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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Efavirenz MYLAN 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz.

Cada comprimido recubierto con película contiene 128 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película con borde biselado, biconvexo, con forma de cápsula y de color amarillo, marcado con una "M" en una cara y "EV6" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Efavirenz MYLAN está indicado para el tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños a partir de 3 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1).

Efavirenz MYLAN no se ha estudiado lo suficiente en pacientes con infección por el VIH avanzada, esto es, en pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm³ o tras el fracaso de tratamientos con inhibidores de la proteasa (IP). Aunque la resistencia cruzada de Efavirenz MYLAN con IP no se ha documentado, por el momento los datos sobre la eficacia del posterior uso de un tratamiento combinado con IP tras el fracaso de tratamientos con efavirenz son insuficientes.

Para consultar un resumen de la información clínica y farmacodinámica ver sección 5.1.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de la infección por el VIH.

Terapia antirretroviral concomitante: Efavirenz MYLAN se debe administrar en combinación con otro fármaco antirretroviral (ver sección 4.5).

Se recomienda tomar Efavirenz MYLAN con el estómago vacío. El aumento de la concentración de efavirenz observado tras la administración con alimentos podría causar un incremento de la frecuencia de reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).

A fin de mejorar la tolerabilidad de los efectos adversos relacionados con el sistema nervioso se recomienda la administración a la hora de acostarse (ver sección 4.8).

Adultos y adolescentes de más de 40 kg: La dosis recomendada de Efavirenz MYLAN en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) con o sin un IP (ver sección 4.5) es de 600 mg por vía oral, una vez al día.

Efavirenz MYLAN no es apto para niños con un peso inferior a 40 kg. Están comercializadas otras formulaciones de efavirenz para estos pacientes. Consulte en el resumen de las características del producto adjunto las formulaciones aptas para la posología en la población pediátrica (de 3 a 17 años).

Ajuste de la dosis: Si Efavirenz MYLAN se administra junto con voriconazol, la dosis de mantenimiento de este último debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas, y la dosis de Efavirenz MYLAN debe reducirse en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día utilizando otras formulaciones de efavirenz disponibles en el mercado. Cuando cese el tratamiento con voriconazol, se debe reinstaurar la dosis inicial de efavirenz (ver sección 4.5).

Si Efavirenz MYLAN se administra junto con rifampicina, se puede considerar un incremento de la dosis de efavirenz hasta 800 mg/día utilizando las formulaciones de efavirenz disponibles (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos de un 1% de la dosis se excreta sin modificar a través de la orina, de modo que el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve pueden recibir tratamiento con su dosis normal recomendada de efavirenz. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas debidas a la dosis, especialmente síntomas a nivel del sistema nervioso (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Efavirenz MYLAN no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child Pugh) (ver sección 5.2).

Efavirenz MYLAN no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil ni alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina y metilergometrina) porque la competencia de efavirenz por el CYP3A4 podría inhibir el metabolismo y provocar efectos adversos graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria) (ver sección 4.5).

No deben usarse preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San juan (Hypericum perforatum) mientras se toma efavirenz, debido al riesgo de que descienda su concentración plasmática y disminuyan sus efectos clínicos (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efavirenz MYLAN no se debe utilizar en monoterapia para el tratamiento contra el VIH ni añadirse como fármaco único a un tratamiento fallido. Al igual que con todos los demás inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI), la resistencia vírica aparece rápidamente cuando efavirenz se administra en monoterapia. Para la elección de un nuevo antirretroviral a utilizar en combinación con efavirenz se debe tener en cuenta el potencial de resistencia cruzada del virus (ver sección 5.1).

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con el comprimido que contiene

una combinación fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir.

Cuando los médicos prescriban medicamentos de forma conjunta con efavirenz deben consultar las Fichas técnicas correspondientes.

Se debe informar a los pacientes que no se ha demostrado que el tratamiento antirretroviral actual, incluido efavirenz, prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o la contaminación sanguínea. Se tienen que seguir utilizando las medidas de precaución apropiadas.

Si se interrumpe la administración de cualquier medicamento antirretroviral que forme parte de un tratamiento combinado porque se sospeche intolerancia, se deberá estudiar seriamente la posibilidad de interrumpir de forma simultánea la administración de todos los fármacos antirretrovirales; además deberá reanudarse en el momento en el que se resuelvan los síntomas de intolerancia. No se recomienda la monoterapia intermitente ni la reintroducción secuencial de antirretrovirales porque existe una mayor posibilidad de selección de virus resistentes.

Erupción cutánea: En ensayos clínicos con efavirenz se han notificado casos de erupción leve a moderado que por lo general se resuelven con el tratamiento continuado. Es posible que los antihistamínicos y/o corticoesteroides pertinentes mejoren la tolerabilidad y aceleran la resolución del erupción. Se han notificado casos de erupción grave asociado a la formación de ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1%. Efavirenz MYLAN debe suspenderse en pacientes que presenten erupción grave asociado a la formación de ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. Si se suspende el tratamiento con efavirenz se considerará también la posibilidad de interrumpir el tratamiento con otros antirretrovirales para evitar el desarrollo de resistencia vírica (ver sección 4.8).

La experiencia con efavirenz en pacientes que interrumpieron otros antirretrovirales de tipo INNTI es limitada (ver sección 4.8). No se recomienda usar efavirenz en pacientes con una reacción cutánea con riesgo para la vida (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) mientras recibían otro INNTI.

Síntomas psiquiátricos: Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Parece ser que los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos presentan un mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En concreto, la depresión grave fue más frecuente en los pacientes con antecedentes de depresión. Asimismo, existen informes post-comercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótica. Se debe recomendar a los pacientes a que contacten inmediatamente con su médico si padecen síntomas tales como depresión, psicosis o ideas de suicidio, a fin de evaluar la posibilidad de que estén relacionados con el uso de efavirenz y determinar si los riesgos de continuar con el tratamiento sobrepasan los beneficios (ver sección 4.8).

Síntomas del sistema nervioso: En ensayos clínicos en los que los pacientes recibieron 600 mg de efavirenz al día, los síntomas descritos con mayor frecuencia, aunque no los únicos descritos, fueron: o mareos, insomnio, somnolencia, déficit de concentración y sueños anómalos (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso comienzan habitualmente durante el primer o segundo día del tratamiento y, por lo general, se resuelven tras las primeras 2-4 semanas. Se informará a los pacientes de que, si ocurren, es posible que estos síntomas frecuentes mejoren con el tratamiento continuado y no son factores pronóstico del posterior inicio de alguno de los demás síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: Se han observado convulsiones en pacientes que recibían efavirenz,

generalmente en presencia de antecedentes conocidos de convulsiones. Es posible que los pacientes que reciban anticonvulsivantes de forma concomitante metabolizados principalmente por vía hepática, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, requieran una monitorización periódica de la concentración plasmática. En un estudio de interacción de medicamentos, la concentración plasmática se redujo al administrar de forma concurrente carbamazepina y efavirenz (ver sección 4.5). Se debe proceder con precaución en caso de pacientes con antecedentes de convulsiones.

Alteraciones hepáticas: Algunas de las notificaciones post-comercialización de insuficiencia hepática se dieron en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Se debe considerar la posibilidad de monitorizar las enzimas hepáticas en pacientes sin insuficiencia hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Efecto de los alimentos: La administración de Efavirenz MYLAN con alimentos puede incrementar la exposición al mismo (ver sección 5.2) y puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas (ver sección 4.8). Se recomienda tomar Efavirenz MYLAN con el estómago vacío, a ser posible a la hora de acostarse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, es posible que se produzca una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y cause situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Habitualmente dichas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses tras el inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones focales y/o generalizadas por micobacterias y la neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (antes denominado Pneumocystis carinii). Se deben evaluar todos los síntomas inflamatorios e iniciar el tratamiento en caso necesario.

