, con una media del 97%. La media geométrica del volumen aparente de distribución en el estado equilibrio (Vd_ee) es aproximadamente de 66 litros en el ser humano.

Biotransformación

Aprepitant se metaboliza extensamente. En adultos jóvenes sanos, aprepitant representa aproximadamente el 19% de la radiactividad plasmática durante 72 horas después de una dosis única intravenosa de 100 mg de [C¹⁴]-fosaprepitant, un profármaco de aprepitant, lo que indica una importante presencia de metabolitos en el plasma. En el plasma humano se han identificado doce metabolitos de aprepitant. El metabolismo de aprepitant se produce en gran medida por oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales y los metabolitos resultantes sólo fueron débilmente activos. Estudios in vitro en los que se usaron microsomas hepáticos humanos indicaron que aprepitant se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor a través de CYP1A2 y CYP2C19.

Eliminación

Aprepitant no se elimina inalterado en la orina. Los metabolitos se eliminan en la orina y a través de excreción biliar en las heces. Después de una dosis única intravenosa de 100 mg de [C¹⁴]-fosaprepitant, un profármaco de aprepitant a sujetos sanos, el 57% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45% en las heces.

El aclaramiento plasmático de aprepitant es dependiente de la dosis, disminuyendo al aumentar la dosis y oscilando aproximadamente entre 60 a 72 ml/min en el intervalo de la dosis terapéutica. La semivida terminal es de aproximadamente 9 horas después de la administración de una dosis única de 40 mg.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 a 5, el AUC_0-24h de aprepitant fue un 21% superior el día 1 y un 36% superior el día 5 en pacientes de edad avanzada (>65 años) respecto de los adultos más jóvenes. La C_max fue un 10% superior el día 1 y un 24% superior el día 5 en pacientes de edad avanzada respecto de los adultos más jóvenes. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. EMEND no requiere ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada.

Sexo: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant, la C_max de aprepitant es un 16% superior en las mujeres en comparación con los varones. La semivida de aprepitant es un 25% inferior en las mujeres en comparación con los varones y su t_max se produce en aproximadamente el mismo tiempo. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. EMEND no requiere ajuste de dosis en función del sexo.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no afecta a la farmacocinética de aprepitant en un grado clínicamente relevante. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. De los datos disponibles no pueden extraerse conclusiones relativas a la influencia de la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) sobre la farmacocinética de aprepitant. No existen datos clínicos ni farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Insuficiencia renal: Se administró una dosis única de 240 mg de aprepitant a pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl<30 ml/min) y a pacientes con nefropatía terminal que requería hemodiálisis.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC₀_<» de aprepitant total (no unido y unido a proteínas) disminuyó en un 21 % y la C_max disminuyó en un 32 %, respecto de los sujetos sanos. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC₀_<» de aprepitant total disminuyó en un 42 % y la C_max disminuyó en un 32 %. Debido a los modestos descensos en la unión a proteínas de aprepitant en los pacientes con enfermedad renal, el AUC de aprepitant no unido farmacológicamente activo no se vio significativamente afectado en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 ó 48 horas después de la administración no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de aprepitant; en el dializado se recuperó menos de 0,2 % de la dosis.

En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis no es necesario ajustar la dosis de EMEND.

Población pediátrica: En un ensayo en el que se utilizó una formulación de polvo para suspensión oral, la administración de una única dosis de 40 mg de aprepitant a pacientes adolescentes (con edades de entre 12 y 17 años) dio lugar a una media del AUC_0-48h de 6 ^g/ml, alcanzándose una concentración plasmática máxima media (C_max) de 0,5 ^g/ml aproximadamente a las 4 horas. La administración de dosis ajustadas en función de la superficie corporal a pacientes de entre 6 meses y menos de 12 años de edad logró una media del AUC_0-48h superior a 4 ^g/ml, alcanzándose una C_max media superior a 0,5 (rg/ml aproximadamente a las 3 horas.

Relación entre concentración y efecto

Usando un trazador altamente específico del receptor NKj, los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en varones jóvenes sanos han demostrado que aprepitant penetra en el cerebro y ocupa los receptores NK de forma dependiente de la dosis y de la concentración plasmática. Se predice que las concentraciones plasmáticas de aprepitant alcanzadas con el régimen de 3 días de EMEND proporcionarán una ocupación superior al 95 % de los receptores NK cerebrales.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo, a dosis únicas y repetidas. Se deberá tener en cuenta que la exposición sistémica en ratas macho adultas fue inferior a la exposición terapéutica en seres humanos a la dosis de 40 mg. Consecuentemente, no se puede hacer una evaluación adecuada de los posibles efectos sobre la fertilidad en ratas macho. Sin embargo, en un estudio de 9 meses en perros, no se observaron cambios en el peso de los órganos, ni hallazgos macroscópicos ni histomorfológicos en órganos reproductores masculinos a niveles de exposición sistémica 35 veces superior a la exposición terapéutica en seres humanos a la dosis de 40 mg. Aunque no se observaron efectos adversos en los estudios sobre la reproducción cuando animales hembra adultos se expusieron a 3,5 a 4 veces por encima de la exposición terapéutica en seres humanos con 40 mg, se desconocen los posibles efectos sobre la reproducción de alteraciones en la regulación de la neurocinina.

En un estudio de toxicidad juvenil en ratas tratadas desde el día 10 después del nacimiento hasta el día 63, aprepitant ocasionó en las hembras una apertura vaginal prematura a partir de 250 mg/kg dos veces al día y en los machos un retraso en la separación del prepucio a partir de 10 mg/kg dos veces al día. No hubo márgenes de exposición clínicamente relevantes. No se observaron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o la supervivencia embrionaria o fetal ni cambios patológicos en los órganos reproductores relacionados con el tratamiento. En un estudio de toxicidad juvenil en perros tratados desde el día 14 después del nacimiento hasta el día 42, se detectó una disminución del peso testicular y del tamaño de las células de Leydig en los machos con 6 mg/kg/día y un aumento del peso del útero, hipertrofia del útero y del cuello del útero y edema de los tejidos vaginales en las hembras a partir de 4 mg/kg/día. No hubo márgenes de exposición clínicamente relevantes de aprepitant. En el tratamiento a corto plazo de acuerdo con la pauta posológica recomendada, se considera poco probable que estos resultados sean clínicamente relevantes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Sacarosa

Celulosa microcristalina (E-460)

Hidroxipropilcelulosa (E-463)

Lauril sulfato de sodio

Cubierta de la cápsula Gelatina

Dióxido de titanio (E-171)

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Tinta para impresión Laca

Hidróxido de potasio Óxido de hierro negro (E-172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Están disponibles diferentes tamaños de envase:

Blister de aluminio que contiene una cápsula de 40 mg.

5 blisters de aluminio que contienen una cápsula de 40 mg cada uno.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11/noviembre/2003 Fecha de la última renovación: 22/septiembre/2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EMEND 165 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 165 mg de aprepitant.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula contiene165 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Las cápsulas son opacas con tapa azul claro y cuerpo blanco con “466” y “165 mg” impreso en forma radial en tinta negra en una parte el cuerpo y el logo de Merck en la otra parte.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y diferidos que se asocian con la quimioterapia antineoplásica altamente emetógena basada en el cisplatino en adultos.

Prevención de las náuseas y los vómitos que se asocian con la quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena en adultos.

EMEND 165 mg se administra como parte de un tratamiento de combinación (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración Posología

EMEND 165 mg se administra sólo el día 1, aproximadamente una hora antes de empezar la quimioterapia como parte de un régimen de tratamiento que incluye un corticosteroide y un antagonista 5-HT3.

Se recomiendan los siguientes regímenes de administración en adultos para la prevención de las náus eas y los vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica emetógena:

Régimen de quimioterapia altamente emetógena

	Día 1	Día 2	Día 3	Día 4
EMEND	165 mg vía oral	nada	nada	nada
Dexametasona	12 mg vía oral	8 mg vía oral	8 mg vía oral 2 veces al día	8 mg vía oral 2 veces al día
Antagonistas 5-HT3	Dosis habituales de los antagonistas 5-HT3. Ver la información de producto del antagonista 5-HT₃escogido para obtener información sobre la dosis adecuada	nada	nada	nada

Dexametasona se debe administrar 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana los días 2 a 4. Dexametasona también se debe administrar por las noches los días 3 y 4. La dosis de dexametasona es responsable de las interacciones del principio activo.

Régimen de quimioterapia moderadamente emetógena

	Día 1
EMEND	165 mg vía oral
Dexametasona	12 mg vía oral
Antagonistas 5-HT₃	Dosis habituales de los antagonistas 5-HT3. Ver la información de producto del antagonista 5-HT₃escogido para obtener información sobre la dosis adecuada

Dexametasona se debe administrar 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1. La dosis de dexametasona es responsable de las interacciones del principio activo.

Los datos de eficacia en combinación con otros corticoesteroides y antagonistas 5-HT₃ son limitados. Para información adicional sobre la co-administración con corticoesteroides, ver sección 4.5. Consultar la Ficha Técnica de los medicamentos antagonistas 5-HT₃ coadministrados.

