Dormicum 7,5 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula.
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Dormicum 7,5 mg comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de midazolam.
Excipientes: 92,6 mg de lactosa anhidra, 25 mg de almidón de maíz pregelatinizado y otros.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Comprimidos de Dormicum: Con forma ovalada, biconvexa, de color blanco, con el grabado ROCHE 7.5 en una cara y una ranura en la otra.
La ranura sirve únicamente para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento a corto plazo del insomnio.
Las benzodiazepinas sólo están indicadas para el tratamiento de un trastorno intenso, que limita la actividad del paciente o lo somete a una situación de estrés importante.
4.2 Posología y forma de administración
Vía oral.
La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. En general, la duración del tratamiento varía desde unos cuantos días hasta un máximo de 2 semanas.
En algunos casos, es necesario extender el tratamiento más allá del período máximo; en estas circunstancias, hay que revisar previamente la situación clínica del enfermo. Dormicum debe administrarse inmediatamente antes de dormir debido a su rápido comienzo de acción.
Dormicum puede tomarse en cualquier momento del día, asegurando que el paciente pueda tener al menos 7-8 horas de sueño sin ser molestado.
El proceso de reducción gradual de la dosis se debe ajustar en cada paciente. El tratamiento con Dormicum no debe ser suspendido de forma brusca. (Ver sección 4.8).
4.2.1 Posología
Rango posológico: 7,5 - 15 mg al día.
El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima recomendada. Nunca debe excederse la dosis máxima porque aumenta el riesgo de reacciones adversas del SNC incluyendo probablemente depresión cardiovascular y respiratoria clínicamente relevante.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada y/o debilitados
La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada y/o debilitados es de 7,5 mg al día.
El efecto sedante fue mayor en los pacientes ancianos, por lo que también pueden tener un mayor riesgo de depresión cardio-respiratoria. Por consiguiente, Dormicum debe utilizarse con mucha precaución en estos pacientes, y se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario.
Pacientes con insuficiencia hepática
La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática es de 7,5 mg al día. Dormicum se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario (ver sección 5.2).
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación del principal metabolito del midazolam, el 1- hidroximidazolam glucurónido, produciéndose una sedación más prolongada y evidente incluyendo probablemente depresión cardiovascular y respiratoria clínicamente relevante. Por consiguiente Dormicum debe dosificarse con precaución en este grupo de pacientes.
La dosis recomendada es de 7,5 mg y se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario.
4.2.2 Forma de administración
Los comprimidos deben ingerirse enteros con algún líquido.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
- Miastenia gravis
- Insuficiencia respiratoria grave
- Síndrome de apnea del sueño
- Niños
- Insuficiencia hepática grave
- Tratamiento concomitante con ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo las formulaciones de inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (ver sección 4.5)
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Debe informarse a los pacientes de las siguientes advertencias y precauciones:
Tolerancia
Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede producirse una cierta pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos de las benzodiazepinas de corta duración de acción.
Dependencia
El tratamiento con Dormicum puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración de tratamiento; también es mayor en pacientes con antecedentes de alcoholismo y/o drogadicción.
Abstinencia
El síndrome de abstinencia puede consistir en cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, el ruido y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
El riesgo de síndrome de abstinencia / insomnio de rebote es mayor tras finalizar el tratamiento bruscamente, por lo que se recomienda disminuir gradualmente la dosis (ver sección 4.2).
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento con benzodiazepinas hipnóticas debe ser lo más corta posible (ver sección 4.2) y no debe exceder de 2 semanas. El proceso de reducción gradual de la dosis se debe ajustar en cada paciente. Nunca debe prolongarse el tratamiento más de este periodo sin una reevaluación de la situación del paciente.