Lipodistrofia y anomalías metabólicas: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado a la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Por el momento se desconocen las consecuencias a largo plazo de estas anomalías. El conocimiento acerca del mecanismo es incompleto. Se ha planteado la hipótesis de que exista una conexión entre la lipomatosis visceral y los IP, así como entre la lipoatrofia y los NRTI. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado a factores individuales como la edad, y a factores dependientes del medicamento como una larga duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución lipídica. Se considerará la posibilidad de determinar la concentración sérica de lípidos y la glucemia en ayunas. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (sección 4.8).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con infección por el VIH avanzada y/o con una exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC) aunque se considera la etiología de esta patología es multifactorial (incluido el uso de corticoesteroides, el consumo de alcohol, la inmunosupresión grave y un elevado índice de masa corporal). Se debe recomendar a los pacientes que busquen asesoramiento médico si padecen artralgia, rigidez articular o dificultad de movimiento.

Poblaciones especiales:

Enfermedad hepática: Efavirenz MYLAN está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 5.2) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada debido a que no existen datos suficientes para determinar si es necesario un ajuste de la dosis. Puesto que efavirenz es metabolizado ampliamente por el citocromo P450 y la experiencia clínica en pacientes con enfermedad hepática crónica es limitada, se recomienda precaución a la hora de administrar efavirenz a pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes a fin de detectar reacciones

adversas relacionadas con la dosis, especialmente síntomas a nivel del sistema nervioso. Se llevarán a cabo pruebas analíticas para evaluar la hepatopatía a intervalos periódicos (ver sección 4.2).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes y significativos. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapias antirretrovirales combinadas presentan un mayor riesgo de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los pacientes con alteración hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben monitorizarse según la práctica estándar. Si existen signos indicativos de empeoramiento de la hepatopatía o incrementos persistentes de las transaminasas séricas hasta 5 veces por encima del límite superior normal, es necesario evaluar el beneficio de la continuación del tratamiento con efavirenz frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En dichos pacientes, se considerará la posibilidad de interrumpir o retirar el tratamiento (ver sección 4.8).

En pacientes tratados con otros fármacos asociados a toxicidad hepática también se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas. En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para la hepatitis B o C, se debe consultar también la ficha técnica correspondiente a dichos fármacos.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, menos de un 1% de la dosis inalterada se excreta a través de la orina, de modo que el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de efavirenz debe ser mínimo (ver sección 4.2). No hay experiencia del tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y se recomienda la monitorización estrecha por motivos de seguridad en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada: En estudios clínicos se ha evaluado a un número insuficiente de pacientes de edad avanzada como para determinar si responden de un modo distinto con respecto a los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica:

Efavirenz no se ha evaluado en niños menores de 3 años ni con un peso inferior a 13 kg. Por tanto, no debe administrarse a niños menores de 3 años.

Se han notificado casos de erupción cutánea en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz durante un periodo de 48 semanas, y fueron graves en tres pacientes. Se puede considerar la profilaxis con los antihistamínicos apropiados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efavirenz es un inductor del CYP3A4 e inhibidor de algunas isoenzimas del CYP450 como la CYP3A4 (ver sección 5.2). Otros compuestos que son sustratos del CYP3A4 pueden ver reducida su concentración plasmática cuando se administran de forma concomitante con efavirenz. Es posible que la exposición a efavirenz también se vea alterada cuando se administra junto con fármacos o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que afectan a la actividad del CYP3A4.

Contraindicaciones y uso concomitante

Efavirenz no debe administrarse concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil ni alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergometrina y metilergometrina) porque la inhibición de su metabolismo podría causar efectos adversos graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): La administración concomitante de efavirenz y hierba de San Juan u otras preparaciones que contenga hierba de San Juan está contraindicada. El uso concomitante con hierba de San Juan puede reducir la concentración plasmática de efavirenz mediante la inducción de enzimas metabolizadoras de fármacos y/o proteínas transportadoras. Si un paciente ya está tomando hierba de San Juan, se debe interrumpir su administración, verificar los niveles víricos y, si es posible, la concentración de efavirenz. La concentración de efavirenz puede disminuir al suspender la administración de hierba de San Juan y es posible que haya que adaptar la dosis de efavirenz. El efecto inductor de la hierba de San Juan puede persistir durante un mínimo de 2 semanas tras el cese del tratamiento (ver sección 4.3).

Otras interacciones

Las interacciones entre efavirenz e inhibidores de la proteasa, antirretrovirales que no sean IP y otros fármacos que no son antirretrovirales se enumeran a continuación en la Tabla 1 (un aumento se indica con “f’, un descenso como “i- ”, sin cambios como y una vez cada 8 o 12 horas como "c8h" o "c12h"). En caso de que los haya, los intervalos de confianza del 90% o del 95% se muestran entre paréntesis. Los estudios se llevaron a cabo en sujetos sanos a menos que se especifique lo contrario.

Tabla 1: Interacciones entre efavirenz y otros fármacos

Medicamentos por áreas terapéuticas (dosis)	Efecto sobre los niveles del medicamento Porcentaje medio del cambio en AUC, la Cmáx y Cmín con intervalos de confianza en caso de estar disponibles a (mecanismo)		Recomendación sobre la coadministración con efavirenz
ANTINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores de la proteasa (IP)
Atazanavir/ritonavi r/Efavi renz (400 mg una vez al día/100 mg una vez al día/600 mg una vez al día, todos administrados con alimentos)		Atazanavir (pm): AUC ~* (i 9 a |10) Cmáx: f17%* (f8 a f27) Cmín: i 42%* (i 31 a i 51)		No se recomienda la coadministración de efavirenz con atazanavir/ritonavir. Si se requiere la administración concomitante de atazanavir con un INNTI podría considerarse un incremento en la dosis tanto de atazanavir como ritonavir hasta 400 mg y 200 mg, respectivamente, en combinación con efavirenz y una monitorización clínica estrecha.
Atazanavir/ritonavi r/Efavi renz (400 mg una vez al día/200 mg una vez al día/600 mg una vez al día, todos administrados con alimentos)		Atazanavir (pm): AUC ~*/** (i 10 a |26) Cmáx: ~*/** (i 5 a |26) Cmín: T 12%*/** (i 16 a |49)

	(inducción del CYP3A4) * En comparación con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día por la noche sin efavirenz. Esta disminución de la Cmín de atazanavir podría repercutir negativamente sobre su eficacia. ** basado en comparación histórica
Darunavir/ritonavir/Efavirenz	Darunavir:	No se ha establecido la importancia clínica de los
(300 mg dos veces al	AUC -i 13%	cambios. Se esperan
día*/100 mg dos veces al		resultados similares con la
día/600 mg una vez al día)	Cmín- i 31 %	dosis autorizada de darunavir/ritonavir
	(inducción del CYP3A4)	600/100 mg dos veces al día. Esta combinación debe
*inferior a la dosis	Efavirenz:	utilizarse con precaución.
recomendada	AUC T 21% Cmín: T 17% (Inhibición de CYP3A4)	Ver el apartado de ritonavir a continuación.
Fosamprenavir/ritonavir/	Interacción farmacocinética	No es necesario ajustar la
Efavirenz	clínicamente no significativa	dosis de ninguno de estos fármacos. Ver también el
(700 mg dos veces al		apartado de ritonavir a
día/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)		continuación.
Fosamprenavir/Nelfinavir/	Interacción no estudiada	No es necesario ajustar la
Efavirenz		dosis de ninguno de estos fármacos.
Fosamprenavir/Saquinavir/	Interacción no estudiada	No se recomienda porque
Efavirenz		se espera que la exposición a ambos IP se reduzca significativamente.
Indinavir/Efavirenz	Indinavir:	Aunque la significación clínica de la reducción de la
(800 mg c8h/200 mg una vez	AUC: ¿31% (¿8 a ¿47)	concentración de indinavir
al día)		no se ha establecido, la
	Cmín- ¿ 40%	magnitud de la interacción farmacocinética observada
	Se ha observado una	se debe tener en cuenta
	reducción similar en la	cuando se seleccione un
	exposición a indinavir al	tratamiento que contenga
	administrar indinavir 1.000 mg c8h con efavirenz 600 mg una vez al día.	efavirenz e indinavir.

