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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Docetaxel Pfizer 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de docetaxel (anhidro).

Un vial de 2 ml contiene 20 mg de docetaxel (anhidro).

Un vial de 8 ml contiene 80 mg de docetaxel (anhidro).

Un vial de 13 ml contiene 130 mg de docetaxel (anhidro).

Un vial de 20 ml contiene 200 mg de docetaxel (anhidro).

Excipientes con efecto conocido: etanol (317 mg/ml) y propilenglicol (374 mg/ml).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

El concentrado es una solución transparente, de incolora a coloración amarillo-marrón.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama

Docetaxel Pfizer en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como adyuvante en el tratamiento de pacientes con:

•    cáncer de mama operable    con afectación    ganglionar

•    cáncer de mama operable    sin afectación ganglionar

En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes que sean candidatos para recibir quimioterapia según el criterio internacional establecido para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección 5.1).

Docetaxel Pfizer en combinación con doxorubicina está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, que no hayan recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.

Docetaxel Pfizer en monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

Docetaxel Pfizer en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresen HER2 y que no hayan recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Docetaxel Pfizer en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe de haber incluido una antraciclina. ¹

Cáncer de pulmón no microcítico

Docetaxel Pfizer está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, tras el fracaso de la quimioterapia previa.

Docetaxel Pfizer en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico no extirpable, que no hayan recibido previamente quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

Docetaxel Pfizer en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico

Docetaxel Pfizer en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no hayan recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.

Cáncer de cabeza y cuello

Docetaxel Pfizer en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico especializado en el uso de quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).

Dosis recomendada

Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse una premedicación consistente en un corticoesteroide oral, como dexametasona 16 mg al día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicado (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.

Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.4).

Docetaxel se administra como una perfusión de una hora cada tres semanas.

Cáncer de mama

En el tratamiento adyuvante de cáncer de mama operable con y sin afectación ganglionar, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² administrada 1 hora después de doxorubicina 50 mg/m² y ciclofosfamida 500 mg/m², cada 3 semanas durante 6 ciclos (régimen TAC) (ver también “Ajuste de dosis durante el tratamiento”). Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la dosis recomendada de docetaxel en monoterapia es de 100 mg/m². En el tratamiento en primera línea, docetaxel 75 mg/m² se administra en combinación con la terapia con doxorubicina (50 mg/m²).

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española óe medicamentos y productos saltaros

En combinación con trastuzumab la dosis recomendada de docetaxel es de 100 mg/m² cada tres semanas, mientras que trastuzumab se administra semanalmente. En un ensayo pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel se administraron inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de trastuzumab había sido bien tolerada. Para la dosis y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² cada tres semanas, en combinación con capecitabina 1.250 mg/m² dos veces al día (dentro de los 30 minutos posteriores a una comida) durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 1 semana. Para calcular la dosis de capecitabina según la superficie corporal, consultar la ficha técnica de capecitabina.

Cáncer de pulmón no microcítico

En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada de docetaxel es de 75 mg/m², seguido inmediatamente de cisplatino 75 mg/m² durante un periodo de 30-60 minutos. Para el tratamiento tras el fracaso de una quimioterapia anterior a base de platino, la dosis recomendada es de 75 mg/m² como agente único.

Cáncer de próstata

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m². Se administran 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día por vía oral de manera continuada (ver sección 5.1).

Adenocarcinoma gástrico

La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² en perfusión de 1 hora, seguida de cisplatino 75 mg/m², en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguida de 5-fluorouracilo 750 mg/m² por día administrado en perfusión continua las 24 horas durante 5 días, comenzando al finalizar la perfusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben premedicarse con antieméticos, y recibir hidratación apropiada para la administración de cisplatino. Debe usarse G-CSF como profilaxis para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (ver también “Ajuste de dosis durante el tratamiento”).

Cáncer de cabeza y cuello

Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (antes y después de la administración de cisplatino). Puede usarse G-CSF como profilaxis para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del grupo en tratamiento con docetaxel, recibieron antibióticos como profilaxis.

•    Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)

Para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² en perfusión de 1 hora, seguida de cisplatino 75 mg/m² durante 1 hora, en el día 1, seguida de 5-fluorouracilo 750 mg/m² al día administrado en perfusión continua durante 5 días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 4 ciclos. Después de la quimioterapia los pacientes deben recibir radioterapia.

•    Quimioterapia de inducción seguida de quimio-radioterapia (TAX 324)

Para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) localmente avanzado (técnicamente inextirpable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía, o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² en perfusión intravenosa de 1 hora en el día 1, seguida de cisplatino 100 mg/m² administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, seguida de 5-fluorouracilo 1000 mg/m²/día en perfusión continua desde el día 1 al día 4. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 3 ciclos. Después de la quimioterapia los pacientes deben recibir quimio-radioterapia. ²

Para modificaciones en las dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, consultar las fichas técnicas correspondientes.