Insomnio de rebote
Cuando se interrumpe el tratamiento con Dormicum, el insomnio puede reaparecer, posiblemente con una mayor intensidad que antes de empezar el tratamiento (“insomnio de rebote”). El insomnio de rebote, un síndrome de carácter transitorio, puede estar acompañado de otras reacciones incluyendo cambios de humor, ansiedad e intranquilidad. El riesgo de un fenómeno de rebote es mayor tras finalizar el tratamiento bruscamente. Por consiguiente se recomienda disminuir gradualmente la dosis de Dormicum (ver sección 4.8).
Puede ser útil informar al paciente al comienzo del tratamiento de que éste es de duración limitada y explicarle de forma precisa cómo disminuir la dosis progresivamente. Además es importante que el paciente sea consciente de la posibilidad de aparición de un fenómeno de rebote, lo que disminuirá su ansiedad ante los síntomas que pueden aparecer al suprimir la medicación.
Al utilizar benzodiazepinas de acción corta, puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.
Amnesia
Dormicum puede causar amnesia anterógrada, lo que ocurre más frecuentemente en las primeras horas tras ingerir el medicamento. Con el fin de disminuir el riesgo asociado, los pacientes deben asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas (ver sección 4.8).
Efectos residuales
En pacientes estándar tras la administración oral de Dormicum, no se abserva efecto residual ya que la dosis no puede ser mayor de 15 mg/día y al paciente se le asegura al menos de 7 a 8 horas de sueño sin ser molestado. Esto se confirma mediante la observación clínica utilizando métodos farmacológicos sensibles.
Reacciones psiquiátricas y paradójicas
Las benzodiazepinas pueden producir reacciones paradójicas tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, y más raramente delirios, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento.
Estas reacciones son más frecuentes en los ancianos.
Grupos especiales de pacientes
En pacientes ancianos y/o debilitados, así como en pacientes con insuficiencia cardiovascular o respiratoria, la dosis recomendada es de 7,5 mg. Estos pacientes pueden ser más sensibles a los efectos adversos clínicos del midazolam tales como depresión cardiorrespiratoria. Por lo tanto Dormicum debe utilizarse con mucha precaución en estos grupos de pacientes y se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario (ver sección 4.2).
Las instrucciones posológicas para pacientes con insuficiencia hepática y/o renal se describen en la sección 4.2.
Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica. Las benzodiazepinas no deben utilizarse solas para el tratamiento de la depresión o de la ansiedad asociada a depresión (riesgo de suicidio).
Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC
Debe evitarse el uso concomitante de Dormicum con alcohol y/o depresores del SNC. Este uso concomitante puede aumentar los efectos clínicos de Dormicum incluyendo posiblemente sedación intensa, depresión respiratoria clínicamente relevante y/o cardiovascular (ver sección 4.5).
Antecedentes de alcoholismo o drogadicción
Dormicum debe evitarse en pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.
Coadministración con medicamentos que alteran la actividad del CYP3A
La farmacocinética del midazolam se ve alterada en pacientes que reciben de forma concomitante compuestos que inhiben o inducen el CYP3A. Como consecuencia, los efectos clínicos y los efectos adversos pueden verse aumentados o disminuidos (ver sección 4.5).
Intolerancia a la lactosa
Dormicum 7,5 mg comprimidos contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacción farmacocinética (ver sección 4.3 y 4.4)
Debido a que el midazolam es metabolizado casi exclusivamente por el citocromo P450 3A (CYP3A), los moduladores del CYP3A tienen el potencial de alterar las concentraciones plasmáticas y posteriormente los efectos clínicos del midazolam.
Cuando se coadministra con un inhibidor del CYP3A, los efectos clínicos del midazolam oral pueden verse aumentados así como prolongarse su efecto en el tiempo, por lo que puede ser necesaria una dosis menor. Por el contrario, cuando se se coadministra con un inductor del CYP3A, el efecto del midazolam puede verse debilitado, y puede disminuir su efecto en el tiempo, por lo que puede ser necesaria una dosis mayor.