(inducción del CYP3A4) Efavirenz:

Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.

Lopinavir/ritonavir cápsulas blandas o solución oral/Efavirenz

Lopinavir/ritonavir comprimidos/ Efavirenz

(400/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)

(500/125 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)

Con efavirenz, debe considerarse un aumento del 33% en las dosis de las cápsulas blandas y la solución oral de lopinavir/ritonavir (4 cápsulas/~6,5 ml dos veces al día en lugar de 3 cápsulas/5 ml dos veces al día). Debe actuarse con precaución puesto que el ajuste de la dosis podría ser insuficiente en algunos pacientes. La dosis de lopinavir/ritonavir comprimidos se debe incrementar a 500/125 mg dos veces al día cuando se administra junto con efavirenz 600 mg una vez al día. Ver también el apartado de ritonavir más abajo.

Nelfinavir/Efavirenz (750 mg c8h/600 mg una vez al día)	Nelfinavir: AUC: T 20% (t 8 a t 34) Cmáx: T 21% (T 10 a T 33) Esta combinación fue por lo general bien tolerada.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
Ritonavir/Efavirenz (500 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)	Ritonavir: Mañana AUC: t 18% (t 6 a T 33) Noche AUC: ^ Mañana Cmáx: t 24% (T 12 a t 38) Noche Cmáx: ^ Mañana Cmín: t 42% (t 9 a t 86) b Noche Cmín: t 24% (t 3 a t 50) b Efavirenz: AUC: t 21% (t 10 a t 34) Cmáx: t 14% (t 4 a t 26) Cmín: t 25% (t 7 a t 46) b (inhibición del metabolismo oxidativo mediado por CYP) Cuando efavirenz se administró con 500 mg o 600 mg de ritonavir dos veces al día, la combinación no se toleró bien (se produjeron, por ejemplo: Mareos, náuseas, parestesia y elevación de las enzimas hepáticas). No están disponibles datos suficientes de tolerabilidad de efavirenz con una dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos veces al día).	Cuando se administre efavirenz con una dosis baja de ritonavir, debe considerarse la posibilidad de un aumento en la incidencia de reacciones adversas asociadas a efavirenz debido a una posible interacción farmacodinámica.
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz	No se ha estudiado esta	No hay datos disponibles
	interacción.	para hacer una
		recomendación de dosis.

				Ver también el apartado de ritonavir arriba. No se recomienda la utilización de efavirenz con saquinavir como único inhibidor de la proteasa.
Antagonista CCR5
Maraviroc/Efavirenz (100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)	Maraviroc: AUCi2: 145% (1 38 a i 51) Cmáx- i 51% (¿ 37 a ¿62) No se han medido las concentraciones de efavirenz, no se espera ningún efecto.		Consultar el Resumen de las Características del Producto de los medicamentos que contienen maraviroc.
Inhibidor de la integrasa
Raltegravir/Efavirenz (400 mg dosis única/ -)	Raltegravir: AUC: ¿36% Ci2: ¿21% Cmáx\ ¿ 36% (inducción UGT1A1)		No es necesario realizar un ajuste de dosis para raltegravir.
INTI y INNTI
INTI/Efavirenz	No se han realizado estudios de interacción específicos con efavirenz e INTI distintos de lamivudina, zidovudina y tenofovir. No se esperan interacciones clínicamente significativas puesto que los INTI se metabolizan a través de una vía distinta a la de efavirenz y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación.		No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
INNTI/Efavirenz	No se ha estudiado esta interacción.		No se recomienda la coadministración de efavirenz y otros INNTI, puesto que la utilización de dos INNTI no ha demostrado ser beneficiosa en términos de eficacia y seguridad.
Antibióticos
Azitromicina/Efavirenz	Interacción farmacocinética clínicamente no significativa		No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno

(600 mg dosis única/400 mg una vez al día)		de estos medicamentos.
Claritromicina/Efavirenz	Claritromicina:	Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en
(500 mg c12h/400 mg una	AUC: 139% (1 30 a 146)	los niveles plasmáticos de
vez al día)		claritromicina. Se deben
	Cmáx 126% (1 15 a 135)	considerar alternativas a claritromicina (p. ej.,
	Claritromicina 14-	azitromicina). No es
	hidroximetabolito: AUC: T 34% (T 18 a T 53) CmáX: T 49% (T 32 a T 69) Efavirenz: AUC: ~ Cmáx: T 11% (T 3 a T 19) (inducción CYP3A4) En un 49% de voluntarios no infectados que recibieron la combinación efavirenz y claritromicina se produjo erupción.	necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Otros antibióticos macrólidos	No se ha estudiado esta	No hay datos disponibles
(p.ej., eritromicina)/Efavirenz	interacción.	para una recomendación de dosis.
Antimicobacterianos
Rifabutina/Efavirenz	Rifabutina:	La dosis diaria de rifabutina debería aumentarse un 50%
(300 mg una vez al	AUC: 138% (1 28 a 147)	cuando se administra con
día/600 mg una vez al día)		efavirenz. Debe considerarse
	Cmáx: 132% (1 15 a 146)	duplicar la dosis de rifabutina en regímenes donde la
	Cmín: 145% (1 31 a 156)	rifabutina se administre 2 ó 3 veces por semana en
	Efavirenz: AUC: ~ Cmáx: ^ Cmín: 112% (1 24 a T 1) (inducción CYP3A4)	combinación con efavirenz.
Rifampicina/Efavirenz	Efavirenz:	Cuando se esté administrando con
(600 mg una vez al		rifampicina, un aumento en la

día/600 mg una vez al día)	AUC: 126% (1 15 a 136) Cmáx- i 20% (¿ 11 a i 28) Cmín: i 32% (1 15 a 146) (inducción CYP3A4 y CYP2B6)	dosis diaria de efavirenz hasta 800 mg puede aportar una exposición similar a una dosis diaria de 600 mg cuando se administra sin rifampicina. El efecto clínico de este ajuste de dosis no se ha evaluado adecuadamente. Debe considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2). No es necesario realizar un ajuste de dosis para rifampicina.
Antifúngicos
Itraconazol/Efavirenz	Itraconazol:	Puesto que no puede hacerse una recomendación para
(200 mg c12h/600 mg una vez al día)	AUC: 139% (1 21 a 153) Cmáx: 137% (i 20 a i 51) Cmín: i 44% (1 27 a 158) (reducción en las concentraciones de itraconazol: Inducción CYP3A4) Hidroxiitraconazol: AUC: 137% (1 14 a 155) Cmáx: 135% (1 12 a i 52) Cmín: 143% (l 18 a 160) Efavirenz: Cambio farmacocinético clínicamente no significativo.	itraconazol, debe considerarse un tratamiento antifúngico alternativo.
Posaconazol/Efavirenz	Posaconazol:	Se debe evitar el uso concomitante de posaconazol
--/400 mg una vez al día	AUC: 150% CmáX: í- 45% (inducción UDP-G)	y efavirenz, a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo.
Voriconazol/Efavirenz	Voriconazol:	Cuando se coadministra efavirenz con voriconazol, la
(200 mg dos veces al día/400 mg una vez al día)	AUC: 177%	dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día y