Ajuste de dosis durante el tratamiento

General

Docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea >1.500 células/mm².

En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos <500 células/mm² durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas, o neuropatía periférica grave durante el tratamiento con docetaxel, la dosis de docetaxel debe reducirse de 100 mg/m² a 75 mg/m² y/o 75 mg/m² a 60 mg/m². Si el paciente sigue experimentando estas reacciones con 60 mg/m², el tratamiento debe interrumpirse.

Terapia adyuvante para cáncer de mama

En pacientes que reciban docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante en cáncer de mama, debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En pacientes que presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/m² en todos los ciclos posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8). En los pacientes que desarrollen estomatitis de Grado 3 ó 4, la dosis debe reducirse a 60 mg/m².

En combinación con cisplatino

En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel es de 75 mg/m² en combinación con cisplatino y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo de terapia previo fue <25.000 células/mm², o en pacientes que experimentan neutropenia febril, o en pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/m² en los siguientes ciclos. Para el ajuste de dosis de cisplatino, consultar la ficha técnica correspondiente.

En combinación con capecitabina

•    Para modificaciones en la dosis de capecitabina, consultar la ficha técnica de capecitabina.

•    En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad en Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.

•    En pacientes que desarrollan un segundo episodio de toxicidad de Grado 2, o el primer episodio de toxicidad de Grado 3, en cualquier momento durante el ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0- 1, y luego reanudar el tratamiento con docetaxel 55 mg/m².

•    Para cualquier episodio de toxicidad subsiguiente, o para toxicidades de Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.

Para modificaciones en la dosis de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². Si se producen episodios posteriores de neutropenia complicada, la dosis de docetaxel debe reducirse de 60 a 45 mg/m².

En el caso de trombocitopenia de Grado 4, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m². Los pacientes no deberán recibir ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos hayan vuelto a alcanzar un nivel >1.500 células/mm² y las plaquetas se recuperen a un nivel >100.000 células/mm².

Debe interrumpirse el tratamiento si estas toxicidades persisten (ver sección 4.4).

Las modificaciones de dosis recomendadas por toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:

Diarrea grado 3	Primer episodio: reducir la dosis de 5-FU en un 20%. Segundo episodio: luego reducir la dosis de docetaxel en un 20%.
Diarrea grado 4	Primer episodio: reducir las dosis de docetaxel y 5-FU en un 20%. Segundo episodio: interrumpir el tratamiento.
Estomatitis/mucositis grado 3	Primer episodio: reducir la dosis de 5-FU en un 20%. Segundo episodio: suspender sólo 5-FU en todos los ciclos posteriores. Tercer episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20%.
Estomatitis/mucositis grado 4	Primer episodio: suspender sólo 5-FU en todos los ciclos posteriores. Segundo episodio: reducir la dosis de docetaxel en un 20%.

Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo consultar las fichas técnicas correspondientes.

En los ensayos pivotales de CECC no operable, a los pacientes que experimentaron neutropenia complicada (incluyendo neutropenia prolongada, neutropenia febril, o infección), se les recomendó el uso de G-CSF para aportar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática

Basándose en los datos farmacocinéticos de docetaxel 100 mg/m² en monoterapia, en los pacientes con una elevación de ambas transaminasas (ALT y/o AST) superior a 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN) y fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m² (ver secciones 4.4 y 5.2). Para los pacientes con bilirrubina sérica > LSN y/o ALT y AST >

3.5    veces el LSN asociado con fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no debe usarse docetaxel a menos que esté estrictamente indicado, y no se recomienda una reducción de dosis. En el ensayo clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con ALT y/o AST > 1,5 * LSN asociado con fosfatasa alcalina >

2.5    * LSN, y bilirrubina > 1x LSN; en estos pacientes no debe usarse docetaxel a menos que esté estrictamente indicado, y no puede recomendarse una reducción de dosis. No se dispone de datos en pacientes con alteración hepática tratados con docetaxel en terapia combinada en el resto de indicaciones.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de docetaxel en el carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes a menores de 18 años.

No existe una recomendación de uso específica para docetaxel en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, adenocarcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III.

Pacientes de edad avanzada

Basándose en análisis farmacocinéticos de esta población, no existen instrucciones especiales para su uso en pacientes de edad avanzada. En combinación con capecitabina, para pacientes de 60 años de edad o mayores se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica de capecitabina).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. ³

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Docetaxel no debe utilizarse en pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500 células/mm³.

Docetaxel no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave, dado que no existen datos disponibles (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se deben tener en cuenta las contraindicaciones de los otros medicamentos que se utilizan en combinación con docetaxel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico, la premedicación con un corticoesteroide oral, como dexametasona 16 mg al día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días comenzando el día anterior a la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicado, puede reducir la incidencia y gravedad de la retención de líquidos, y también la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación es dexametasona 8 mg oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de recuento de neutrófilos se produjo a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes muy pretratados. Debe efectuarse en todos los pacientes tratados con docetaxel una monitorización frecuente de recuentos de sangre completos. Los pacientes deben volver a tratarse con docetaxel cuando los neutrófilos vuelvan a alcanzar un nivel > 1.500 células/mm³ (ver sección 4.2).