Fosaprepitant 150 mg, un profármaco liofilizado de aprepitant para administración intravenosa, está también disponible en dosis única y se puede usar como una alternativa a EMEND 165 mg vía oral.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Sexo

No es necesario ajustar la dosis según el sexo (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No e s necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de EMEND 165 mg en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Otras formas farmacéuticas/dosis pueden ser más apropiadas para la administración a esta población.

Forma de administración

Las cápsulas duras se deben tragar enteras.

EMEND puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Co-administración con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave

Interacciones con el CYP3A4

EMEND se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante principios activos metabolizados principalmente a través de CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, alcaloides derivados del ergot, fentanilo y quinidina (ver sección 4.5). Adicionalmente, la administración concomitante con irinotecán se debe abordar con especial prudencia ya que esta combinación puede provocar un aumento de la toxicidad.

Administración conjunta con warfarina (un sustrato CYP2C9)

En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el coeficiente internacional normalizado (INR) se debe vigilar estrechamente durante el tratamiento con EMEND y durante 14 días después del uso de EMEND (ver sección 4.5).

Administración conjunta con anticonceptivos hormonales

Excipientes

EMEND cápsulas contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aprepitant es un sustrato, un inhibidor moderado, y un inductor de CYP3A4. Aprepitant es también un inductor de CYP2C9. Durante el tratamiento con EMEND, CYP3A4 se inhibe hasta 4 días. EMEND produce una inducción transitoria suave de CYP2C9, de CYP3A4 y glucuronidación, aproximadamente una semana después del tratamiento. Aprepitant no parece que interaccione con el transportador de la P-glucoproteína, como sugiere la falta de interacción de aprepitant con digoxina.

Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otros principios activos

Inhibición CYP3A4

Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los principios activos que se metabolizan a través de CYP3A4 cuando se administran conjuntamente. La exposición total de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral puede aumentar hasta aproximadamente 3 veces durante 2 días tras el tratamiento con una dosis única de EMEND 165 mg y disminuir hasta la línea basal aproximadamente 4 días después de la dosis de EMEND 165 mg. Se estima que el efecto de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía intravenosa sea menor. EMEND no se debe usar simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.3). La inhibición de CYP3A4 por aprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos principios activos, lo que podría provocar reacciones graves o potencialmente mortales. Se aconseja precaución durante la administración concomitante de EMEND y principios activos metabolizados principalmente a través de CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina (ver sección 4.4).

Corticoesteroides

Dexametasona: No se han llevado a cabo ensayos de interacción con aprepitant 165 mg y dexametasona; sin embargo, se debe tener en cuenta el siguiente ensayo con 200 mg de aprepitant cuando se use EMEND 165 mg con dexametasona. Aprepitant, administrado como una dosis única de 200 mg en estado alimentado (desayuno ligero estándar) el día 1 con dexametasona oral, administrada concomitantemente vía oral 12 mg el día 1 y 8 mg los días 2 a 4, aumentó el AUC₀__24h de dexametasona 2,1 y 2,3 veces los días 1 y 2, en una menor cantidad (aumento de 1,4 veces) el día 3 y sin efecto el día 4 (1,1 veces). La dosis diaria de dexametasona los días 1 y 2 se debe reducir aproximadamente un 50 % cuando se administra conjuntamente con EMEND 165 mg el día 1 para alcanzar exposiciones de dexametasona similares a las obtenidas cuando se administra sin EMEND 165 mg.

Metilprednisolona: No se han llevado a cabo ensayos de interacción con aprepitant 165 mg y metilprednisolona; sin embargo, se debe tener en cuenta el siguiente ensayo con aprepitant 125 mg/80 mg cuando se use EMEND 165 mg con metilprednisolona. EMEND, administrado en un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, aumentó el AUC de metilprednisolona, un sustrato de CYP3A4, 1,3 veces el día 1 y 2,5 veces el día 3, al administrarse conjuntamente metilprednisolona por vía intravenosa, 125 mg el día 1, y por vía oral, 40 mg los días 2 y 3.

Durante el tratamiento continuo con metilprednisolona, el AUC de metilprednisolona puede disminuir en puntos de tiempo posteriores en el transcurso de los 14 días siguientes al inicio de la administración de EMEND, debido al efecto inductor de aprepitant sobre CYP3A4. Puede ser que este efecto sea más pronunciado para metilprednisolona administrada oralmente.

Antineoplásicos

No se han llevado a cabo ensayos de interacción con aprepitant 165 mg y antineoplásicos; sin embargo, en base a ensayos con el régimen de 3 días de tratamiento de aprepitant oral y docetaxel y vinorelbina, no se espera que EMEND 165 mg tenga interacciones clínicamente significativas con la administración por vía intravenosa de docetaxel y vinorelbina. En ensayos farmacocinéticos, EMEND, administrado en un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, no influyó en la farmacocinética de docetaxel administrado por vía intravenosa el día 1 ni en la de vinorelbina administrada por vía intravenosa el día 1 o el día 8. Debido a que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral es mayor que el efecto de

EMEND sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa, no puede excluirse una interacción con antineoplásicos administrados por vía oral que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4 (p. ej. etopósido, vinorelbina). En pacientes que reciben medicamentos que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4, se aconseja precaución y puede ser conveniente una vigilancia adicional (ver sección 4.4). Se han notificado acontecimientos adversos de neurotoxicidad postcomercialización, una reacción adversa potencial de ifosfamida, tras la administración simultánea de aprepitant e ifosfamida.

Inmunosupresores

Después de una dosis única de aprepitant 165 mg, se espera un incremento moderado transitorio durante dos días seguido de una leve disminución en la exposición de los inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (por ej. ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus). Dada la corta duración de la exposición aumentada, no se recomienda una reducción de dosis de los inmunosupresores en base a la monitorización de la dosis terapéutica en el mismo día y el día después de la administración de EMEND 165 mg.

Midazolam

No se han llevado a cabo ensayos de interacción con aprepitant 165 mg y midazolam; sin embargo, se debe tener en cuenta el siguiente ensayo con 200 mg de aprepitant cuando se use EMEND 165 mg con medicamentos metabolizados vía CYP3A4. En un ensayo con 2 mg de midazolam vía oral administrado conjuntamente con 200 mg de aprepitant en estado alimentado (desayuno ligero estándar), el AUC_0-<X) de midazolam, un sustrato CYP3A4 sensible, aumentó 3,2 veces el día 1. No hubo un efecto clínicamente importante el día 4 (aumento del AUC_0-<X) de midazolam 1,2 veces) y se observó un cambio ligero del AUC_0-a, de midazolam el día 8 (disminución del 35%).

Los posibles efectos de aumentos en las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas a través de CYP3A4 (alprazolam, triazolam) se deben tener en cuenta al administrar estos medicamentos conjuntamente con EMEND 165 mg.

Inducción

Como inductor suave de CYP2C9, de CYP3A4 y de la glucuronidación, aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos eliminados por estas vías. Este efecto puede hacerse evidente aproximadamente 7 días después de la administración de una dosis única de EMEND 165 mg. El efecto se mantiene durante unos pocos días, después desciende lentamente y es clínicamente insignificante a los 14 días después de finalizar el tratamiento con EMEND. Una dosis única de aprepitant 200 mg el día 1 administrada junto con midazolam, un sustrato sensible de CYP3A4, los días 1, 4 y 8 produjo un 35% de reducción del AUC_0-m de midazolam el día 8. Se espera que EMEND 165 mg cause una inducción de CYP2C9, CYP3A4 y de la glucuronidación similar a la causada por la administración de un régimen de tratamiento de 3 días de aprepitant oral, para el cual se ha observado una inducción transitoria, con su máximo efecto lo días 6 a 8 después de la primera dosis de aprepitant. El régimen de tratamiento de 3 días con aprepitant oral produjo una reducción de aproximadamente el 30-35% en el AUC de sustratos de CYP2C9 y una disminución de hasta un 64% en las concentraciones mínimas de etinil estradiol. Se carece de datos relativos a los efectos sobre CYP2C8 y CYP2C19. Se aconseja precaución al administrar EMEND 165 mg con warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otros principios activos que se sabe que son metabolizados por CYP2C9.

Warfarina

En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (INR) se debe vigilar estrechamente durante el tratamiento con EMEND 165 mg y durante 14 días después del uso de EMEND 165 mg para las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (ver sección 4.4). Al administrarse una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3 a sujetos sanos estabilizados en un tratamiento crónico con warfarina, no se observó ningún efecto de EMEND sobre el AUC plasmático de R(+) o S(-) warfarina determinado el día 3; sin embargo, se observó un descenso del 34% en la concentración mínima de S(-) warfarina (un sustrato de CYP2C9) acompañado de un descenso del 14% en el INR 5 días después de finalizar la administración de EMEND.

Tolbutamida

EMEND, administrado como 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, disminuyó el AUC de tolbutamida (un sustrato de CYP2C9) en un 23% el día 4, un 28% el día 8 y un 15% el día 15, al administrarse una dosis única de tolbutamida 500 mg por vía oral antes de la administración de un régimen de 3 días de EMEND y en los días 4, 8 y 15.