Voriconazol/Efavirenz (400 mg dos veces al día/300 mg una vez al día)	Cmáx: i 61% Efavirenz: AUC: T 44% Cmáx: T 38% Voriconazol: AUC: 17% (¿ 23 a T 13)* Cmáx: T 23% (i 1 a T 53) * Efavirenz: AUC: T 17% (T 6 a T 29)** r . ■ <->** Cmáx: ^ *comparado con 200 mg dos veces al día solo **comparado con 600 mg una vez al día solo (inhibición competitiva del metabolismo oxidativo)	la dosis de efavirenz debe reducirse en un 50%, p. ej. hasta 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, debe reinstaurarse la dosis inicial de efavirenz.
Fluconazol/Efavirenz (200 mg una vez al día/400 mg una vez al día)	Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	No es necesario realizar un ajuste dosis para ninguno de estos medicamentos.
Ketoconazol y otros imidazoles antifúngicos	No se ha estudiado esta interacción.	No hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis.
AGENTES ÁCIDO REDUCTORES
Antiácidos hidróxido de aluminio-hidróxido de magnesio-simeticona/Efavirenz (30 ml dosis única/400 mg dosis única) Famotidina/Efavirenz (40 mg dosis única/400 mg dosis única)	Ni los antiácidos hidróxido de aluminio/magnesio ni la famotidina alteraron la absorción de efavirenz.	No es de esperar que la coadministración de efavirenz con medicamentos que alteran el pH gástrico afecte a la absorción de efavirenz.
ANSIOLÍTICOS
Lorazepam/Efavirenz (2 mg dosis única/600 mg	Lorazepam:	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno

una vez al día)	AUC: T 7% (T 1 a T 14) Cmáx: T 16% (T 2 a T 32) Estos cambios no se consideran clínicamente significativos.	de estos medicamentos.
ANTICOAGULANTES
Warfarina/Efavirenz	Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas y los efectos de la warfarina están potencialmente aumentados o disminuidos por efavirenz.	Puede requerirse realizar un ajuste de dosis de warfarina.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina/Efavirenz (400 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Carbamazepina: AUC: 127% (i 20 a 133) Cmáx- i 20% (¿ 15 a i 24) Cmín: i 35% (i 24 a 144) Efavirenz: AUC: 136% (i 32 a 140) Cmáx- i 21% (¿ 15 a i26) Cmín: i 47% (i 41 a 153) (reducción en las concentraciones de carbamazepina: Inducción CYP3A4; reducción en las concentraciones de efavirenz: Inducción de CYP3A4 y CYP2B6) El AUC, la Cmáx y Cmín del metabolito activo, epóxido de carbamazepina en el estado estacionario permaneció sin cambios. No se ha estudiado la coadministración de dosis más elevadas de efavirenz o carbamazepina.	No puede hacerse una recomendación de dosis. Se debe considerar el tratamiento con otro anticonvulsivante alternativo. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben monitorizarse periódicamente.
Fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450	Esta interacción no se ha estudiado. Es posible que se produzca un aumento o reducción de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, fenobarbital y	Deben monitorizarse de forma periódica los niveles de anticonvulsivantes cuando se coadministra efavirenz con anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas

	otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450 cuando se coadministran con efavirenz.	CYP450.
Ácido valproico/Efavirenz (250 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)	El efecto sobre la farmacocinética de efavirenz no es clínicamente significativo. Los datos limitados sugieren que no existe un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del ácido valproico.	No es necesario realizar un ajuste de la dosis para efavirenz. Los pacientes deben monitorizarse para el control de las convulsiones.
Vigabatrina/Efavirenz Gabapentina/Efavirenz	Esta interacción no se ha estudiado. No se esperan interacciones clínicamente significativas, puesto que vigabatrina y gabapentina se eliminan exclusivamente de forma inalterada por la orina y es improbable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Sertralina/Efavirenz (50 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Sertralina: AUC: 139% (i 27 a 150) Cmáx: 129% (¿ 15 a i 40) Cmín: i 46% (i 31 a 158) Efavirenz: AUC: ~ CmáX: T 11% (T 6 a T 16) Cmín: ^ (inducción de CYP3A4)	Los aumentos de la dosis de sertralina deberán realizarse en función de la respuesta clínica. No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Paroxetina/Efavirenz (20 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	No es necesario un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
Fluoxetina/Efavirenz	Esta interacción no se ha estudiado. Puesto que la fluoxetina presenta un perfil metabólico similar a	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.

	paroxetina, p. ej. un efecto inhibidor de CYP2D6 potente, cabe esperar con que la fluoxetina tampoco presente interacciones.
ANTIHISTAMÍNICOS
Cetirizina/Efavirenz (10 mg dosis única/600 mg una vez al día)	Cetirizina: AUC: ~ Cmáx: 124% (¿ 18 a i 30) Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
AGENTES CARDIOVASCULARES
Bloqueantes de los canales de calcio
Diltiazem/Efavirenz (240 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Diltiazem: AUC: 169% (i 55 a 179) Cmáx- í 60% (i 50 a i 68) Cmín: i 63% (i 44 a 175) Desacetil diltiazem: AUC: 175% (1 59 a 184) Cmáx- í 64% (i 57 a i 69) Cmín: i 62% (i 44 a 175) N-monodesmetil diltiazem: AUC: 137% (i 17 a 152) Cmáx: 128% (¿ 7 a 144) Cmín: i 37% (i 17 a 152) Efavirenz: AUC: T 11% (t 5 a T 18) Cmáx: T 16% (T 6 a t 26)	Los ajustes de dosis de diltiazem deberán realizarse en función de la respuesta clínica (consultar el Resumen de las Características del Producto para diltiazem). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.

	Cmín: T 13% (T 1 a T 26) (inducción CYP3A4) El aumento de los parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo.
Verapamilo, felodipino, nifedipino y nicardipino	Interacción no estudiada. Cuando se coadministra efavirenz con un bloqueante de los canales de calcio que sea un sustrato de la enzima CYP3A4, hay una posible reducción de las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio.	Los ajustes de dosis para los bloqueantes de los canales de calcio deberán realizarse en función de la respuesta clínica (consultar el Resumen de las Características del Producto para los bloqueantes de los canales de calcio).
MEDICAMENTOS HIPOLIPE	IANTES
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Atorvastatina/Efavirenz (10 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Atorvastatina: AUC: 143% (1 34 a 150) Cmáx: 112% (1 1a 126) 2-hidroxi atorvastati na: AUC: 135% (1 13 a 140) Cmáx: 113% (1 0 a 123) 4-hidroxiatorvastati na: AUC: 14% (10 a 131) Cmáx: 147% (1 9 a 151) Total inhibidores HMG-CoA reductasa activa: AUC: 134% (1 21 a 141) Cmáx: 120% (1 2 a 126)	Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de atorvastatina (consultar el Resumen de las Características del Producto de atorvastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Pravastatina/Efavirenz (40 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Pravastatina: AUC: 140% (1 26 a 157) Cmáx: 118% (1 59 a t 12)	Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de pravastatina (consultar el Resumen de las Características del Producto de pravastatina). No es

		necesario un ajuste de dosis para efavirenz.
Simvastatina/Efavirenz (40 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Simvastatina: AUC: 169% (1 62 a 173) Cmáx: 176% (1 63 a 179) Simvastatina ácida: AUC: 158% (1 39 a 168) Cmáx: 151% (1 32 a 158) Total inhibidores de la HMG-CoA reductasa activa: AUC: 160% (1 52 a 168) Cmáx: 162% (1 55 a 178) (inducción CYP3A4) La coadministración de atorvastatina, pravastatina, o simvastatina no afectó a los valores de AUC o Cmáx de efavirenz.	Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste la dosis de simvastatina (consultar el Resumen de las Características del Producto de simvastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Rosuvastatina/Efavirenz	Interacción no estudiada. Rosuvastatina se excreta en gran medida inalterada por vía fecal, por lo tanto no se espera interacción con efavirenz.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Vía oral: Etinilestradiol + Norgestimato/ Efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Etinilestradiol: AUC: ~ Cmáx: ^ Cmín: 18% (t 14 a 125) Norelgestromina (metabolito activo): AUC: 164% (1 62 a 167) Cmáx- 146% (1 39 a 152) Cmín: 182% (1 79 a 185) Levonorgestrel (metabolito	Se debe utilizar un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).