En caso de inducción del CYP3A e inhibición irreversible (llamado inhibición basada en el mecanismo), el efecto sobre la farmacocinética del midazolam puede persistir desde varios días a varias semanas tras la administración del modulador del CYP3A. Ejemplos: claritromicina, eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, verapamilo, diltiazem.
La exposición a midazolam no se modifica de forma significativa durante la coadministración con etinilestradiol/norgestrel (inhibidores basados en el mecanismo) utilizados como contraceptivos orales.
Clasificación de los inhibidores CYP3A
Los inhibidores CYP3A pueden clasificarse de acuerdo a la intensidad de su efecto inhibitorio y a la importancia de las modificaciones clínicas que se producen cuando se coadministran con midazolam oral:
- Inhibidores muy potentes: El AUC del midazolam aumenta más de 10 veces y Cmax aumenta más de 3 veces. Los siguientes medicamentos se incluyen dentro de esta categoría: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir:
Está contraindicada la administración concomitante de midazolam por vía oral con inhibidores muy fuertes del CYP3A (ver sección 4.3).
- Inhibidores potentes: El AUC del midazolam aumenta de 5 a 10 veces y Cmax aumenta más de 3 veces.
- Inhibidores moderados: El AUC del midazolam aumenta de 2 a 5 veces y Cmax aumenta de 2 a 3 veces. Los siguientes medicamentos son inhibidores moderados: fluconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nefazodona, aprepitant, tabimorelina.
La administración concomitante de midazolam con inhibidores potentes y moderados del CYP3A requiere una evaluación cuidadosa de las condiciones del paciente, ya que pueden influir en las reacciones adversas potenciales de midazolam (ver sección 4.4)
- Inhibidores débiles: El AUC del midazolam aumenta de 1,25 a menos de 2 veces o Cmax aumenta de 1,25 a menos de 2 veces. Los siguientes medicamentos y fitoterápicos se incluyen en esta categoría: posaconazol, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina , zumo de pomelo, echinacea purpurea, sello de oro.
La administración concomitante de midazolam con inhibidores débiles del CYP3A generalmente no suele producir un cambio relevante en el efecto clínico del midazolam.
Medicamentos inductores del CYP3A
Los pacientes que reciben midazolam en combinación con inductores del CYP3A pueden requerir una dosis más alta de midazolam, en concreto si se coadministra midazolam con inductores potentes del CYP3A. Los siguientes medicamentos son inductores potentes del CYP3A: rifampicina, carbamazepina y fenitoína mientras que entre los inductores moderados del CYP3A se incluyen el efavirenz y la hierba de San Juan.
Interacción farmacodinámica
La coadministración del midazolam con otros agentes sedantes/hipnóticos tiene probablemente como resultado un aumento de los efectos sedantes/hipnóticos. Como agentes sedantes/hipnóticos se incluye el alcohol, opiáceos/opioides (cuando se utilicen como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiazepinas utilizadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato; antidepresivos sedantes, antihistamínicos y medicamentos antihipertensivos de acción central. El midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalados.
Cuando se coadministra midazolam con depresores del SNC incluyendo el alcohol, también puede producirse un aumento de los efectos adversos tales como la sedación y depresión cardiorrespiratoria. Debe evitarse la combinación de alcohol y midazolam (ver sección 4.4).
Ver sección 4.9 para las advertencias sobre otros depresores del SNC, incluyendo el alcohol.
Los medicamentos que aumentan el estado de alerta/memoria tales como la fisostigmina, inhibidor de la acetilcolinesterasa (AchE), revierten los efectos hipnóticos del midazolam. De la misma manera, 250 mg de cafeína revierten en parte el efecto sedante del midazolam.
En el caso de los analgésicos narcóticos también se puede producir un aumento de la sensación de euforia, lo que puede incrementar la dependencia psíquica.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
No existen datos suficientes para valorar la seguridad de midazolam en el embarazo y en la lactancia.