Anticonceptivos hormonales

En un ensayo clínico, dosis únicas de un anticonceptivo oral que contenía etinil estradiol y noretindrona se administraron en los días 1 hasta el 21 con EMEND, administrado con una pauta posológica de 125 mg en el día 8 y 80 mg/día en los días 9 y 10 con ondansetrón 32 mg vía intravenosa en el día 8 y dexametasona oral administrada como 12 mg en el día 8 y 8 mg/día los días 9, 10 y 11. Durante los días 9 hasta el 21 en este ensayo, hubo un descenso hasta del 64% en las concentraciones mínimas de etinil estradiol y hasta del 60% en las concentraciones mínimas de noretindrona.

Antagonistas 5-HT₃

En ensayos clínicos de interacción, aprepitant, administrado como 125 mg el día 1 y 80 mg los días 2 y 3, no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón ni hidrodolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón).

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de aprepitant

La administración concomitante de EMEND con principios activos que inducen fuertemente la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) se debe evitar ya que la combinación provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant, lo que podría provocar una disminución de la eficacia de EMEND. No se recomienda la administración concomitante de EMEND con plantas medicinales que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

Ketoconazol

Rifampicina

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en varones y mujeres

Embarazo

No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición a aprepitant en embarazos. La capacidad de aprepitant para provocar toxicidad sobre la reproducción no se ha caracterizado completamente, ya que en los estudios en animales no se pudieron alcanzar niveles de exposición por encima de la exposición terapéutica en seres humanos a la dosis de 125 mg/80 mg y 165 mg. Estos estudios no sugirieron efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconocen los posibles efectos sobre la reproducción de alteraciones en la regulación de la neurocinina. EMEND no se debe utilizar durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Aprepitant se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si aprepitant se excreta en la leche materna; por consiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EMEND.

Fertilidad

El potencial efecto de aprepitant sobre la fertilidad no se ha caracterizado completamente, ya que en los estudios en animales no se pudieron alcanzar niveles de exposición por encima de la exposición terapéutica en seres humanos. Estos estudios de fertilidad no sugirieron efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del estado de apareamiento, fertilidad, desarrollo embrionario/fetal, o recuento de esperma y movilidad (ver sección 5.3)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de EMEND sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se pueden producir mareos y fatiga después de la administración de EMEND (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de aprepitant se evaluó en aproximadamente 6.500 adultos.

En base a un perfil comparativo farmacocinético/farmacodinámico, el régimen de tratamiento oral de 1 día de EMEND 165 mg se espera que tenga un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al del régimen de tratamiento de 1 día de fosaprepitant 150 mg y al del régimen oral de 3 días de aprepitant en pacientes con quimioterapia (ver sección 5.2).

Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron con una mayor incidencia en adultos tratados con el régimen de 3 días de aprepitant oral que con el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena (HEC) fueron: hipo (4,6 % versus 2,9 %), alanina aminotransferasa elevada (ALT) (2,8 % versus 1,1 %), dispepsia (2,6 % versus 2,0 %), estreñimiento (2,4 % versus 2,0 %), cefalea (2,0 % versus 1,8 %) y apetito disminuido (2,0 % versus 0,5 %). La reacción adversa más frecuente notificada con una mayor incidencia en pacientes tratados con el régimen de 3 días de aprepitant oral que con el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia moderadamente emetógena (MEC) fue fatiga (1,4 % versus 0,9 %).

Tabla de reacciones adversas

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	candidiasis, infección estafilocócica	raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	neutropenia febril, anemia	poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas	no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	apetito disminuido	frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	polidipsia	raras
Trastornos psiquiátricos	ansiedad	poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	desorientación, estado de ánimo eufórico	raras
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	frecuentes
	mareo, somnolencia	poco frecuentes
	trastorno cognoscitivo, letargia, disgeusia	raras
Trastornos oculares	conjuntivitis	raras
Trastornos del oído y del laberinto	acúfenos	raras
Trastornos cardiacos	palpitaciones	poco frecuentes
Trastornos cardiacos	bradicardia, trastorno cardiovascular	raras
Trastornos vasculares	acaloramiento	poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	hipo	frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	dolor orofaríngeo, estornudos, tos, goteo postnasal, irritación de garganta	raras
Trastornos gastrointestinales	estreñimiento, dispepsia	frecuentes
	eructos, náuseas, vómitos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, boca seca, flatulencia	poco frecuentes
	perforación de úlcera de duodeno, estomatitis, distensión abdominal, heces duras, colitis neutropénica	raras
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	erupción, acné	poco frecuentes
	reacción de fotosensibilidad, hiperhidrosis, seborrea, lesión de la piel, erupción prurítica, síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica	raras
	prurito, urticaria	no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	debilidad muscular, espasmos musculares	raras
Trastornos renales y urinarios	disuria	poco frecuentes
Trastornos renales y urinarios	polaquiuria	raras
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	fatiga	frecuentes
	astenia, malestar general	poco frecuentes
	edema, malestar torácico, alteración de la marcha	raras
Exploraciones complementarias	ALT elevada	frecuentes
	AST elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada	poco frecuentes
	hematíes en orina positivos, sodio disminuido en sangre, peso disminuido, recuento disminuido de neutrófilos, presencia de glucosuria, excreción urinaria aumentada	raras

* Náuseas y vómitos fueron parámetros de eficacia en los 5 primeros días de tratamiento post-quimioterapia y sólo después se notificaron como reacciones adversas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los perfiles de reacciones adversas en adultos en la extensión de Ciclos Múltiples de ensayos en HEC y MEC que se prolongó durante 6 ciclos adicionales de quimioterapia fueron por lo general similares a los observados en el Ciclo 1.

En un ensayo clínico adicional con comparador activo en 1.169 pacientes adultos que estaban recibiendo el régimen de 3 días de aprepitant oral y HEC, el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al observado en los otros ensayos HEC con el régimen de 3 días de aprepitant oral.

Se observaron reacciones adversas adicionales en pacientes tratados con aprepitant para las náuseas y los vómitos posquirúrgicos (NVPQ), con una incidencia mayor que con ondansetrón: dolor en la zona superior del abdomen, ruidos intestinales anormales, estreñimiento*, disartria, disnea, hipoestesia, insomnio, miosis, náuseas, alteración sensitiva, molestias en el estómago, subíleo*, agudeza visual disminuida, sibilancia.

* Notificado en pacientes que tomaron una dosis más alta de aprepitant,

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

Aprepitant no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos y antinauseosos, código ATC: A04AD12

Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina 1 (NKi) humana. Fosaprepitant, un profármaco de aprepitant, cuando se administra por vía intravenosa se convierte rápidamente en aprepitant.

En base a un perfil comparativo farmacocinético/farmacodinámico, el régimen de tratamiento oral de 1 día de EMEND 165 mg se espera que tenga un perfil de eficacia similar al del régimen de tratamiento de 1 día de fosaprepitant 150 mg y al del régimen oral de 3 días de aprepitant (ver sección 5.2).

Régimen de tratamiento de 3 días de aprepitant en adultos

En 2 ensayos aleatorizados, doble ciego, en los que se incluyó un total de 1.094 pacientes adultos que recibían quimioterapia que incluía cisplatino >70 mg/m², aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona (ver sección 4.2) se comparó con un régimen estándar (placebo más ondansetrón 32 mg administrados por vía intravenosa el día 1 más dexametasona 20 mg por vía oral el día 1 y 8 mg por vía oral dos veces al día los días 2 a 4). Aunque en ensayos clínicos se usó una dosis intravenosa de 32 mg de ondansetrón, ésta ya no es la dosis recomendada. Ver la información de producto del antagonista 5-HT₃ escogido para obtener información sobre la dosis adecuada.

La eficacia se basó en la evaluación de las siguientes medidas compuestas: respuesta completa (definida como ausencia de episodios eméticos sin uso de tratamiento de rescate) principalmente

durante el Ciclo 1. Los resultados se evaluaron para cada ensayo individual y para los 2 ensayos combinados.

En la Tabla 1 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo obtenidos del análisis combinado.

Tabla 1

Porcentaje de pacientes adultos que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena que respondieron por grupo de tratamiento y fase - Ciclo 1

Régimen con Tratamiento estándar Diferencias*

aprepitant (N= 524) ^f

MEDIDAS COMPUESTAS (N= 521) ^f %

%_% (IC del 95%)

Respuesta completa (sin emesis y	sin tratamiento de rescate)
Global (0-120 horas)	67,7	47,8	19,9	(14,0, 25,8)
0-24 horas	86,0	73,2	12,7	(7,9, 17,6)
25-120 horas	71,5	51,2	20,3	(14,5, 26,1)
MEDIDAS INDIVIDUALES
Sin emesis (sin episodios eméticos independientemente del		uso de tratamiento de rescate)
Global (0-120 horas)	71,9	49,7	22,2	(16,4, 28,0)
0-24 horas	86,8	74,0	12,7	(8,0, 17,5)
25-120 horas	76,2	53,5	22,6	(17,0, 28,2)
Sin náuseas significativas (EAV máxima < 25 mm en una escala de 0-100 mm)
Global (0-120 horas)	72,1	64,9	7,2	(1,6, 12,8)
25-120 horas	74,0	66,9	7,1	(1,5, 12,6)

*Los intervalos de confianza se calcularon sin ajuste por sexo ni quimioterapia concomitante, los cuales fueron incluidos en el análisis primario de cociente de posibilidades y modelos logísticos. ^t Sólo un paciente en el régimen de aprepitant tuvo datos en la fase aguda y se excluyó de los análisis de fase retardada y general; sólo un paciente en el régimen estándar tuvo datos en la fase retardada y se excluyó del análisis de fase aguda y general.