ÜE

	activo): AUC: 183% (i 79 a i 87) Cmáx: i 80% (i 77 a i 83) Cm¡n: 186% (-1 80 a i 90) (inducción del metabolismo) Efavirenz: Interacción clínicamente no significativa. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos.
Inyectable: Acetato de depomedroxiprogesterona (DMPA)/Efavirenz (150 mg IM dosis única de DMPA)	En un estudio de interacción farmacológica de 3 meses, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de MPA entre los pacientes que recibieron un tratamiento antirretroviral que contenía efavirenz y los pacientes que no recibieron tratamiento antirretroviral. Otros investigadores obtuvieron resultados similares, aunque los niveles plasmáticos de MPA fueron más variables en el segundo estudio. En ambos estudios, los niveles plasmáticos de progesterona para aquellos pacientes que recibieron efavirenz y DMPA se mantuvieron bajos, resultado compatible con la supresión de la ovulación.	Debido a la información disponible limitada, se debe utilizar un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
Implante: Etonogestrel/Efavirenz	Interacción no estudiada. Podría esperarse un descenso en la exposición de etonogestrel (inducción del CYP3A4). Ocasionalmente se han notificado comunicaciones posteriores a la comercialización de fracaso de la anticoncepción con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz.	Se debe utilizar un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
INMUNOSUPRESORES
Inmunosupresores metabolizados por el CYP3A4 (p. ej., ciclosporina,	Interacción no estudiada. Se podría esperar un descenso en la exposición del	Podría requerirse un ajuste de dosis para los inmunosupresores. Se

tacrolimus o sirolimus)/Efavirenz	inmunosupresor (inducción del CYP3A4). No es de esperar que estos inmunosupresores afecten la exposición de efavirenz.	recomienda monitorizar las concentraciones de imnmunosupresores como mínimo hasta 2 semanas (hasta que se alcance una concentración estable) cuando se empieza o termina un tratamiento con efavirenz.
OPIÁCEOS
Metadona/Efavirenz (mantenimiento estable, 35100 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Metadona: AUC: i- 52% (l 33 a i 66) Cmáx: i 45% (1 25 a i 59) (inducción CYP3A4) En un estudio en pacientes infectados por VIH consumidores de drogas por vía intravenosa, la coadministración de efavirenz con metadona produjo un descenso en los niveles plasmáticos de metadona y síndrome de abstinencia a opiáceos. La dosis de metadona se incrementó una media del 22% para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.	Los pacientes deben ser monitorizados respecto a los signos del síndrome de abstinencia y deberá aumentarse su dosis de metadona para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.
Buprenorfina/naloxona/Efavir enz	Buprenorfina: AUC: 150% Norbuprenorfina: AUC: 171% Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	A pesar del descenso en la exposición a buprenorfina, ningún paciente presentó síndrome de abstinencia. Puede que no sea necesario realizar un ajuste de dosis de buprenorfina ni de efavirenz cuando se coadministren simultáneamente.

a - intervalos de confianza del 90% a menos que se indique lo contrario.

b - intervalos de confianza del 95%.

Población pediátrica

Solo se han realizado estudios de interacción en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil: Ver más abajo y la sección 5.3. Efavirenz no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que la situación clínica del paciente requiera dicho tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz.

Anticoncepción en hombres y mujeres: Se deberán utilizar siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales, ver sección 4.5). Debido a la larga vida media de efavirenz, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante 12 semanas después de finalizar el tratamiento con efavirenz.

Embarazo: A partir de julio de 2010, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR) ha recibido notificaciones prospectivas de 718 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes conteniendo efavirenz, que resultaron en 604 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural y la frecuencia y el patrón de otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como a los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos. En total, ha habido seis notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas en el primer trimestre a regímenes conteniendo efavirenz. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre del embarazo.

Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).

Lactancia: Se desconoce si efavirenz se excreta en la leche materna. Los estudios en ratas han demostrado que efavirenz se excreta en la leche, donde alcanza concentraciones muy superiores a las del plasma materno. No puede descartarse el riesgo en recién nacidos. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Efavirenz MYLAN. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia a fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad: El efecto de efavirenz sobre la fertilidad de ratas macho o hembra solo se ha evaluado a dosis que alcanzaron exposiciones sistémicas a los medicamentos equivalentes o por debajo de las alcanzadas en humanos a las dosis de efavirenz recomendadas. En estos estudios, efavirenz no afectó al apareamiento ni a la fertilidad de ratas macho o hembra (dosis hasta 100 mg/kg/bid) y no afectó al esperma ni a las crías de las ratas macho tratadas (dosis hasta 200 mg/bid). El rendimiento reproductivo de las crías nacidas de ratas hembra tratadas con efavirenz no se vio afectado.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Efavirenz puede causar mareos, reducción de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes de que, si experimentan estos síntomas, deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Efavirenz se ha estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes adultos que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con IP y/o INTI en ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, consideradas como mínimo de gravedad moderada, notificadas en al menos el 5% de los pacientes fueron erupción cutánea (11,6%), mareos (8,5%), nauseas (8,0%), cefalea (5,7%) y fatiga (5,5%). Las reacciones adversas más relevantes asociadas a efavirenz son erupción y síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso habitualmente comienzan inmediatamente después del inicio del tratamiento y, por lo general, se resuelven tras las primeras 2-4 semanas. En pacientes tratados con efavirenz se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas psiquiátricas como depresión grave, muerte por suicidio y comportamiento tipo psicótico; y convulsiones. La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conllevar un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.4).

El perfil de seguridad a largo plazo de tratamientos que contenían efavirenz se evaluó en un ensayo clínico controlado (006) en el que los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, mediana de la duración 180 semanas), efavirenz + indinavir (n = 415, mediana de la duración 102 semanas), o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, mediana de la duración 76 semanas). En este estudio, no se relacionó la administración de efavirenz a largo plazo con la aparición de ningún problema nuevo de seguridad.