En el caso de neutropenia grave (<500 células/mm³ durante siete días o más) durante un ciclo de terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos de terapia posteriores, o el uso de medidas sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).

En pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica).

Los pacientes que reciban TCF deben monitorizarse estrechamente (ver secciones 4.2 y 4.8).

En pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril y/o infección neutropénica cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis. Se debe considerar profilaxis primaria con G-CSF en pacientes que reciban terapia adyuvante con TAC para el cáncer de mama con el fin de mitigar el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes que reciban TAC (ver secciones 4.4 y 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debe vigilarse atentamente a los pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden producirse a los pocos minutos de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de hipotensión y broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, síntomas menores tales como enrojecimiento o reacciones cutáneas localizadas, no se precisará la interrupción de la terapia. Sin embargo, reacciones graves tales como hipotensión grave, broncoespasmo o erupción/eritema generalizado requerirán la discontinuación inmediata de docetaxel y un tratamiento apropiado. No se debe volver a instaurar la terapia con docetaxel en los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad graves.

Reacciones cutáneas

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Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que provocaron la interrupción o discontinuación del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

Los pacientes con retención grave de líquidos, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben monitorizarse atentamente.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio que podrían estar asociados con desenlace mortal. Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Si se desarrollan nuevos síntomas pulmonares o hay empeoramiento de los mismos, los pacientes se deben monitorizar estrechamente, ser investigados de forma inmediata, y ser tratados de forma apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con docetaxel hasta que se disponga del diagnóstico. El uso de tratamiento de soporte temprano podría ayudar a mejorar la enfermedad.Se debe evaluar detenidamente el beneficio de la continuación del tratamiento con docetaxel.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con docetaxel 100 mg/m² en monoterapia, que presentan niveles de transaminasas séricas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el LSN junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el LSN, existe un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves tales como muerte tóxica incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que pueden ser mortales, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por lo tanto, la dosis recomendada de docetaxel en pacientes con resultados elevados en los análisis de función hepática es de 75 mg/m² y deben medirse estos niveles al inicio del tratamiento, y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).

No puede recomendarse una reducción de dosis en pacientes con niveles de bilirrubina sérica > LSN y/o ALT y AST >3,5 x LSN simultáneamente con niveles de fosfatasa alcalina en el suero >6 veces el LSN, y no debe usarse docetaxel a menos que esté estrictamente indicado.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico, un ensayo clínico pivotal excluyó a los pacientes con ALT y/o AST >1,5 veces el LSN asociado con fosfatasa alcalina >2,5 veces el LSN y bilirrubina >1 x LSN; para estos pacientes no puede recomendarse una reducción de dosis, y no debe usarse docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación, en otras indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con docetaxel.

Sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave hace necesaria una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Toxicidad cardiaca

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Se ha observado fallo cardiaco en pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular, después de quimioterapia con una antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave, y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8).

Los pacientes que son candidatos para el tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe monitorizarse adicionalmente durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses) para ayudar a identificar los pacientes que puedan desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, consultar la ficha técnica de trastuzumab.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo.

En caso de que se diagnostique EMC, el tratamiento con docetaxel debe interrumpirse, e iniciar un tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Otros

Tantos hombres como mujeres deben tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento, y en el caso de los hombres, al menos durante 6 meses después de finalizar la terapia (ver sección 4.6).

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) (ver sección 4.5).

Precauciones adicionales para utilizar como tratamiento adyuvante en cáncer de mama

Neutropenia complicada

Para pacientes que experimentan neutropenia complicada (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección), debe considerarse el uso de G-CSF y la reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Reacciones gastrointestinales

Síntomas como dolor y sensibilidad abdominal tempranos, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia, pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave, y deben ser valoradas y tratadas de inmediato.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

Se debe monitorizar en los pacientes la aparición de síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante la terapia y durante el periodo de seguimiento.

En pacientes tratados con el régimen TAC para cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva ha sido más alto durante el primer año después del tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

Leucemia

En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) el riesgo de desarrollar mielodisplasia o leucemia mieloide tardía hace necesario el seguimiento hematológico.

Pacientes con 4+ ganglios

Como el beneficio observado en pacientes con 4+ ganglios no fue estadísticamente significativo en supervivencia libre de enfermedad (DFS por sus siglas en inglés) y en supervivencia global (OS por sus siglas en inglés), el balance beneficio/riesgo positivo de TAC en pacientes con 4+ ganglios no se demostró por completo en el análisis final (ver sección 5.1). ⁴

Pacientes de edad avanzada

Los datos disponibles en pacientes >70 años de edad respecto al uso de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida son limitados.