Se debe evitar el uso de benzodiazepinas durante el embarazo a menos que no exista otra alternativa más segura.
Si el producto se prescribe a una mujer que pudiera quedarse embarazada durante el tratamiento, se le recomendará que a la hora de planificar un embarazo o de detectar que está embarazada, contacte con su médico para proceder a la retirada del tratamiento.
Se han notificado irregularidades en la frecuencia cardíaca del feto, hipotonía, dificultades de succión e hipotermia y depresión respiratoria moderada en el neonato debido a la administración de midazolam en el último trimestre del embarazo o a altas dosis durante el parto.
Los niños nacidos de madres que toman benzodiazepinas de forma crónica durante el último periodo del embarazo pueden desarrollar dependencia física, pudiendo desencadenarse un síndrome de abstinencia en el período postnatal.
Debido a que las benzodiazepinas se excretan por la leche materna, su uso está contraindicado en madres lactantes.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia, dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. Además, los periodos de sueño insuficientes pueden incrementar el deterioro del estado de alerta (ver sección 4.5. Interacciones).
4.8 Reacciones adversas
Se han notificado (frecuencia desconocida, no se puede estimar a partir de los datos disponibles) las siguientes reacciones adversas cuando se administra midazolam por vía oral:
Las categorías de las frecuencias son las siguientes:
Muy frecuentes: >1/10 Frecuentes : >1/100 a <1/10 Poco frecuentes: >1/1.000 a <1/100 Raras: >1/10.000 a <1/1.000 Muy raras: <1/10.000
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos del sistema inmunológico:
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frecuencia no conocida |
Hipersensibilidad, angioedema |
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Trastornos psiquiátricos: | |
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frecuencia no conocida |
Estados de confusión***, trastorno emocional*** Trastornos de la líbido Depresión (la utilización de benzodiazepinas puede desenmascarar una depresión preexistente) Intranquilidad*, agitación*, irritabilidad*, agresividad*, delirio*, ira*, pesadillas*, alucinaciones*, psicosis*, comportamiento inadecuado Dependencia física y síndrome de retirada Abuso |
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Trastornos del sistema nervioso: | |
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frecuencia no conocida |
Somnolencia***, cefalea***, vértigos***, disminución de la alerta***, ataxia*** Sedación (post-quirúrgica) Amnesia anterógrada** |
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Trastornos oculares | |
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frecuencia no conocida |
Diplopia* ** |
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Trastornos cardiacos | |
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frecuencia no conocida |
Parada cardíaca, insuficiencia cardiaca |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
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frecuencia no conocida |
Debilidad muscular*** |
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Trastornos respiratorios | |
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frecuencia no conocida |
Depresión respiratoria |
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Trastornos gastrointestinales | |
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frecuencia no conocida |
Alteraciones gastrointestinales |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
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frecuencia no conocida |
Alteraciones cutáneas |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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frecuencia no conocida |
Fatiga*** |
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Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | |
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frecuencia no conocida |
Caídas, fracturas**** |
Dependencia:el uso de midazolam (incluso a dosis terapéuticas) puede desarrollar dependencia física. La interrupción del tratamiento puede provocar síndrome de abstinencia o efecto de rebote como insomnio de rebote, cambios de humor, ansiedad e inquietud (ver advertencias y precauciones especiales de empleo).
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Puede desarrollarse dependencia física. Se han notificado casos de abuso en personas politoxicómanas (ver sección 4.4).
*Este tipo de reacciones paroxísticas se han notificado principalmente con el uso de benzodiazepinas o derivados benzodiazepínicos. Si este fuese el caso se debe interrumpir el uso del fármaco. Es más frecuente la aparición de estos efectos en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).
** La amnesia anterógrada puede aparecer a dosis terapéuticas. El riesgo aumenta a dosis más altas.Los efectos anestésicos pueden estar asociados con un comportamiento inapropiado (ver sección 4.4).