Listado tabulado de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento (según la asignación de los investigadores) que se notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como parte de una terapia combinada (n = 1.008). Asimismo, se enumeran en cursiva las reacciones adversas observadas en la post-comercialización en asociación a tratamientos antirretrovirales conteniendo efavirenz. La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando el siguiente convenio: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10. 000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes	Hipersensibilidad
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Sueños anormales, ansiedad, depresión e insomnio1
Poco frecuentes	Inestabilidad emocional, agresividad, estado de confusión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, psicosis2, intentos de suicidio e ideas suicidas1
Raras	Delirios3, neurosis3, suicidio1,3
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Alteraciones de la coordinación cerebelar y del equilibrio2, trastornos de la concentración (3,6%), mareos (8,5%), cefalea (5,7%), somnolencia (2,0%)1
Poco frecuentes	Agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, convulsiones, pensamientos anormales1, temblor2
Trastornos oculares
Poco frecuentes	Visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Tinnitus2, vértigo
Trastornos vasculares
Poco frecuentes	Rubor2
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos
Poco frecuentes	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes	Hepatitis aguda
Raras	Fallo hepático1,3
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Erupción cutánea (11,6%)1
Frecuentes	Prurito
Poco frecuentes	Eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson1
Raras	Dermatitis fotoalérgica 2
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes	Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Fatiga

1.    Ver sección a continuación. Descripción de reacciones adversas seleccionadas para más información.

2.    Estas reacciones adversas se identificaron a través de los estudios de vigilancia postcomercialización; sin embargo, las frecuencias se determinaron utilizando datos de 16 ensayos clínicos (n = 3.969).

3.    Estas reacciones adversas se identificaron mediante la vigilancia post-comercialización pero no se notificaron como efectos relacionados con efavirenz en pacientes tratados con efavirenz en 16 ensayos clínicos. La categoría de frecuencia "rara" se definió de acuerdo a la Guideline SmPC (rev. 2, Sept 2009) en base a un límite superior estimado del 95% del intervalo de confianza para 0 eventos dado el número de pacientes tratados con efavirenz en estos ensayos clínicos (n = 3.969).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Erupción cutánea: En los ensayos clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz experimentó erupción cutánea frente al 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con efavirenz. Se produjo erupción grave se dieron en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz y el 1,7% de los pacientes abandonó el tratamiento debido a la erupción. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1%.

Normalmente las erupciones consisten en erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que ocurren durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento

con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió durante el tratamiento continuado con efavirenz en el transcurso de un mes. El tratamiento con efavirenz puede reiniciarse en aquellos pacientes en los que se suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Se recomienda el uso de los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.

La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se haya suspendido el tratamiento con otros agentes antirretrovirales de la clase INNTI es limitada. Las tasas notificadas de erupciones cutáneas recurrentes tras un cambio desde un tratamiento con nevirapina a un tratamiento con efavirenz, principalmente basado en datos de una cohorte retrospectiva de la literatura publicada, varían en un rango del 13% al 18%, comparable a la tasa observada en pacientes tratados con efavirenz en estudios clínicos (ver sección 4.4).

Síntomas psiquiátricos: Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos clínicos controlados, las frecuencias de acontecimientos psiquiátricos graves fueron las siguientes:

	Tratamiento con	Tratamiento
	efavirenz	control
	(n = 1.008)	(n = 637)
- Depresión grave	1,6%	0,6%
- Ideas suicidas	0,6%	0,3%
- Intentos de suicidio fallidos	0,4%	0 %
- Comportamiento agresivo	0,4%	0,3%
- Reacciones paranoides	0,4%	0,3%
- Reacciones maníacas	0,1%	0%

Parece ser que los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos tienen un mayor riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves, con frecuencias varían en un rango de 0,3% para reacciones maníacas, al 2,0% tanto para depresión grave como para ideas suicidas. Ha habido también notificaciones post-comercialización de muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico.

Trastornos del sistema nervioso: En ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas frecuentemente fueron, entre otras, mareos, insomnio, somnolencia, falta de concentración y sueños anormales. El 19% de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso con una intensidad de moderada a grave (grave 2%) en comparación con el 9% (grave 1%) de los pacientes del grupo control. En los ensayos clínicos el 2% de los pacientes tratados con efavirenz interrumpió el tratamiento debido a estos síntomas.

Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y, por lo general, se resuelven tras las primeras 2-4 semanas. En un ensayo con voluntarios no infectados, un síntoma del sistema nervioso representativo tuvo una mediana de tiempo hasta el inicio de 1 hora tras la administración y una mediana de duración de 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con mayor frecuencia cuando efavirenz se administra junto con las comidas, posiblemente debido a un aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración de este medicamento a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas y es recomendable durante las primeras semanas de tratamiento y en aquellos pacientes que sigan experimentando estos síntomas (ver sección 4.2): No se ha demostrado que una reducción de la dosis o una división de la dosis diaria proporcione algún beneficio.

El análisis de los datos a largo plazo mostró que a partir de 24 semanas de tratamiento la

incidencia de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición entre los pacientes tratados con efavirenz era, por lo general, similar a la obtenida en el grupo de control.

Fallo hepático: Algunas de las notificaciones de fallo hepático post-comercialización, incluyendo casos en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables se caracterizaron por un curso fulminante, que en algunos casos progresó a trasplante o muerte.

Síndrome de Reconstitución Inmune: En los pacientes infectados por VIH que presenten una deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC) puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado a una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea facial y periférica, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado a anomalías metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Alteraciones en pruebas de laboratorio:

Enzimas hepáticas: Se han observado aumentos de la aspartato-aminotransferasa (AST) y la alanina-aminotransferasa (ALT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN) en el 3% de los 1.008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz (5% - 8% tras el tratamiento a largo plazo en el estudio 006): Se observaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes de control (5% después del tratamiento a largo plazo). Se detectaron elevaciones de la gamma-glutamiltransferasa (GGT) de más de cinco veces el LSN en el 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y el 1,5% - 2% de los tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratados con efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largo plazo). Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejar inducción enzimática. En el estudio a largo plazo (006), un 1% de los pacientes de cada brazo interrumpieron el tratamiento debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.

Amilasa: En el subgrupo del ensayo clínico de 1.008 pacientes, se observaron elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior del rango normal en el 10% de los pacientes que recibieron efavirenz y en 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control. Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de los niveles séricos de amilasa.

Lípidos: Se han observado elevaciones del 10%-20% de los niveles de colesterol total en algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. En varios ensayos clínicos con pacientes naive a los que se les administraba regímenes que contenían efavirenz, se observaron aumentos del colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos a las 48 semanas de tratamiento (21% - 31%, 23% - 34% y 23% - 49%, respectivamente). La proporción de pacientes con un índice de colesterol total/colesterol HDL superior a 5 permaneció inalterada. La magnitud de los cambios en los niveles lipídicos podría estar influenciada por factores como la duración del tratamiento y la presencia de otros medicamentos en el tratamiento antirretroviral.

Interacción con la prueba de cannabis: Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides.

Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina, en voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. Los resultados falsos positivos solo se observaron cuando se utilizó para el análisis el método de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, el cual se usó para el examen, y no se han observado con otros métodos de análisis de cannabinoides incluidos los métodos usados para la confirmación de resultados positivos.

Población pediátrica

Las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las observadas en los pacientes adultos. La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños (en un ensayo clínico con 57 niños que recibieron efavirenz durante un periodo de 48 semanas, se observó erupción cutánea en un 46% de los pacientes) y fue más frecuentemente de mayor intensidad que en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en el 5,3% de los niños). Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños, deberá considerarse la administración de un tratamiento profiláctico con los antihistamínicos apropiados. Aunque es difícil detectar la aparición de alteraciones del sistema nervioso en niños pequeños, en general estos trastornos fueron menos frecuentes en los niños y por lo general muy leves. En el ensayo de 57 niños, el 3,5% de los pacientes presentaron alteraciones del sistema nervioso de intensidad moderada, siendo la más frecuente el mareo. Ningún niño presentó síntomas graves o tuvo que interrumpir el tratamiento debido a los trastornos del sistema nervioso.