De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 años o más y 68 pacientes eran mayores de 75 años. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la incidencia de aparición de cambios en las uñas aumentó en un índice >10% en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes. La incidencia de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados se produjo en índices de >10% en pacientes de 75 años o más en comparación con los menores de 65 años.

Entre los 300 pacientes (221 pacientes en la fase III del estudio y 79 pacientes en la fase II) tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico, 74 tenían 65 años de edad o más, y 4 pacientes tenían 75 años o más. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue mayor en los pacientes de edad avanzada comparado con los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes acontecimientos adversos (todos los grados): letargo, estomatitis e infección neutropénica se produjo a índices >10% en pacientes de 65 años de edad o más en comparación con los pacientes más jóvenes.

Los pacientes de edad avanzada tratados con TCF deberán ser monitorizados atentamente.

Excipientes

Este medicamento contiene un 40% en volumen de etanol que se corresponde con una cantidad de 317 mg de etanol por ml de concentrado, y un 36% (v/v) de propilenglicol, que se corresponde con 374 mg de propilenglicol por ml de concentrado. El contenido en etanol es equivalente a 160 ml de cerveza o 67 ml de vino a las dosis más altas. La cantidad total diaria por la administración de este medicamento es 3,2 g/m² de etanol y 3,7 g/m² de propilenglicol si Docetaxel se administra a la dosis más alta (es decir,

100 mg/m², equivalente a 200 mg de docetaxel por persona, asumiendo una superficie corporal máxima de 2 m²). Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo y el contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir o alterar los efectos de otros medicamentos. El propilenglicol puede producir síntomas parecidos a los del alcohol.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración concomitante de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como ciclosporina, ketoconazol y eritromicina. Como resultado, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con estos medicamentos como terapia concomitante, ya que existe un potencial de interacción significativa.

En caso de combinación con inhibidores del CYP3A4, podría aumentar la aparición de reacciones adversas de docetaxel, como resultado de una reducción del metabolismo. Si no se puede evitar el uso concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol), se debe garantizar una estrecha vigilancia clínica y podría ser adecuado un ajuste de la dosis de docetaxel durante el tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4 (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético con 7 pacientes, la coadministración de docetaxel con el inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol conduce a una disminución significativa del aclaramiento de docetaxel de un 49%.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona ⁵

induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

La unión de docetaxel a proteínas es elevada (>95%). Aunque no se ha investigado formalmente la posible interacción in vivo de docetaxel con la administración de medicación concomitante, las interacciones in vitro con medicamentos estrechamente ligados a proteínas como eritromicina, difenhidramina, propanolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol y valproato sódico no afectaron a la unión de docetaxel a proteínas. Además, la dexametasona no afectó a la unión de docetaxel a proteínas. Docetaxel no afectó la unión de digitoxina.

La co-administración de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no afectó a la farmacocinética de estos medicamentos. Los datos limitados de un único ensayo no controlado sugirieron una interacción entre docetaxel y carboplatino. Combinado con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino fue aproximadamente un 50% superior a los valores previamente notificados con carboplatino en monoterapia.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay información sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha demostrado ser tanto embriotóxico como fetotóxico en conejos y ratas, y reducir la fertilidad en ratas. Al igual que con otros medicamentos citotóxicos, docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, docetaxel no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que esté claramente indicado.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil tratadas con docetaxel que eviten quedarse embarazadas, y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Lactancia

Docetaxel es una sustancia lipofílica, pero se desconoce si se excreta en la leche materna. En consecuencia, debido al potencial de reacciones adversas en los niños lactantes, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con docetaxel.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Fertilidad

En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina (ver sección 5.3). Por lo tanto, se recomienda a los hombres en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede alterar la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones

Las reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se obtuvieron de:

1 0    M    _: ;■ =

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agefica española óe medicamentos y productos saínanos

•    1312 y 121 pacientes tratados con 100 mg/m^{6 7} y 75 mg/m⁷ de docetaxel en monoterapia, respectivamente.

•    258 pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina.

•    406 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino.

•    92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.

•    255 pacientes tratados con docetaxel en combinación con capecitabina.

•    332 pacientes tratados con docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan los acontecimientos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento).

•    1276 pacientes (744 y 532 en TAX 316 y GEICAM 9805 respectivamente) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se presentan los acontecimientos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento).

•    300 pacientes de adenocarcinoma gástrico (221 pacientes de la fase III del estudio y 79 pacientes de la fase II) tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se presentan los acontecimientos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento).

•    174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se presentan los acontecimientos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento).

Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común del NCI (National Cáncer Institute) (grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) y los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas para docetaxel únicamente son: neutropenia (fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (<500 células/mm⁸) fue de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando docetaxel se administra en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.