*** Estos efectos se producen predominantemente al comienzo del tratamiento y desaparecen generalmente con la administración repetida.
**** El riesgo de caídas y fracturas es mayor en aquellos pacientes que tomen concomitantemente otros sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los pacientes de edad avanzada.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a losprofesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Españolde Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
Síntomas
Las benzodiazepinas producen frecuentemente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. La sobredosis de Dormicum rara vez amenaza la vida si sólo se toma este medicamento, pero puede producir arreflexia, apnea, hipotonía, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y en raros casos coma. Si se produce un coma, normalmente dura unas horas pero se puede prolongar y hacer cíclico, especialmente en pacientes ancianos. Los efectos depresores respiratorios de las benzodiazepinas son más graves en pacientes con enfermedad respiratoria.
Las benzodiazepinas potencian los efectos de otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol.
Tratamiento
Se deben monitorizar las constantes vitales del paciente y establecer medidas de soporte en función de su estado clínico. En especial, algunos pacientes pueden requerir un tratamiento sintomático para paliar los efectos cardiorrespiratorios o los efectos sobre el sistema nervioso central causados por la sobredosis.
Para prevenir una absorción posterior del medicamento se debe utilizar un método apropiado como p.ej. el tratamiento con carbón activo en las primeras 1-2 horas. Si se usa carbón activo es imprescindible mantener las vías respiratorias despejadas en pacientes somnolientos. Como medida excepcional se podría considerar el lavado gástrico en casos de sobredosis por ingestión concomitante de varios medicamentos.
Si la depresión del SNC es intensa se puede considerar el uso de flumazenilo (Anexate), un antagonista benzodiazepínico. Sólo debe administrarse bajo estrecha monitorización. Tiene una semivida corta (alrededor de 1 hora), por lo tanto los pacientes a los que se les ha administrado flumazenilo requerirán monitorización después de que sus efectos hayan desaparecido. Flumazenilo debe utilizarse con extrema precaución en combinación con medicamentos que reducen el umbral convulsivo (p. ej. antidepresivos
tricíclicos). Consulte la ficha técnica de flumazenilo (Anexate) para más información sobre el uso correcto de este medicamento.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Hipnóticos y sedantes: derivados de las benzodiazepinas, código ATC: N05CD08.
Dormicum es un medicamento inductor del sueño caracterizado por un rápido inicio y una corta duración de la acción. También ejerce efectos ansiolíticos, hipnóticos, relajantes musculares y antiepilépticos. Dormicum afecta a la función psicomotriz tras la administración de una única y/o múltiples dosis pero produce mínimos cambios hemodinámicos.
Al igual que ocurre con otras benzodiazepinas, se cree que los efectos de Dormicum son debidos principalmente a su unión agonista con los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABAa) en el Sistema Nervioso Central. Se piensa que las benzodiazepinas no activan directamente los receptores GABAa, sino que previamente necesitan unirse al ligando endógeno (ácido gamma-aminobutírico) para producir su efecto.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
5.2.1 Absorción
Midazolam se absorbe rápida y completamente tras su administración vía oral.
Debido a un sustancial efecto de primer paso, la biodisponibilidad absoluta del midazolam oral oscila entre el 30-70%. Los parámetros farmacocinéticos del midazolam son lineales en el rango de dosis: 7,5-20 mg.
Después de la administración de una dosis de 15 mg se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 70-120 ng/ml en una hora. La ingestión de alimento prolonga el tiempo (aproximadamente en una hora) para alcanzar la concentración plasmática más alta. Esto indica una reducción de la tasa de absorción del midazolam. La semivida de absorción es de 5 a 20 minutos.