El tiempo estimado hasta la primera emesis en el análisis combinado se representa en el gráfico Kaplan-Meier de la Figura 1.

Figura 1

Porcentaje de pacientes adultos que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena que siguieron sin padecer emesis con el tiempo - Ciclo 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Tiempo (horas)

También se observaron diferencias estadísticamente significativas en eficacia en cada uno de los 2 ensayos individuales.

En los mismos 2 ensayos clínicos, 851 pacientes adultos continuaron en la extensión de Ciclos Múltiples durante 5 ciclos adicionales de quimioterapia. La eficacia del régimen de aprepitant se mantuvo aparentemente durante todos los ciclos.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego con un total de 866 pacientes adultos (864 mujeres, 2 varones) que estaban recibiendo quimioterapia, que incluía ciclofosfamida 750-1.500 mg/m²; o ciclofosfamida 500-1.500 mg/m² y doxorrubicina (<_60 mg/m²) o epirubicina (<_100 mg/m²), se comparó aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona (ver sección 4.2) con el tratamiento estándar (placebo más ondansetrón 8 mg por vía oral (dos veces en el día 1 y cada 12 horas en los días 2 y 3) más dexametasona 20 mg por vía oral en el día 1).

La eficacia se basó en la evaluación de las medidas compuestas: respuesta completa (definida como ausencia de episodios eméticos sin uso de tratamiento de rescate) principalmente durante el Ciclo 1.

En la Tabla 2 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo.

Tabla 2

Porcentaje de pacientes adultos que respondieron por grupo de tratamiento y fase - Ciclo 1 Quimioterapia moderadamente emetógena

Régimen	Tratamiento	Diferencias¹ ²
con	estándar
MEDIDAS COMPUESTAS aprepitant	(N= 424)
(N= 433) ^f	%	% (IC del 95%)
%

Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate)_

Global (0-120 horas) 50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0)

0-24 horas 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7)

25-120 horas_55,4_49,1_6,3 (-0,4, 13,0)

MEDIDAS INDIVIDUALES_

Sin emesis (sin episodios eméticos independientemente del uso de tratamiento de rescate)

Global (0-120 horas) 75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2)

0-24 horas 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3)

25-120 horas_80,8_69,1_11,7 (5,9, 17,5)

Sin náuseas significativas (EAV máxima < 25 mm en una escala de 0-100 mm)_

Global (0-120 horas) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9)

0-24 horas 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8)

doxorubicina; ciclofosfamida vía intravenosa (<1.500 mg/m²); o citarabina vía intravenosa (>1 g/m²). Los pacientes que recibían el régimen de aprepitant, estaban recibiendo quimioterapia para diversos tipos de tumores incluyendo 52 % con cáncer de mama, 21 % con algún cáncer de tipo gastrointestinal incluido cáncer colorrectal, 13 % con cáncer de pulmón y 6 % con algún cáncer de tipo ginecológico. El régimen de aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona (ver sección 4.2) se comparó con el tratamiento estándar (placebo en combinación con ondansetrón 8 mg vía oral (dos veces al día el día 1, y cada 12 horas los días 2 y 3) más dexametasona 20 mg vía oral el día 1).

La eficacia se basó en la evaluación de las siguientes variables primaria y secundaria más importantes: Sin vómitos en el periodo completo (0 a 120 horas después de la quimioterapia), evaluación de la seguridad y tolerancia del régimen de aprepitant para las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) y respuesta completa (definida como sin vómitos y sin uso de tratamiento de rescate) en el periodo completo (0 a 120 horas después de la quimioterapia). Además, se evaluó la ausencia de náuseas significativas en el periodo completo (0 a 120 horas después de la quimioterapia) como variable exploratoria, y en las fases aguda y retardada como análisis post-hoc.

En la Tabla 3 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo.

Tabla 3

Porcentaje de pacientes adultos que respondieron por grupo de tratamiento y fase en el ensayo 2 -

Ciclo 1

Quimioterapia moderadamente emetógena

Régimen	Tratamiento	Diferencias*
con	estándar
aprepitant	(N= 406)
(N= 425)	%	% (IC del 95 %)
%

Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate)

Global (0-120 horas)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 horas	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 horas	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)
Sin emesis (sin episodios eméticos	independientemente del uso		de tratamiento de rescate)
Global (0-120 horas)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 horas	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 horas	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)
Sin nauseas significativas (EAV máxima < 25		mm en una escala de 0-100 mm)
Global (0-120 horas)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 horas	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 horas	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

*Los intervalos de confianza se calcularon sin ajuste por sexo ni región, los cuales fueron incluidos en el análisis primario utilizando modelos logísticos.

El beneficio del tratamiento en combinación de aprepitant en la población del ensayo total fue dirigido principalmente por los resultados observados en pacientes con bajo control con el régimen estándar como en mujeres, aunque los resultados fueron numéricamente mejores independientemente de la edad, tipo de tumor o sexo. La respuesta completa al régimen de aprepitant y al tratamiento estándar, respectivamente, se alcanzó en 209/324 (65 %) y 161/320 (50 %) en mujeres y 83/101 (82 %) y 68/87 (78 %) de varones.

Régimen de tratamiento de 1 día de fosaprepitant 150 mg en adultos

En un ensayo aleatorizado, paralelo, doble ciego, controlado con comparador activo, fosaprepitant 150 mg (N=1.147) se comparó con un régimen de tratamiento de 3 días con aprepitant (N=1.175) en pacientes adultos que recibían un régimen de HEC que incluía cisplatino (>70 mg/m²). El régimen de tratamiento con fosaprepitant consistió en fosaprepitant 150 mg el día 1 en combinación con ondansetrón 32 mg IV el día 1 y dexametasona 12 mg el día 1, 8 mg el día 2 y 8 mg dos veces al día los días 3 y 4. El régimen de tratamiento con aprepitant consistió en aprepitant 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3 en combinación con ondansetrón 32 mg vía intravenosa el día 1 y dexametasona 12 mg el día 1 y 8 mg al día los días 2 a 4. Se usó placebo de fosaprepitant, de aprepitant y de dexametasona (por la noche los días 3 y 4) para mantener el ensayo ciego (ver sección 4.2). Aunque en ensayos clínicos se usó una dosis intravenosa de 32 mg de ondansetrón, ésta ya no es la dosis recomendada. Ver la información de producto del antagonista 5-HT₃ escogido para obtener información sobre la dosis adecuada.

La eficacia se basó en la evaluación de las siguientes variables compuestas: respuesta completa tanto en la fase global como en la fase retardada y ausencia de vómitos en la fase global. Fosaprepitant 150 mg demostró no ser inferior al régimen de tratamiento de 3 días de aprepitant. En la Tabla 4 se muestra un resumen de las variables primarias y secundarias.

Tabla 4

Porcentaje de pacientes adultos que reciben quimioterapia altamente emetógena que respondieron

por grupo de tratamiento y fase — Ciclo 1

VARIABLES*	Régimen con fosaprepitant (N =1.106) ** %	Régimen con aprepitant (N =1.134)** %	Diferencias^f% (IC del 95 % )
Respuesta completa¹
Global§	71,9	72,3	-0,4 (-4,1, 3,3)
Fase retardada§§	74,3	74,2	0,1 (-3,5, 3,7)
Ausencia de vómitos
Global§	72,9	74,6	-1,7 (-5,3, 2,0)

*La variable primaria está en negrita.

**N: Número de pacientes incluidos en el análisis primario de respuesta completa. f La diferencia e intervalo de confianza (IC) se calcularon utilizando el método propuesto por Miettinen y Nurminen y ajustado por género.

{Respuesta completa = ausencia de vómitos y no uso de terapia de rescate.

§Global = 0 a 120 horas después del inicio de la quimioterapia con cisplatino.

§§Fase retardada = 25 a 120 horas después del inicio de la quimioterapia con cisplatino.

Población pediátrica

Los ensayos clínicos para evaluar el uso de aprepitant en pacientes pediátricos están en curso (ver sección 4.2 para la información sobre el uso pediátrico).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Aprepitant muestra una farmacocinética no lineal. Tanto el aclaramiento como la biodisponibilidad absoluta disminuyen al aumentar la dosis.

Absorción

El AUC₀_<x, de aprepitant después de la administración oral de 165 mg fue equivalente al AUC₀.^ de fosaprepitant 150 mg administrado por vía intravenosa, mientras que la C_max fue 2,4 veces más baja.

Después de una dosis única oral de aprepitant 165 mg a voluntarios sanos, el AUC₀.^ medio de aprepitant fue de 32,5 pg»h/ml y la concentración máxima media de aprepitant fue 1,67 pg/ml.