Otras poblaciones especiales

Enzimas hepáticas en pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis C o B: En los datos del estudio 006 a largo plazo, 137 pacientes tratados con efavirenz (mediana de duración del tratamiento 68 semanas) y 84 en el brazo control (mediana de la duración del tratamiento 56 semanas) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo). Entre los pacientes coinfectados del estudio 006, se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 13% de los pacientes que recibieron efavirenz y el 7% de los del brazo control, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el LSN en un 20% y un 7%, respectivamente. Entre los pacientes coinfectados, el 3% de los tratados con efavirenz y el 2% del brazo control abandonaron el estudio a causa de alteraciones hepáticas (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg dos veces al día han notificado más trastornos del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

El tratamiento de la sobredosis por efavirenz debe consistir en medidas de apoyo generales, como la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Se puede administrar carbón activo para facilitar la eliminación del efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se une en una elevada proporción a proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa.

Código ATC: J05AG03

Mecanismo de acción: Efavirenz es un INNTI de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (RT) del VIH-1 y no inhibe significativamente la RT del VIH-2 ni las polimerasas de ADN celular (a, p, y o 5).

Actividad antivírica: La concentración de efavirenz libre in vitro necesaria para conseguir una inhibición entre el 90% al 95% de aislados de virus salvajes de cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos, osciló entre 0,46 y 6,8 nM en líneas celulares linfoblastoides, células mononucleares de sangre periférica y cultivos de macrófagos/monocitos.

Resistencias: En cultivo celular, la potencia de efavirenz frente a variantes víricas con sustituciones de aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 o 236 en la RT, o a variantes con sustituciones de aminoácidos en la proteasa, fue similar a la observada frente a las cepas virales de tipo salvaje. Las sustituciones puntuales que produjeron una resistencia mayor frente a efavirenz en el cultivo celular corresponden a un cambio de leucina-a-isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia de 17 a 22 veces superior) y de lisina-a-asparagina en la posición 103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces superior). Se observó una pérdida de sensibilidad superior a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban K103N además de otras sustituciones de aminoácidos en RT.

Durante los ensayos clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina, K103N fue la sustitución de la RT observada con mayor frecuencia en aislados virales de pacientes que experimentaron un efecto rebote significativo en la carga viral. Esta mutación se detectó en el 90% de los pacientes que recibieron efavirenz y que presentaron fracaso virológico. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108,

138, 188, 190 o 225 de la RT, pero con menores frecuencias y a menudo solo en combinación con K103N. El patrón de las sustituciones de aminoácidos en la RT asociado a la resistencia a efavirenz fue independiente del resto de los medicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.

Resistencia cruzada: En cultivos celulares, los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina mostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de sensibilidad frente a los tres INNTI. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina examinados presentaban resistencia cruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N. Un tercer aislado que contenía una sustitución en la posición 236 de la TR no presentó resistencia cruzada a efavirenz

Se evaluaron los aislados virales recuperados de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de pacientes incluidos en los ensayos clínicos de efavirenz que habían dado muestras de fracaso del tratamiento (rebrote de carga viral) para determinar su sensibilidad a los INNTI. Trece de los aislados anteriormente caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina. Cinco de estos aislados resistentes a INNTI tenían mutaciones K103N o una sustitución valina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la RT. Tres de los aislados virales de pacientes en los que había fallado el tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas siguieron siendo sensibles a efavirenz en cultivo celular y también a nevirapina y delavirdina.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IP es bajo debido a la implicación de diferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los NRTI es bajo debido a los diferentes sitios de unión sobre el objetivo y al mecanismo de acción.

Eficacia clínica:

Efavirenz MYLAN no se ha estudiado en ensayos controlados en pacientes con VIH avanzado, esto es, en pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm³ o en pacientes tratados previamente con IP o INNTI. La experiencia en ensayos clínicos controlados sobre las combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina es limitada.

Dos ensayos controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración en los que se administró efavirenz en combinación con NRTI y/o IP han mostrado una reducción de la carga

viral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y un aumento de los linfocitos CD4 en pacientes infectados por VIH, tanto naive para el tratamiento antirretroviral, como tratados previamente con INTI. En el ensayo 020 se observó una actividad similar en pacientes tratados previamente con INTI durante 24 semanas. En estos estudios, la dosis administrada de efavirenz fue de 600 mg una vez al día; y la de indinavir de 1.000 mg cada 8 horas cuando se empleaba con efavirenz y de 800 mg cada 8 horas cuando se empleaba en monoterapia. La dosis administrada de nelfinavir fue de 750 mg tres veces al día. En cada uno de estos ensayos se emplearon las dosis normales de INTI administradas cada 12 horas.

El ensayo 006 fue un estudio abierto y randomizado en el que se compararon las combinaciones efavirenz + zidovudina + lamivudina vs efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina en 1.266 pacientes que no debían haber recibido tratamiento previo con efavirenz, lamivudina, INNTI ni IP en el momento de la inclusión en el estudio. La media basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 341 células/mm³ y la media basal del nivel VIH-ARN fue de 60.250 copias/ml. Los resultados de eficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que participaron durante un mínimo de 48 semanas se presentan en la Tabla 2. En el análisis del porcentaje de respuesta (el que no completó es igual a fracaso [NC = F]), a los pacientes que interrumpieron el estudio de forma prematura por cualquier motivo, o para los que no se disponía de medidas de VIH-ARN, que iban precedidas o seguidas de determinaciones por encima del límite de cuantificación de la prueba, se les asignó un valor de VIH-ARN superior a 50 o por encima de 400 copias/ml en los puntos de tiempo no medidos.

Tabla 2: Resultados de eficacia del estudio 006

	Tasas de pacientes con respuesta (NC = Fa ) VIH-ARN en plasma			Cambio medio del recuento basal de linfocitos CD4
		< 400 copias/ml (95% ICb )	< 50 copias/ml (95% IC b )	células/mm3 (E.E.M.c )
Régimen tratamientod	n	48 semanas	48 semanas	48 semanas
EFV + ZDV + 3TC	202	67% (60%, 73%)	62% (55%, 69%)	187 (11,8)
EFV + IDV	206	54% (47%, 61%)	48% (41%, 55%)	177 (11,3)
IDV + ZDV + 3TC	206	45% (38%, 52%)	40% (34%, 47%)	153 (12,3)

a NC = F, no completó = fracaso. b IC, intervalo de confianza. c E.E.M., error estándar de la media

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir

Los resultados a largo plazo a 168 semanas del ensayo 006 (160 pacientes completaron el estudio con EFV+IDV, 196 pacientes con EFV+ZDV+3TC y 127 con IDV+ZDV+3TC) sugieren la durabilidad de la respuesta en términos de proporciones de pacientes con niveles de VIH-ARM < 400 copias/ml, VIH-ARN < 50 copias/ml y en términos de cambio medio del recuento basal de linfocitos CD4.

Los resultados de la eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020 se presentan en la Tabla 3. En el estudio ACTG 364 se incluyeron 196 pacientes que habían sido tratados previamente con INTI pero no con IP ni INNTI. En el estudio 020 se incluyeron 327 pacientes que habían sido tratados con INTI pero no con IP ni INNTI. Los investigadores pudieron cambiar el tratamiento con INTI de los pacientes, una vez incluidos en el estudio. Las tasas de respuesta fueron superiores en los pacientes a los que se les cambió el tratamiento INTI.