Para la combinación con trastuzumab, se muestran los acontecimientos adversos (todos los grados) notificados en >10%. Hubo una mayor incidencia de acontecimientos adversos graves (SAEs, por sus siglas en inglés) (40% vs 31%) y acontecimientos adversos (AEs, por sus siglas en inglés) de Grado 4 (34% vs. 23%) en el grupo tratado con la combinación con trastuzumab en comparación con docetaxel en monoterapia.

Para la combinación con capecitabina, se presentan las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento (>5%) notificadas en un ensayo de fase III en pacientes con cáncer de mama cuyo tratamiento con antraciclina había fracasado (ver la ficha técnica de capecitabina).

Las siguientes reacciones adversas fueron observadas frecuentemente con docetaxel:

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron generalmente a los pocos minutos de iniciarse la perfusión de docetaxel y fueron normalmente de leves a moderadas. Los síntomas más frecuentemente notificados fueron enrojecimiento, erupción con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea, y fiebre o escalofríos. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o erupción/eritema generalizados (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor, incluyendo sensación de quemazón. Los acontecimientos neuromotores se caracterizan principalmente por debilidad.

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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se observaron reacciones cutáneas reversibles, generalmente consideradas de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por una erupción, incluyendo brotes localizados, principalmente en manos y pies (incluido síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax, y se asociaron con frecuencia a prurito. En general, las erupciones se produjeron en la semana después de la perfusión con docetaxel. Con menor frecuencia se notificaron síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que rara vez ocasionaron la interrupción o la discontinuación del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4). Los trastornos graves de las uñas se caracterizan por hipo o hiperpigmentación, y algunas veces, dolor y onicólisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación e hinchazón de la vena. La retención de líquidos incluye acontecimientos tales como edema periférico, y con menor frecuencia derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico generalmente comienza en las extremidades inferiores, y puede llegar a ser generalizado, con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquido es acumulativa en incidencia y gravedad (ver sección 4.4). ⁹

Lista tabulada de reacciones adversas en cáncer de mama para Docetaxel 100 mg/m² en monoterapia

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infecciones (G3/4: 5,7%; incluyendo sepsis y neumonía, mortal en el 1,7%)	Infección asociada con neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febril	Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad (G3/4: 5,3%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%)
Trastornos cardiacos		Arritmia (G3/4: 0,7%)	Fallo cardiaco
Trastornos vasculares		Hipotensión; Hipertensión; Hemorragia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea (grave: 2,7%)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Estomatitis (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Náuseas (G3/4: 4%); Vómitos (G3/4: 3%)	Estreñimiento (grave: 0,2%); Dolor abdominal (grave: 1%); Hemorragia gastrointestinal (grave: 0,3%)	Esofagitis (grave: 0,4%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 5,9%); Alteraciones de las uñas (grave: 2,6%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia (grave: 1,4%)	Artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Retención de líquidos (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%); Dolor	Reacción en la zona de perfusión; Dolor torácico no cardiaco (grave: 0,4%)
Exploraciones complementarias		Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (< 4%); Aumento de AST G3/4 (< 3%); Aumento de ALT G3/4 (< 2%)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en cáncer de mama para Docetaxel 100 mg/m^{10 11} en monoterapia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: episodios de hemorragia asociados con trombocitopenia grado 3/4.

Trastornos del sistema nervioso

Se dispone de datos de reversibilidad en un 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel 100 mg/m¹¹ en monoterapia. Estos acontecimientos revirtieron de forma espontánea en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raros: un caso de alopecia irreversible al finalizar el estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mediana de la dosis acumulativa hasta la interrupción del tratamiento fue superior a 1.000 mg/m¹¹ y la mediana de tiempo hasta la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (intervalo de 0 a 42 semanas). En pacientes con premedicación, el inicio de retención moderada y grave se retrasa (mediana de la dosis acumulativa: 818,9 mg/m¹¹) comparado con pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 489,7 mg/m¹¹); sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes durante los primeros ciclos de la terapia.

Lista tabulada de reacciones adversas en cáncer de pulmón no microcítico para Docetaxel 75 mg/m² en monoterapia

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infecciones (G3/4: 5%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%)	Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (no grave)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,8%)	Neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5%)
Trastornos cardiacos		Arritmia (no grave)
Trastornos vasculares		Hipotensión
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 3,3%); Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%)	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 0,8%)	Alteraciones de las uñas (grave: 0,8%)
Trastornos musculosesqueléticos y del tejido conjuntivo		Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia (grave: 12,4%); Retención de líquidos (grave: 0,8%); Dolor
Exploraciones complementarias		Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 2%)

Lista tabulada de reacciones adversas en cáncer de mama para Docetaxel 75 mg/m² en combinación con doxorubicina ¹²