La concentración plasmática máxima media (C_max) de aprepitant se alcanzó aproximadamente a las 4 horas (t_max). La administración oral de la cápsula con un desayuno estándar ligero y un desayuno rico

en grasas ocasionó un aumento de hasta un 8 % y un 47 % en el AUC_0-<X) de aprepitant, respectivamente. Este aumento no se consideró clínicamente de interés.

Distribución

Aprepitant se une fuertemente a proteínas, con una media del 97 %. La media geométrica del volumen aparente de distribución en el estado equilibrio (Vd_ee) es aproximadamente de 66 litros en el ser humano.

Biotransformación

Aprepitant se metaboliza extensamente. En adultos jóvenes sanos, aprepitant representa aproximadamente el 19 % de la radiactividad plasmática durante 72 horas después de una dosis única intravenosa de 100 mg de [C¹⁴]-fosaprepitant, un profármaco de aprepitant, lo que indica una importante presencia de metabolitos en el plasma. En el plasma humano se han identificado doce metabolitos de aprepitant. El metabolismo de aprepitant se produce en gran medida por oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales y los metabolitos resultantes sólo fueron débilmente activos. Estudios in vitro en los que se usaron microsomas hepáticos humanos indicaron que aprepitant se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor a través de CYP1A2 y CYP2C19.

Eliminación

Aprepitant no se elimina inalterado en la orina. Los metabolitos se eliminan en la orina y a través de excreción biliar en las heces. Después de una dosis única intravenosa de 100 mg de [C¹⁴]-fosaprepitant, un profármaco de aprepitant, a sujetos sanos, el 57 % de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45 % en las heces.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 a 5, el AUC_0-24h de aprepitant fue un 21 % superior el día 1 y un 36 % superior el día 5 en pacientes de edad avanzada (>65 años) respecto de los adultos más jóvenes. La C_max fue un 10 % superior el día 1 y un 24 % superior el día 5 en pacientes de edad avanzada respecto de los adultos más jóvenes. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. EMEND no requiere ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada.

Sexo: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant, la C_max de aprepitant es un 16 % superior en las mujeres en comparación con los varones. La semivida de aprepitant es un 25 % inferior en las mujeres en comparación con los varones y su C_ax se produce en aproximadamente el mismo tiempo. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. EMEND no requiere ajuste de dosis en función del sexo.

Insuficiencia renal: Se administró una dosis única de 240 mg de aprepitant a pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl< 30 ml/min) y a pacientes con nefropatía terminal que requería hemodiálisis.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC_0-<X) del aprepitant total (no unido y unido a proteínas) disminuyó en un 21 % y la C_max disminuyó en un 32 %, respecto de los sujetos sanos. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC_0-<X) del aprepitant total disminuyó en un 42 % y la C_max disminuyó en un 32%. Debido a los modestos descensos en la unión a proteínas de aprepitant en los pacientes con enfermedad renal, el AUC de aprepitant no unido farmacológicamente activo no se vio significativamente afectado en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 ó 48 horas después de la administración no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de aprepitant; en el dializado se recuperó menos de 0,2 % de la dosis.

En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis no es necesario ajustar la dosis de EMEND.

Relación entre concentración y efecto

Usando un trazador altamente específico del receptor NK₁, los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en varones jóvenes sanos han demostrado que aprepitant penetra en el cerebro y ocupa los receptores NK₁ de forma dependiente de la dosis y de la concentración plasmática. Se predice que las concentraciones plasmáticas de aprepitant alcanzadas con el régimen de 3 días de EMEND proporcionarán una ocupación superior al 95 % de los receptores NK₁ cerebrales.

Un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) en varones jóvenes sanos a quienes se administró una dosis única oral de 165 mg de aprepitant o una dosis única intravenosa de 150 mg de fosaprepitant demostró una ocupación similar de los receptores NK₁ cerebrales a la tm_ax (> 99 %),

24 horas (> 99 %), 48 horas (> 97 %) y 120 horas (37 a 76 %) después de la dosis. La ocupación de los receptores NK₁ cerebrales por aprepitant se correlaciona bien con las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Sacarosa

Celulosa microcristalina (E-460) Hidroxipropilcelulosa (E-463)

Lauril sulfato de sodio

Cubierta de la cápsula Gelatina

Dióxido de titanio (E-171)

Carmín índigo (E-132)

Tinta para impresión Laca

Hidróxido de potasio Óxido de hierro negro (E-172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de aluminio que contiene una cápsula de 165 mg.

6 blisters de aluminio que contienen una cápsula de 165 mg cada uno.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11/noviembre/2003 Fecha de la última renovación: 22/septiembre/2008

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

EMEND 125 mg cápsulas duras EMEND 80 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de 125 mg contiene 125 mg de aprepitant. Cada cápsula de 80 mg contiene 80 mg de aprepitant.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula contiene 125 mg de sacarosa (en la cápsula de 125 mg).

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula contiene 80 mg de sacarosa (en la cápsula de 80 mg).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

La cápsula de 125 mg es opaca con cuerpo blanco y tapa rosa con “462” y “125 mg” impreso en forma radial en tinta negra en el cuerpo. Las cápsulas de 80 mg son opacas con cuerpo y tapa blancos con “461” y “80 mg” impresos en forma radial en tinta negra en el cuerpo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de las náuseas y los vómitos que se asocian con la quimioterapia antineoplásica moderada y altamente emetógena en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad.

EMEND 125 mg/80 mg se administra como parte de un tratamiento de combinación (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos

EMEND se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un corticoesteroide y un antagonista 5-HT₃. La dosis recomendada es de 125 mg por vía oral una vez al día una hora antes de empezar la quimioterapia el día 1 y 80 mg por vía oral, una vez al día por la mañana, los días 2 y 3.

Se recomiendan los siguientes regímenes de administración en adultos para la prevención de las náus eas y los vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica emetógena:

Régimen de quimioterapia altamente emetógena

	Día 1	Día 2	Día 3	Día 4
EMEND	125 mg vía oral	80 mg vía oral	80 mg vía oral	nada
Dexametasona	12 mg vía oral	8 mg vía oral	8 mg vía oral	8 mg vía oral
Antagonistas 5-HT3	Dosis habituales de los antagonistas 5-HT3. Ver la información de producto del antagonista 5-HT₃escogido para obtener información sobre la dosis adecuada	nada	nada	nada
Dexametasona se d	ebe administrar30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana los

días 2 a 4. La dosis de dexametasona es responsable de las interacciones del principio activo.

Régimen de quimioterapia moderadamente emetógena

	Día 1	Día 2	Día 3
EMEND	125 mg vía oral	80 mg vía oral	80 mg vía oral
Dexametasona	12 mg vía oral	nada	nada
Antagonistas 5-HT₃	Dosis habituales de los antagonistas 5-HT3. Ver la información de producto del antagonista 5-HT₃escogido para obtener información sobre la dosis adecuada	nada	nada

Dexametasona se debe administrar 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1. La dosis de dexametasona es responsable de las interacciones del principio activo.

Población pediátrica

Adolescentes (de entre 12 y 17 años de edad)

EMEND se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un antagonista 5-HT₃. La dosis recomendada de EMEND cápsulas es de 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg por vía oral los días 2 y 3. EMEND se administra por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia los días 1,2 y 3. Si los días 2 y 3 no se administra quimioterapia, EMEND se debe administrar por la mañana. Consultar la Ficha Técnica del antagonista 5-HT₃ seleccionado para obtener información sobre la dosis adecuada. Si junto con EMEND se administra un corticosteroide, como dexametasona, la dosis del corticosteroide debe ser un 50% de la dosis habitual (ver las secciones 4.5 y 5.1).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de las cápsulas de 80 mg y 125 mg en niños menores de 12 años. No se dispone de datos. Consultar la Ficha técnica del polvo para suspensión oral para la dosis adecuada en lactantes y niños de entre 6 meses y menos de 12 años de edad.

General

Los datos de eficacia en combinación con otros corticoesteroides y antagonistas 5HT₃ son limitados. Para información adicional sobre la co-administración con corticoesteroides, ver sección 4.5. Consultar la Ficha Técnica de los medicamentos antagonistas 5-HT₃ coadministrados.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Sexo

No es necesario ajustar la dosis según el sexo (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

Forma de administración

Las cápsulas duras se deben tragar enteras.

EMEND puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Co-administración con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave

Interacciones con el CYP3A4

EMEND se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante principios activos, administrados por vía oral, metabolizados principalmente a través de CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, alcaloides derivados del ergot, fentanilo y quinidina (ver sección 4.5). Adicionalmente, la administración concomitante con irinotecán se debe abordar con especial prudencia ya que esta combinación puede provocar un aumento de la toxicidad.

Administración conjunta con warfarina (un sustrato de CYP2C9)

Administración conjunta con anticonceptivos hormonales

Excipientes

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aprepitant (125 mg/80 mg) es un sustrato, un inhibidor moderado, y un inductor de CYP3A4. Aprepitant es también un inductor de CYP2C9. Durante el tratamiento con EMEND, CYP3A4 se inhibe. Después de terminar el tratamiento, EMEND produce una inducción transitoria suave de CYP2C9, de CYP3A4 y glucuronidación. Aprepitant no parece que interaccione con el transportador de la P-glucoproteína, como sugiere la falta de interacción de aprepitant con digoxina.

Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otros principios activos

Inhibición de CYP3A4

Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los principios activos que se metabolizan a través de CYP3A4 cuando se administran conjuntamente. La exposición total de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral puede aumentar hasta aproximadamente tres veces durante el tratamiento de 3 días con EMEND; se estima que el efecto de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía intravenosa sea menor. EMEND no se debe usar simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.3). La inhibición de CYP3A4 por aprepitant podría dar lugar a elevaciones de las concentraciones plasmáticas de estos principios activos, lo que podría provocar reacciones graves o potencialmente mortales. Se aconseja precaución durante la administración concomitante de EMEND y principios activos, administrados por vía oral, metabolizados principalmente a través de CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina (ver sección 4.4).

Corticoesteroides

Dexametasona: La dosis habitual de dexametasona oral se debe reducir aproximadamente en un 50% cuando se administra conjuntamente con un tratamiento de 125 mg/80 mg de EMEND. La dosis de dexametasona utilizada en los ensayos clínicos de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, se eligió en función de las interacciones del principio activo (ver sección 4.2). EMEND, administrado en un régimen de 125 mg conjuntamente con 20 mg de dexametasona oral el día 1, y EMEND, administrado en un régimen de 80 mg/día conjuntamente con 8 mg de dexametasona oral los días 2 a 5, aumentó el AUC de dexametasona, un sustrato de CYP3A4, 2,2 veces los días 1 y 5.

Metilprednisolona: La dosis habitual de metilprednisolona intravenosa se debe reducir aproximadamente un 25%, y la dosis habitual de metilprednisolona oral se debe reducir aproximadamente un 50% al administrarse conjuntamente con un tratamiento de 125 mg/80 mg de EMEND. EMEND, administrado en un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, aumentó el AUC de metilprednisolona, un sustrato de CYP3A4, 1,3 veces el día 1 y 2,5 veces el día 3, al administrarse conjuntamente metilprednisolona por vía intravenosa, 125 mg el día 1, y por vía oral, 40 mg los días 2 y 3.

Durante el tratamiento continuo con metilprednisolona, el AUC de metilprednisolona puede disminuir en puntos de tiempo posteriores en el transcurso de las 2 semanas siguientes al inicio de la administración de EMEND, debido al efecto inductor de aprepitant sobre CYP3A4. Puede ser que este efecto sea más pronunciado para metilprednisolona administrada oralmente.

Antineoplásicos

En ensayos farmacocinéticos, EMEND, administrado en un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, no influyó en la farmacocinética de docetaxel administrado por vía intravenosa el día 1 ni en la de vinorelbina administrada por vía intravenosa el día 1 o el día 8. Debido a que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral es mayor que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa, no puede excluirse una interacción con medicamentos antineoplásicos administrados por vía oral que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4 (p. ej. etopósido, vinorelbina). En pacientes que reciben medicamentos que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4, se aconseja precaución y puede ser conveniente una vigilancia adicional (ver

sección 4.4). Se han notificado acontecimientos adversos de neurotoxicidad postcomercialización, una reacción adversa potencial de ifosfamida, tras la administración simultánea de aprepitant e ifosfamida.

Inmunosupresores

Durante el régimen de tratamiento de 3 días de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, se espera un incremento moderado transitorio seguido de una leve disminución en la exposición de los inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (por ej. ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus). Dada la corta duración del régimen de tratamiento de 3 días y los cambios limitados en la exposición dependientes del tiempo, no se recomienda una reducción de dosis de los inmunosupresores durante los 3 días de la administración conjunta con EMEND.

Midazolam

EMEND aumentó el AUC de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A4, 2,3 veces el día 1 y

3,3 veces el día 5, al administrarse conjuntamente una dosis oral única de 2 mg de midazolam los días 1 y 5 de un régimen de EMEND 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 a 5.

En otro ensayo con administración intravenosa de midazolam, EMEND se administró como 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, y 2 mg de midazolam se administró por vía intravenosa antes de la administración del régimen de 3 días de EMEND y en los días 4, 8 y 15. EMEND aumentó el AUC de midazolam un 25% el día 4 y disminuyó el AUC de midazolam un 19% el día 8 y un 4% el día 15. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.

En un tercer ensayo con administración intravenosa y oral de midazolam, se administraron 125 mg de EMEND en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, junto con 32 mg de ondansetrón el día 1, 12 mg de dexametasona el día 1 y 8 mg los días 2-4. Esta combinación (esto es, EMEND, ondansetrón y dexametasona) disminuyó el AUC de midazolam oral un 16 % el día 6, un 9 % el día 8, un 7 % el día 15 y un 17 % el día 22. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.

Se finalizó un ensayo adicional con administración intravenosa de midazolam y EMEND. Una hora después de la administración oral de una dosis única de EMEND 125 mg, se administraron por vía intravenosa 2 mg de midazolam. El AUC plasmático de midazolam aumentó en 1,5 veces. Este efecto no se consideró clínicamente importante.

Inducción

Como inductor suave de CYP2C9, de CYP3A4 y de la glucuronidación, aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos eliminados por estas vías durante las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento. Este efecto puede hacerse evidente únicamente después de finalizar el tratamiento de 3 días con EMEND. Para los sustratos de CYP2C9 y CYP3A4, la inducción es transitoria con un efecto máximo alcanzado a los 3-5 días después de finalizar el tratamiento de 3 días con EMEND. El efecto se mantiene durante unos pocos días, después desciende lentamente y es clínicamente insignificante a las 2 semanas después de finalizar el tratamiento con EMEND. La inducción suave de la glucuronidación también se observa con 80 mg de aprepitant oral administrado durante 7 días. Se carece de datos relativos a los efectos sobre CYP2C8 y CYP2C19. Se aconseja precaución al administrar durante este periodo de tiempo warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otros principios activos que se sabe que son metabolizados por CYP2C9.

Warfarina

En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (INR) se debe vigilar estrechamente durante el tratamiento con EMEND y durante 2 semanas después de cada ciclo de 3 días de EMEND en el caso de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (ver sección 4.4). Al administrarse una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3 a sujetos sanos estabilizados en un tratamiento crónico con warfarina, no se observó ningún efecto de EMEND sobre el AUC plasmático de R(+) o S(-) warfarina determinado el día 3; sin embargo, se observó un descenso del 34% en la concentración mínima de S(-) warfarina (un sustrato de CYP2C9) acompañado de un descenso del 14% en el INR 5 días después de finalizar el tratamiento con EMEND.

Tolbutamida

Anticonceptivos hormonales

Antagonistas 5-HT₃

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de aprepitant

La administración concomitante de EMEND con principios activos que inducen fuertemente la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) se debe evitar ya que la combinación provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant lo que podría provocar una disminución de la eficacia de EMEND. No se recomienda la administración concomitante de EMEND con plantas medicinales que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

Ketoconazol

Rifampicina

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en varones y mujeres

Embarazo

No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición a aprepitant durante el embarazo. La capacidad de aprepitant para provocar toxicidad sobre la reproducción no se ha caracterizado completamente, ya que en los estudios animales no se pudieron alcanzar niveles de exposición por encima de la exposición terapéutica en seres humanos a la dosis de 125 mg/80 mg. Estos estudios no sugirieron efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconocen los posibles efectos sobre la reproducción de alteraciones en la regulación de la neurocinina. EMEND no se debe utilizar durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Aprepitant se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si aprepitant se excreta en la leche materna; por consiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EMEND.

Fertilidad

El potencial efecto de aprepitant sobre la fertilidad no se ha caracterizado completamente, ya que en los estudios en animales no se pudieron alcanzar niveles de exposición por encima de la exposición terapéutica en humanos. Estos estudios de fertilidad no sugirieron efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del estado de apareamiento, fertilidad, desarrollo embrionario/fetal, o recuento de esperma y movilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de EMEND sobre la capacidad para conducir, ir en bicicleta y utilizar máquinas es pequeña. Se pueden producir mareos y fatiga después de la administración de EMEND (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de aprepitant se evaluó en aproximadamente 6.500 adultos en más de 50 ensayos y 184 niños y adolescentes en dos ensayos clínicos pediátricos pivotales.

Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron con una mayor incidencia en adultos tratados con el régimen de aprepitant que con el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena (HEC) fueron: hipo (4,6 % versus 2,9 %), alanina aminotransferasa (ALT) elevada (2,8 % versus 1,1 %), dispepsia (2,6 % versus 2,0 %), estreñimiento (2,4 % versus 2,0 %), cefalea (2,0 % versus 1,8 %) y apetito disminuido (2,0 % versus 0,5 %). La reacción adversa más frecuente notificada con una mayor incidencia en pacientes tratados con el régimen de aprepitant que con el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia moderadamente emetógena (MEC) fue fatiga (1,4 % versus 0,9 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron con una mayor incidencia en pacientes pediátricos tratados con el régimen de aprepitant que con el régimen de control mientras recibían quimioterapia antineoplásica emetógena fueron: hipo (3,3 % versus 0,0 %) y sofocos (1,1 % versus 0,0 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas siguientes se observaron en un análisis combinado de los ensayos en HEC y en MEC con una incidencia mayor con aprepitant que con el tratamiento estándar en adultos o en pacientes pediátricos o en el uso después de la comercialización. Las categorías de frecuencia dadas en la tabla se basan en los ensayos en adultos; las frecuencias observadas en los ensayos pediátricos fueron similares o menores, a menos que se muestre en la tabla. Algunas reacciones adversas menos frecuentes en la población adulta no se observaron en los ensayos pediátricos.