Tabla 3: Resultados de eficacia de los estudios ACTG 364 y 020

		Tasa resp ARN	as de pacientes con uesta (NC = Fa ) del VIH en plasma				Cambio medio del recuento basal de linfocitos CD4
Número del ensayo/ Regímenes de tratamiento b	n	%	(95% ICc)		%	(95% IC)	células/m m3	(E.E.M.d)
Ensayo ACTG 364 48 semanas		< 500 copias/ml			< 50 copias/ml
EFV + NFV + RTI	65	70	(59,82)		—	—	107	(17,9)
EFV + NRTI	65	58	(46,70)		—	—	114	(21,0)
NFV + NRTI	66	30	(19,42)		—	—	94	(13,6)
Ensayo 020 24 semanas		< 400 copias/ml			< 50 copias/ml
EFV + IDV + NRTI	157	60		(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV + NRTI	170	51		(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

a NC = F, no completó = fracaso.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa; NFV, nelfinavir.

c IC, intervalo de confianza para la proporción de pacientes con respuesta.

d    E.E.M., error estándar de la media

—    No realizado.

Población pediátrica: ACTG 382 es un estudio en curso no controlado, en el que se han incluido 57 pacientes pediátricos (3 - 16 años) previamente tratados con INTI y cuyo objetivo es la caracterización de la farmacocinética, la actividad antiviral y la seguridad de efavirenz en combinación con nelfinavir (20 - 30 mg/kg tres veces al día) y uno o más INTI. La dosis inicial de efavirenz fue la equivalente a una dosis de 600 mg (ajustada por tamaño corporal basado en el peso). La tasa de respuesta, basándose en el análisis NC = F del porcentaje de pacientes con VIH-ARN plasmático < 400 copias/ml a las 48 semanas, fue del 60%, (95%, I.C., 47, 72), y del 53% (I.C. 40, 66) según el porcentaje de pacientes con VIH-ARN plasmático < 50 copias/ml. La media de los recuentos de linfocitos CD4 aumentó en 63 ± 34,5 células/mm³ respecto al recuento basal. La durabilidad de la respuesta fue similar a la observada en pacientes adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Se alcanzaron unas concentraciones plasmáticas pico de efavirenz de 1,6 -9,1 micromolar (pM) a las 5 horas de la administración de dosis orales únicas de 100 mg a 1.600 mg a voluntarios no infectados. Se observaron aumentos de la C_máx y el AUC dependientes de la

dosis hasta una dosis máxima de 1.600 mg; dichos aumentos no fueron proporcionales sino que fueron inferiores a lo esperable, lo que sugiere que hay una absorción reducida a dosis más elevadas. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas pico (3-5 horas) no cambió tras la administración de dosis múltiples y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron a los 6 - 7 días.

En pacientes infectados por el VIH, los valores medios de la C_máx, la C_mín y el AUC en estado estacionario fueron lineales con dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg. En 35 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día, la C_máx en el estado estacionario fue de 12,9 ± 3,7 pM (29%) [media ± D.S. (% C.V.)], la C_mín en estado de equilibrio fue de 5,6 ± 3,2 pM (57%), y el AUC de 184 ± 73 pMh (40%).

Efecto de los alimentos: En voluntarios no infectados, el AUC y la C_máx de una dosis única de 600 mg de efavirenz comprimidos recubiertos con película aumentó en un 28% (90% CI: 22% -33%) y 79% (90% CI: 58% - 102%), respectivamente, cuando se les administró junto con una comida rica en grasas, en comparación con su administración en ayunas (ver sección 4.4).

Distribución: Efavirenz presenta un alto porcentaje de fijación a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99,5% - 99,75%), en especial a la albúmina. En pacientes infectados por VIH-1 (n = 9) que recibieron entre 200 mg y 600 mg de efavirenz una vez al día durante un mínimo de un mes, las concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo estuvieron comprendidas entre el 0,26% y el 1,19% (media 0,69%) de la concentración plasmática correspondiente. Esta proporción es aproximadamente el triple de la fracción de efavirenz no unida a proteínas en plasma (libre).

Biotransformación: Estudios clínicos en humanos y estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos han mostrado que efavirenz es metabolizado principalmente por el sistema del citocromo P450 con la obtención de metabolitos hidroxilados que posteriormente sufren un proceso de glucuronidación. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables del metabolismo de efavirenz, y que este inhibe las isoenzimas de P450 2C9,

2C19 y 3A4. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 solo a concentraciones muy superiores a las alcanzadas en clínica.

En pacientes con la variante genética homocigótica G516T de la isoenzima CYP2B6, puede incrementarse la exposición plasmática a efavirenz. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo no puede descartarse la posibilidad de que aumente la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

Se ha observado que efavirenz induce enzimas del P450 y de este modo induce su propio metabolismo. En voluntarios no infectados, la administración de dosis múltiples de 200 - 400 mg al día durante 10 días produjo una acumulación del medicamento inferior a la prevista (22% -42% inferior) y una vida media terminal más corta en comparación con la administración de una dosis única (ver debajo).

Eliminación: Efavirenz posee una vida media terminal relativamente larga, de al menos 52 horas después de la administración de dosis únicas y de 40 - 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14% - 34% de una dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina, y menos de un 1% se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

Insuficiencia hepática: En un estudio a dosis única, la vida media se duplicó en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Child Pugh Clase C), lo que indica que existe la posibilidad de que la acumulación sea mucho mayor. Un ensayo a dosis múltiples no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh Clase A) en comparación con los controles. Los datos para determinar si la insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C) afecta a la farmacocinética de efavirenz fueron insuficientes.

Sexo, raza y edad avanzada: Aunque los datos limitados sugieren que las mujeres y los

pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían tener una mayor exposición a efavirenz, no parecen ser menos tolerantes a efavirenz. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

En 49 pacientes pediátricos que recibieron el equivalente a una dosis de 600 mg de efavirenz (dosis ajustada en función del tamaño corporal calculado según el peso), la C_máx en el estado estacionario fue de 14,1 pM, la C_mín en el estado estacionario de 5,6 pM y el AUC de 216 pMh. La farmacocinética de efavirenz en la población pediátrica fue similar a la de los adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Efavirenz no fue mutagénico o clastogénico en ensayos de genotoxicidad convencionales.

Efavirenz indujo reabsorciones fetales en ratas Se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/crías recién nacidas de monos cynomolgus a los que se administró efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones plasmáticas similares a las observadas en humanos. Se detectaron anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro, y fisura palatina en un tercero. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz.

Se observó hiperplasia biliar en monos cynomolgus tratados con efavirenz durante > 1 año a una dosis que produjo valores medios del AUC aproximadamente 2 veces superiores a los valores obtenidos en humanos con la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se detectaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante > 1 año a dosis que producían unos valores plasmáticos del AUC de 4 a 13 veces superiores a los obtenidos en humanos a las dosis recomendadas (ver secciones 4.4 y 4.8).

Los estudios de carcinogénesis mostraron un aumento de la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares en ratones hembra, pero no en machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su posible relevancia en humanos.

Los resultados de estudios de carcinogénesis en ratones macho y ratas macho y hembra fueron negativos. Mientras se desconozca el potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que el beneficio clínico de efavirenz supera el potencial riesgo carcinogénico en humanos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Efavirenz MYLAN 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG contiene:

Núcleo

Celulosa microcristalina (E460)

Croscarmelosa de sodio (E466)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Lactosa monohidrato Sílice coloidal anhidra (E551)

Estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento de la película Hipromelosa (E464)

Macrogol 400 Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez 3 años

El periodo de validez del producto almacenado en frascos de HDPE es de 100 días.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC / PVDC-aluminio de 30, 60, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Blíster perforado unidosis de PVC / PVDC- Aluminio de 30 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de HDPE con tapón de rosca de polipropileno que contienen 30 y 500 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta.

08038 Barcelona.

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 77176

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 25 de marzo de 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto de 2012

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