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infección (G3/4: 7,8%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G4: 91,7%); Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4: 0,8%)
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (G3/4: 1,2%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; Eritema; Erupción; Alteraciones de las uñas
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia; Artralgia; Dolor en las extremidades; Dolor óseo; Dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia; Edema periférico; Pirexia; Fatiga; Inflamación de las mucosas; Dolor; Enfermedad tipo gripal; Dolor torácico; Escalofríos	Letargo
Exploraciones complementarias	Aumento de peso

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en cáncer de mama para Docetaxel 100 mg/m^{13 14} en combinación con trastuzumab

Trastornos cardiacos

Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes tratados con docetaxel más trastuzumab en comparación con el 0% de los pacientes tratados con docetaxel en monoterapia. En el grupo tratado con docetaxel más trastuzumab, el 64% había recibido previamente una antraciclina como terapia adyuvante en comparación con 55% en el grupo con docetaxel en monoterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: La toxicidad hematológica aumentó en pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (32% neutropenia grado 3/4 versus 22%, utilizando el criterio NCI-CTC). Cabe destacar que probablemente ésta sea una subestimación, dado que se sabe que una dosis de 100 mg/m¹⁴ de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes, 76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. La incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica también aumentó en los pacientes tratados con Herceptin más docetaxel (23% versus 17% para los pacientes tratados sólo con docetaxel).

Lista tabulada de reacciones adversas en cáncer de mama para Docetaxel 75 mg/m¹⁴ en combinación con capecitabina

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes
Infecciones e infestaciones		Candidiasis oral (G3/4: < 1%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%)	Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 1%); Disminución del apetito	Deshidratación (G3/4: 2%)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia (G3/4: < 1%); Parestesia (G3/4: < 1%)	Mareos; Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatía periférica
Trastornos oculares	Aumento del lagrimeo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Dolor faringolaríngeo (G3/4: 2%)	Disnea (G3/4: 1%); Tos (G3/4: < 1%); Epistaxis (G3/4: < 1%)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia; Alteraciones de las uñas (no graves)	Erupción exfoliativa (G3/4: 0,3%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave: 0,6%)

Lista tabulada de reacciones adversas para la terapia adyuvante con Docetaxel 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) - datos agrupados

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica (G3/4: 2,6%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Trombocitopenia (G3/4: 1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA)
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 1,5%)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%)	Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%)	Síncope (G3/4: 0%); Neurotoxicidad (G3/4: 0%); Somnolencia (G3/4: 0%)
Trastornos oculares	Conjuntivitis (G3/4: <0,1%)	Aumento del lagrimeo (G3/4: <0,1%)
Trastornos cardiacos		Arritmia (G3/4: 0,2%)
Trastornos vasculares	Sofocos (G3/4: 0,5%)	Hipotensión (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%)	Linfoedema (G3/4: 0%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Tos (G3/4: 0%)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4: 6,0%); Vómitos (G3/4: 4,2%); Diarrea (G3/4: 3,4%); Estreñimiento (G3/4: 0,5%)	Dolor abdominal (G3/4: 0,4%)

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agefica española óe medicamentos y productos saittanos

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia persistente (<3%); Alteración de la piel (G3/4: 0,6%); Alteraciones de la uñas (G3/4: 0,4%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Amenorrea (G3/4: NA)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia (G3/4: 10,0%); Pirexia (G3/4: NA); Edema periférico (G3/4: 0,2%)
Exploraciones complementarias		Aumento de peso (G3/4: 0%); Disminución de peso (G3/4: 0,2%)

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para la terapia adyuvante con Docetaxel 75 mg/m² en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y sin afectación ganglionar (GEICAM 9805)

Trastornos del sistema nervioso

En el estudio de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba durante el seguimiento en 10 de los 84 pacientes con neuropatía sensorial periférica al final de la quimioterapia.

Trastornos cardiacos

En el estudio TAX316, 26 pacientes (3,5%) en el grupo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el grupo FAC experimentaron insuficiencia cardiaca congestiva. Todos, excepto un paciente en cada grupo, fueron diagnosticados de ICC tras más de 30 días después del periodo de tratamiento. Dos pacientes en el grupo TAC y 4 pacientes en el grupo FAC fallecieron debido a fallo cardiaco.

En el estudio GEICAM 9805, 3 pacientes (0,6 %) en el brazo TAC y 3 pacientes (0,6 %) en el brazo FAC desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva durante el periodo de seguimiento. Un paciente en el brazo TAC murió como consecuencia de una cardiomiopatía dilatada.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En el estudio TAX316, se notificó que la alopecia persistió en 687 de los 744 pacientes del brazo TAC y en 645 de los 736 pacientes del brazo FAC.

Al finalizar el periodo de seguimiento (media real de seguimiento de 96 meses), se observó que la alopecia continuaba en 29 pacientes del brazo TAC (3,9%) y 16 pacientes del brazo FAC (2,2%).