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	candidiasis, infección estafilocócica	raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	neutropenia febril, anemia	poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas	no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	apetito disminuido	frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	polidipsia	raras
Trastornos psiquiátricos	ansiedad	poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	desorientación, estado de ánimo eufórico	raras
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	frecuentes
	mareo, somnolencia	poco frecuentes
	trastorno cognoscitivo, letargia, disgeusia	raras
Trastornos oculares	conjuntivitis	raras
Trastornos del oído y del laberinto	acúfenos	raras
Trastornos cardiacos	palpitaciones	poco frecuentes
Trastornos cardiacos	bradicardia, trastorno cardiovascular	raras
Trastornos vasculares	acaloramiento/rubefacción	poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	hipo	frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	dolor orofaríngeo, estornudos, tos, goteo postnasal, irritación de garganta	raras
Trastornos gastrointestinales	estreñimiento, dispepsia	frecuentes
	eructos, náuseas^T, vómitos^T, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, boca seca, flatulencia	poco frecuentes
	perforación de úlcera de duodeno, estomatitis, distensión abdominal, heces duras, colitis neutropénica	raras
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	erupción, acné	poco frecuentes
	reacción de fotosensibilidad, hiperhidrosis, seborrea, lesión de la piel, erupción prurítica, síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica	raras
	prurito, urticaria	no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	debilidad muscular, calambres musculares	raras
Trastornos renales y urinarios	disuria	poco frecuentes
Trastornos renales y urinarios	polaquiuria	raras
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de	fatiga	frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de	astenia, malestar general	poco frecuentes

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
administración	edema, malestar torácico, alteración de la marcha	raras
Exploraciones complementarias	ALT elevada	frecuentes
	AST elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada	poco frecuentes
	hematíes en orina positivos, sodio disminuido en sangre, peso disminuido, recuento disminuido de neutrófilos, presencia de glucosuria, excreción urinaria aumentada	raras

^T Náuseas y vómitos fueron parámetros de eficacia en los 5 primeros días de tratamiento post-quimioterapia y sólo después se notificaron como reacciones adversas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En un ensayo clínico adicional con comparador activo en 1.169 pacientes adultos que estaban recibiendo aprepitant y HEC, el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al observado en los otros ensayos HEC con aprepitant.

Se observaron otras reacciones adversas en pacientes adultos tratados con aprepitant para las náuseas y los vómitos posquirúrgicos (NVPQ), con una incidencia mayor que con ondansetrón: dolor en la zona superior del abdomen, ruidos intestinales anormales, estreñimiento*, disartria, disnea, hipoestesia, insomnio, miosis, náuseas, alteración sensitiva, molestias en el estómago, subíleo*, agudeza visual disminuida, sibilancia.

*Notificado en pacientes que tomaron una dosis más alta de aprepitant.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

Aprepitant no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos y antinauseosos, código ATC: A04AD12

Aprepitant es un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurocinina 1 (NKi) humana.

Régimen de tratamiento de 3 días de aprepitant en adultos

de ondansetrón/dexametasona (ver sección 4.2) se comparó con un régimen estándar (placebo más ondansetrón 32 mg administrados por vía intravenosa el día 1 más dexametasona 20 mg por vía oral el día 1 y 8 mg por vía oral dos veces al día los días 2 a 4). Aunque en ensayos clínicos se usó una dosis intravenosa de 32 mg de ondansetrón, ésta ya no es la dosis recomendada. Ver la información de producto del antagonista 5-HT₃ escogido para obtener información sobre la dosis adecuada.

La eficacia se basó en la evaluación de las siguientes medidas compuestas: respuesta completa (definida como ausencia de episodios eméticos sin uso de tratamiento de rescate) principalmente durante el Ciclo 1. Los resultados se evaluaron para cada ensayo individual y para los 2 ensayos combinados.

En la Tabla 1 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo obtenidos del análisis combinado.

Tabla 1

Porcentaje de pacientes adultos que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena que respondieron por grupo de tratamiento y fase - Ciclo 1

Régimen con Tratamiento estándar Diferencias*

aprepitant (N= 524)^f

MEDIDAS COMPUESTAS (N= 521)^f % % (IC del 95%)

_%_

Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate)_

Global (0-120 horas)	67,7	47,8	19,9	(14,0, 25,8)
0-24 horas	86,0	73,2	12,7	(7,9, 17,6)
25-120 horas	71,5	51,2	20,3	(14,5, 26,1)

MEDIDAS INDIVIDUALES

Sin emesis (sin episodios eméticos	independientemente del	uso de tratamiento de		rescate)
Global (0-120 horas)	71,9	49,7	22,2	(16,4, 28,0)
0-24 horas	86,8	74,0	12,7	(8,0, 17,5)
25-120 horas	76,2	53,5	22,6	(17,0, 28,2)
Sin náuseas significativas (EAV máxima < 25 mm en una escala de 0-			100 mm)
Global (0-120 horas)	72,1	64,9	7,2	(1,6, 12,8)
25-120 horas	74,0	66,9	7,1	(1,5, 12,6)

El tiempo estimado hasta la primera emesis en el análisis combinado se representa en el gráfico Kapl an-Meier de la Figura 1.

Figura 1

Porcentaje de pacientes adultos que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena que siguieron sin padecer emesis con el tiempo - Ciclo 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Tiempo (horas)

También se observaron diferencias estadísticamente significativas en eficacia en cada uno de los 2 ensayos individuales.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego con un total de 866 pacientes adultos (864 mujeres, 2 varones) que estaban recibiendo quimioterapia, que incluía ciclofosfamida 750-1.500 mg/m²; o ciclofosfamida 500-1.500 mg/m² y doxorrubicina (<60 mg/m²) o epirubicina (<100 mg/m²), se comparó aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona (ver sección 4.2) con el tratamiento estándar (placebo más ondansetrón 8 mg por vía oral (dos veces en el día 1 y cada 12 horas en los días 2 y 3) más dexametasona 20 mg por vía oral en el día 1).

Tabla 2

Porcentaje de pacientes adultos que respondieron por grupo de tratamiento y fase - Ciclo 1 Quimioterapia moderadamente emetógena

Régimen	Tratamiento	Diferencias³ ⁴
con	estándar
MEDIDAS COMPUESTAS aprepitant	(N= 424)
(N= 433) ^f	%	% (IC del 95%)
%

Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate)_

Global (0-120 horas) 50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0)

0-24 horas 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7)

25-120 horas_55,4_49,1_6,3 (-0,4, 13,0)

MEDIDAS INDIVIDUALES_

Sin emesis (sin episodios eméticos independientemente del uso de tratamiento de rescate)

Global (0-120 horas) 75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2)

0-24 horas 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3)

25-120 horas_80,8_69,1_11,7 (5,9, 17,5)

Sin náuseas significativas (EAV máxima < 25 mm en una escala de 0-100 mm)_

Global (0-120 horas) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9)

0-24 horas 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8)

Tabla 3

Porcentaje de pacientes adultos que respondieron por grupo de tratamiento y fase en el ensayo 2 -

Ciclo 1

Quimioterapia moderadamente emetógena

Régimen	Tratamiento	Diferencias*
con	estándar
aprepitant	(N= 406)
(N= 425)	%	% (IC del 95 %)
%

Respuesta completa (sin emesis y sin tratamiento de rescate)

Global (0-120 horas)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 horas	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 horas	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)
Sin emesis (sin episodios eméticos	independientemente del uso		de tratamiento de rescate)
Global (0-120 horas)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 horas	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 horas	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)
Sin nauseas significativas (EAV máxima < 25		mm en una escala de 0-100 mm)
Global (0-120 horas)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 horas	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 horas	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

*Los intervalos de confianza se calcularon sin ajuste por sexo ni región, los cuales fueron incluidos en el análisis primario utilizando modelos logísticos.