5.2.2 Distribución
La distribución a tejidos del midazolam es muy rápida y en la mayoría de los casos la fase de distribución no es aparente o finaliza en 1-2 horas tras la administración oral. En estado de equilibrio, el volumen de distribución varía entre 0,7 y 1,2 l/kg. Aproximadamente del 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La fracción principal de la unión a las proteínas plasmáticas se debe a la albúmina. Existe un paso lento y no significativo del midazolam hacia el líquido cefalorraquídeo. En humanos el midazolam ha mostrado que atraviesa la placenta lentamente y entra en la circulación fetal. En la leche materna se encuentran pequeñas cantidades de midazolam .
5.2.3 Metabolismo o Biotransformación
El midazolam se elimina casi por completo por biotransformación. En orina se excreta como fármaco inalterado menos del 1% de la dosis administrada. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P450 CYP3A. Las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 participan activamente en el metabolismo hepático oxidativo del midazolam.
Hay dos principales metabolitos oxidados, el 1’-hidroximidazolam (también llamado a-hidroximidazolam) y el 4-hidroximidazolam. El 1’-hidroximidazolam es el principal metabolito en plasma y en orina. Del 60 al 80% de la dosis es glucuronizado y se excreta en la orina como conjugado del 1’-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas del 1’-hidroximidazolam pueden alcanzar el 30-50% del compuesto inicial. El 1’-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye significativamente (alrededor de un 34%) a los efectos del midazolam oral.
Investigaciones previas no mostraron un polimorfismo genético clínicamente relevante en el metabolismo oxidativo de midazolam.
5.2.4 Eliminación
En voluntarios jóvenes sanos, la semivida de eliminación del midazolam oscila entre 1,5 y 2,5 horas. El midazolam es un medicamento que no se acumula en el organismo cuando se administra una vez al día. La administración repetida de midazolam no produce inducción enzimática.
La semivida de eliminación del 1’-hidroximidazolam es inferior a 1 hora.
5.2.6 Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)
Farmacocinética en poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
La semivida de eliminación del midazolam en varones mayores de 60 años aumentó significativamente 2,5 veces en comparación con pacientes varones jóvenes. En pacientes varones ancianos el aclaramiento total del midazolam se vio significativamente reducido y la biodisponibilidad oral de los comprimidos aumentó significativamente. Sin embargo, estas diferencias significativas no se observaron en mujeres ancianas en comparación con pacientes más jóvenes.
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética del midazolam se vio significativamente modificada en pacientes con insuficiencia hepática crónica, incluyendo cirrosis hepática avanzada. En particular, la semivida de eliminación se prolongó y la biodisponibilidad absoluta del midazolam oral se vio significativamente aumentada en pacientes cirróticos en comparación con el grupo control como consecuencia de una disminución del aclaramiento hepático. Por tanto, el midazolam oral debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes con insuficiencia renal
La farmacocinética del midazolam no se vio alterada en pacientes con insuficiencia renal crónica. Sin embargo el principal metabolito del midazolam, el 1’-hidroximidazolam glucurónido que se excreta a través del riñón, se acumula en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Esta acumulación produce una sedación prolongada. Por consiguiente, el midazolam oral debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes obesos
El volumen de distribución del midazolam aumenta en pacientes obesos. Como consecuencia, la media de la semivida de eliminación del midazolam es mayor en pacientes obesos que en pacientes no obesos (5,9 frente a 2,3 horas). La biodisponibilidad oral de los comprimidos de midazolam no fue diferente en pacientes obesos en comparación con pacientes no obesos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No hay datos preclínicos de relevancia aparte de los ya incluidos en otras secciones de la Ficha Técnica.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
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6.1 Lista de excipientes
- Lactosa anhidra
- Celulosa microcristalina
- Almidón de maíz pregelatinizado
- Estearato de magnesio
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- Talco
Dióxido de titanio (E 171).
6.2 Incompatibilidades No aplicable.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blisters de PVC/aluminio conteniendo 20 comprimidos.
6.6 Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ROCHE FARMA, S.A.
C/ Eucalipto, 33 28016 MADRID
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
N° de registro: 59.023
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la autorización de comercialización: 08/04/1991