En el estudio GEICAM 9805, persistió la alopecia durante el periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses) y se observó que la alopecia continuaba en 49 pacientes (9,2 %) en el brazo TAC y 35 pacientes (6,7 %) en el brazo FAC. La alopecia relacionada con el medicamento del estudio empezó o empeoró durante el periodo de seguimiento en 42 pacientes (7,9 %) en el brazo TAC y 30 pacientes (5,8 %) en el brazo FAC.

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanéanos

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

En el estudio TAX316 se observó que la amenorrea continuaba durante el periodo de seguimiento en 121 de las 202 pacientes con amenorrea al final de la quimioterapia.

En el estudio GEICAM 9805, persistió la amenorrea durante el periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses) y se observó que continuaba en 18 pacientes (3,4 %) en el brazo TAC y 5 pacientes (1,0 %) en el brazo FAC.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

En el estudio TAX316, se observó que el edema periférico continuaba en 19 de los 119 pacientes con edema periférico en el grupo TAC y en 4 de los 23 pacientes con edema periférico en el grupo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfoedema perduraba en 4 de los 5 pacientes en el brazo TAC y en 1 de los 2 pacientes del brazo FAC al final de la quimioterapia, y no se resolvió durante el periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses). La astenia persistió durante el periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses) y se observó que continuaba en 12 pacientes (2,3%) en el brazo TAC y 4 pacientes (0,8%) en el brazo FAC.

Leucemia aguda / Síndrome mielodisplásico.

Tras 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 4 de los 744 pacientes en el grupo TAC y en 1 de los 736 pacientes del grupo FAC. El síndrome mielodisplásico se notificó en 2 de los 744 pacientes del grupo TAC y en 1 de los 736 pacientes del grupo FAC.

Después de 10 años de seguimiento en el estudio GEICAM 9805, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) en el brazo TAC.No se notificaron casos en los pacientes en el brazo FAC. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas

La siguiente tabla muestra que la incidencia en Grado 4 de neutropenia, neutropenia febril e infección neutropénica se redujo en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio en el grupo TAC - ESTUDIO GEICAM.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis primaria (GEICAM 9805)

	Sin G-CSF en profilaxis primaria (n = 111) n (%)	Con G-CSF en profilaxis primaria (n = 421) n (%)
Neutropenia (Grado 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Neutropenia febril	28 (25,2)	23 (5,5)
Infección neutropénica	14 (12,6)	21 (5,0)
Infección neutropénica (Grado 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Lista tabulada de reacciones adversas en adenocarcinoma gástrico para Docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos s 3" os

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas en adenocarcinoma gástrico para Docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Trastornos de la sangre y del tejido linfático

La neutropenia febril y la infección neutropénica ocurrieron en el 17,2% y 13,5% de los pacientes respectivamente, independientemente del uso de G-CSF. G-CSF se empleó como profilaxis secundaria en 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1% y en el 3,4% de los pacientes que recibieron tratamiento G-CSF en profilaxis, y en el 15,6% y 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver sección 4.2).

Lista tabulada de reacciones adversas en cáncer de cabeza y cuello para Docetaxel 75 mg/m² en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia (G3/4: 9,2%); Trombocitopenia (G3/4: 5,2%)	Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad (no grave)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 0,6%)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia/parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6%)	Mareos
Trastornos oculares		Aumento del lagrimeo; Conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto		Problemas de audición
Trastornos cardiacos		Isquemia miocárdica (G3/4:1,7%)	Arritmia (G3/4: 0,6%)
Trastornos vasculares		Trastornos venosos (G3/4: 0,6%)
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%)	Estreñimiento; Esofagitis/disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,6%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (G3/4: 10,9%)	Prurito: Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Mialgia (G3/4: 0,6%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Letargo (G3/4: 3,4%); Pirexia (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema
Exploraciones complementarias		Aumento de peso

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 324)

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infección (G3/4: 3,6%)	Infección neutropénica

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Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Reacciones adversas muy frecuentes	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)		Dolor por cáncer (G3/4: 1,2%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia (G3/4: 12,0%)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia/Parosmia (G3/4: 0.4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%)	Mareos (G3/4: 2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%)
Trastornos oculares		Aumento del lagrimeo	Conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto	Problemas de audición (G3/4: 1,2%)
Trastornos cardiacos		Arritmia (G3/4: 2,0%)	Isquemia de miocardio
Trastornos vasculares			Trastornos venosos
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (G3/4: 13,9%); Estomatitis (G3/4: 20,7%); Vómitos (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagitis/disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%); Estreñimiento (G3/4: 0,4%)	Dispepsia (G3/4: 0,8%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,2%); Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,4%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (G3/4: 4,0%); Prurito	Sequedad de la piel; Descamación
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Mialgia (G3/4: 0,4%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Letargo (G3/4: 4,0%); Pirexia (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%)
Exploraciones complementarias	Pérdida de peso		Aumento de peso

Experiencia post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se utiliza en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se han notificado casos de supresión de médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas.