Población pediátrica

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador activo en el que se incluyó a 302 niños y adolescentes (de entre 6 meses y 17 años de edad) que recibieron quimioterapia moderada o altamente emetógena, el régimen de aprepitant se comparó con un régimen de control para la prevención de NVIQ. La eficacia del régimen de aprepitant se evaluó en un único ciclo (Ciclo 1). A los pacientes se les dio la oportunidad de recibir aprepitant en abierto en ciclos posteriores (Ciclos 2-6 opcionales); sin embargo, no se evaluó la eficacia en estos ciclos opcionales. El régimen de aprepitant para adolescentes de entre 12 y 17 años de edad (n=47) consistió en EMEND cápsulas de 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, en combinación con ondansetrón el día 1. El régimen de aprepitant para niños de entre 6 meses y menos de 12 años de edad (n=105) consistió en EMEND polvo para suspensión oral 3,0 mg/kg (hasta 125 mg) por vía oral el día 1 y 2,0 mg/kg (hasta 80 mg) por vía oral los días 2 y 3, en combinación con ondansetrón el día 1. El régimen de control en adolescentes de entre 12 y 17 años de edad (n=48) y niños de entre 6 meses y menos de 12 años de edad (n=102) consistió en placebo de aprepitant los días 1, 2 y 3 en combinación con ondansetrón el día 1. EMEND o placebo y ondansetrón se administraron 1 hora y 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia, respectivamente. Se permitió dexametasona intravenosa como parte del régimen antiemético en pacientes pediátricos de ambos grupos de edad, a criterio del médico. Fue necesaria una disminución de la dosis de dexametasona (50 %) en los pacientes pediátricos que recibieron aprepitant. No fue necesaria una disminución de la dosis en los pacientes pediátricos que recibieron el régimen de control. De los pacientes pediátricos, el 29 % del régimen de aprepitant y el 28 % del régimen de control utilizaron dexametasona como parte del régimen en el Ciclo 1.

La actividad antiemética de EMEND se evaluó durante un periodo de 5 días (120 horas) después del inicio de la quimioterapia el día 1. El criterio de valoración principal fue la respuesta completa en la fase retardada (de 25 a 120 horas después del comienzo de la quimioterapia) en el Ciclo 1. En la tabla 4 se muestra un resumen de los resultados más importantes del ensayo.

Tabla 4

Número (%) de pacientes pediátricos con respuesta completa y sin vómitos por grupo de tratamiento y

fase - Ciclo 1 (población por intención de tratar)

	Régimen de aprepitant n/m (%)	Régimen de control n/m (%)
CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL
Respuesta completa* - Fase retardada	77/152 (50,7)^t	39/150 (26,0)
OTROS CRITERIOS DE VALORACIÓN PRE-ESPECIFICADOS
Respuesta completa* - Fase aguda	101/152 (66,4)^;	78/150 (52,0)
Respuesta completa - Fase global	61/152 (40,1)^t	30/150 (20,0)
Sin vómitos⁵ - Fase global	71/152 (46,7)^t	32/150 (21,3)
*Respuesta completa = Sin vómitos, náuseas o arcadas improductivas y sin uso de medicación de
rescate.
^Tp < 0,01 en comparación con el régimen de control *p < 0,05 en comparación con el régimen de control §Sin vómitos = Sin vómitos, náuseas o arcadas improductivas
n/m = Número de pacientes con la respuesta deseada/número de pacientes incluidos en el punto temporal. Fase aguda: de 0 a 24 horas después del inicio de la quimioterapia. Fase retardada: de 25 a 120 horas después del inicio de la quimioterapia. Fase global: de 0 a 120 horas después del inicio de la quimioterapia.

El tiempo estimado hasta el primer vómito después del comienzo del tratamiento con quimioterapia fue mayor con el régimen de aprepitant (la mediana del tiempo estimado hasta el primer vómito fue

94,5 horas) en comparación con el grupo del régimen de control (la mediana del tiempo estimado hasta el primer vómito fue 26,0 horas) tal y como se representa en las curvas de Kaplan-Meier de la Figura 2.

Figura 2

Tiempo hasta el primer episodio de vómitos desde el inicio de la administración de la quimioterapia -pacientes pediátricos en la fase global - Ciclo 1 (población por intención de tratar)

Un análisis de la eficacia en subpoblaciones en el Ciclo 1 demostró que, independientemente de la categoría de edad, sexo, uso de dexametasona para la profilaxis antiemética y emetogenicidad de la

quimioterapia, el régimen de aprepitant proporcionó un mejor control que el régimen de control con respecto a los criterios de valoración de la respuesta completa.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Aprepitant muestra una farmacocinética no lineal. Tanto el aclaramiento como la biodisponibilidad absoluta disminuyen al aumentar la dosis.

Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de 67% para la cápsula de 80 mg y de 59% para la cápsula de 125 mg. La concentración plasmática máxima media (C_max) de aprepitant se alcanzó aproximadamente a las 4 horas (t_max). La administración oral de la cápsula con un desayuno estándar de aproximadamente 800 Kcal ocasionó un aumento de hasta el 40% en el AUC de aprepitant. Este aumento no se consideró clínicamente de interés.

La farmacocinética de aprepitant es no lineal en el intervalo de la dosis clínica. En adultos jóvenes sanos, el aumento en el AUC_0-a, fue un 26% mayor que proporcional a la dosis entre las dosis únicas de 80 mg y 125 mg administradas en estado posprandial.

Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 y 3, el AUC_0-24h (media ± DE) fue 19,6 ± 2,5 ^g»h/ml y 21,2 ± 6,3 ^g»h/ml los días 1 y 3, respectivamente. La C_max fue 1,6 ± 0,36 ^g/ml y 1,4 ± 0,22 ^g/ml los días 1 y 3, respectivamente.

Distribución

Biotransformación

Eliminación

Farmacocinética en poblaciones especiales

Sexo: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant, la C_max de aprepitant es un 16% superior en las mujeres en comparación con los varones. La semivida de aprepitant es un 25% inferior en las mujeres en comparación con los varones y su tm_ax se produce en aproximadamente el mismo tiempo. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. EMEND no requiere ajuste de dosis en función del sexo.

En los pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC₀_<» del aprepitant total (no unido y unido a proteínas) disminuyó en un 21% y la C_max disminuyó en un 32%, respecto de los sujetos sanos. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC₀_<» del aprepitant total disminuyó en un 42% y la C_max disminuyó en un 32%. Debido a los modestos descensos en la unión a proteínas de aprepitant en los pacientes con enfermedad renal, el AUC de aprepitant no unido farmacológicamente activo no se vio significativamente afectado en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 ó 48 horas después de la administración no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de aprepitant; en el dializado se recuperó menos de 0,2% de la dosis.

En pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis no es necesario ajustar la dosis de EMEND.

Población pediátrica: Como parte de un régimen de 3 días de duración, la dosis de aprepitant cápsulas (125/80/80 mg) en pacientes adolescentes (de entre 12 y 17 años de edad) logró un AUC_0-24h por encima de 17 ^g»h/ml el día 1 y concentraciones (C_min) al final de los días 2 y 3 superiores a 0,4 ^g/ml en la mayoría de los pacientes. La concentración plasmática máxima media (Cmax) fue aproximadamente 1,3 ^g/ml el día 1, alcanzándose a las 4 horas aproximadamente. Como parte de un régimen de 3 días de duración, la dosis de aprepitant polvo para suspensión oral (3/2/2 mg/kg) en pacientes de entre 6 meses y menos de 12 años de edad alcanzó un AUC_0-24_h superior a 17 ^g»h/ml el día 1, con concentraciones (C_min) al final de los días 2 y 3 por encima de 0,1 ^g/ml en la mayoría de los pacientes. La concentración plasmática máxima media (C_max) fue aproximadamente 1,2 ^g/ml el día 1, alcanzándose entre 5 y 7 horas.

Un análisis farmacocinético poblacional de aprepitant en pacientes pediátricos (de entre 6 meses y 17 años de edad) sugiere que el sexo y la raza no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de aprepitant.

Relación entre concentración y efecto

Usando un trazador altamente específico del receptor NK_b los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en varones jóvenes sanos han demostrado que aprepitant penetra en el cerebro y ocupa los receptores NK de forma dependiente de la dosis y de la concentración plasmática. Se predice que las concentraciones plasmáticas de aprepitant alcanzadas en adultos con el régimen de 3 días de EMEND proporcionarán una ocupación superior al 95% de los receptores NK cerebrales.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Sacarosa

Celulosa microcristalina (E-460)

Hidroxipropilcelulosa (E-463)

Lauril sulfato de sodio

Cubierta de la cápsula (125 mg)

Gelatina

Dióxido de titanio (E-171)

Óxido de hierro rojo (E-172)

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Cubierta de la cápsula (80 mg)

Gelatina

Dióxido de titanio (E-171)

Tinta para impresión Laca

Hidróxido de potasio Óxido de hierro negro (E-172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Están disponibles diferentes tamaños de envase con concentraciones diferentes.

Blister de aluminio que contiene una cápsula de 80 mg.

Blister de aluminio que contiene dos cápsulas de 80 mg.

5 blisters de aluminio que contienen una cápsula de 80 mg cada uno.

Blister de aluminio que contiene una cápsula de 125 mg.

5 blisters de aluminio que contienen una cápsula de 125 mg cada uno.

Blister de aluminio que contiene una cápsula de 125 mg y dos cápsulas de 80 mg.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 11/noviembre/2003 Fecha de la última renovación: 22/septiembre/2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EMEND 125 mg polvo para suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 125 mg de aprepitant. Tras la reconstitución, 1 ml de suspensión oral contiene 25 mg de aprepitant.

Excipientes con efecto conocido

Cada sobre contiene aproximadamente 125 mg de sacarosa y 468,7 mg de lactosa (como lactosa anhidro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para suspensión oral.

Polvo de color rosa a rosa claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de las náuseas y los vómitos que se asocian con la quimioterapia antineoplásica moderada y altamente emetógena en lactantes y niños de entre 6 meses y menos de 12 años de edad.

EMEND polvo para s