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Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, a veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso

Se han observado casos raros de convulsión o pérdida transitoria del conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones a veces aparecen durante la perfusión del medicamento.

Trastornos oculares

Se han notificado casos muy raros de perturbaciones visuales transitorias (destellos, luces deslumbrantes, escotomas), que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Estas reacciones fueron reversibles tras la discontinuación de la perfusión. Rara vez se han notificado casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, o casos de obstrucción del conducto lagrimal con excesiva producción de lágrimas. Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto

Se han notificado casos raros de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos

Se han notificado casos raros de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares

Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Rara vez se han notificado casos de síndrome agudo de distress respiratorio y casos de neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio, algunas veces mortal. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radioterapia concomitante.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han notificado casos raros de obstrucción del íleo y del intestino.

Trastornos hepatobiliares

Se han notificado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con trastornos hepáticos preexistentes.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado con el uso de docetaxel casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas tales como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, y necrolisis epidérmica tóxica.

En algunos casos, factores concomitantes pueden haber contribuido al desarrollo de estos efectos. Se han notificado cambios de tipo esclerodérmico, por lo general precedidos de linfoedema periférico, con el uso de docetaxel. Se han notificado casos de alopecia persistente.

Trastornos renales y urinarios

Se han notificado casos de insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente el 20% de estos casos no había ningún factor de riesgo de fallo renal agudo como medicación concomitante nefrotóxica y trastornos gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

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Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.

La retención de líquidos no ha estado acompañada por episodios agudos de oliguria o hipotensión.

Raramente se han notificado casos de deshidratación y edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se ha notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Se han notificado pocos casos de sobredosificación. No existe un antídoto conocido para la sobredosis con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá permanecer en una unidad especializada, monitorizándose atentamente sus funciones vitales. En caso de sobredosis, es de esperar una exacerbación de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosis serían depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deben recibir una terapia con G-CSF lo antes posible una vez conocida la sobredosis. Deberán tomarse otras medidas sintomáticas apropiadas según sea necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Taxanos, Código ATC: L01CD 02 Mecanismo de acción

Docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de los protofilamentos.

Docetaxel ha demostrado in vitro que altera la red microtubular en las células, que es esencial para las funciones celulares vitales de mitosis e interfase.

Efectos farmacodinámicos

Se observó que docetaxel es citotóxico in vitro frente a diversas líneas de células tumorales humanas y murinas, y frente a células tumorales humanas recién extirpadas en ensayos clonogénicos. Docetaxel alcanza elevadas concentraciones intercelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular.

Además, docetaxel se mostró activo en algunas, pero no en todas las líneas celulares que sobreexpresan la p-glicoproteína, codificada por el gen de resistencia a múltiples medicamentos. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia y seguridad clínica

Cáncer de mama

Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

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Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos de un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto apoyan el uso de docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar y KPS >80%, entre 18 y 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de ganglios linfáticos positivos (1-3, 4+), se aleatorizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m² administrado 1 hora después de doxorubicina 50 mg/m² y ciclofosfamida 500 mg/m² (grupo TAC), o doxorubicina 50 mg/m² seguida de fluorouracilo 500 mg/m² y ciclosfosfamida 500 mg/m² (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de medicamentos fueron administrados mediante bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada, o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino 500 mg oral dos veces al día durante 10 días, comenzando a partir del día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, tras el último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógeno positivo y/o de progesterona recibieron tamoxifeno 20 mg al día durante un máximo de 5 años. Se prescribió radioterapia adyuvante siguiendo las directrices vigentes de las instituciones participantes, siendo administrada a un 69% de los pacientes que recibieron TAC y a un 72% de los pacientes que recibieron FAC. Se realizaron dos análisis intermedios y uno final. El primer análisis intermedio se planificó 3 años después de la fecha en que se llevó a cabo la mitad del reclutamiento. El segundo análisis intermedio se realizó después de que se registraran globalmente 400 eventos de DFS, lo que dio lugar a una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes alcanzaron su visita de seguimiento a los 10 años (a menos que tuvieran un evento de DFS o se perdieran durante el seguimiento). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (OS) fue la variable secundaria.

El análisis final se realizó con una mediana real de seguimiento de 96 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente superior para el grupo TAC comparado con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 10 años se redujo en los pacientes tratados con TAC en comparación con los tratados con FAC (39% versus 45%, respectivamente) es decir, una reducción absoluta del riesgo de un 6% (p=0,0043). La supervivencia global a 10 años también aumentó significativamente en TAC comparado con FAC (76% versus 69%, respectivamente) es decir, una reducción absoluta del riesgo de muerte de un 7% (p=0,002). Como el beneficio observado en pacientes con 4+ ganglios no fue estadísticamente significativo en DFS y en OS, la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4+ ganglios no se demostró completamente en el análisis final.

En resumen, los resultados del estudio demostraron una relación beneficio/riesgo positiva para TAC comparado con FAC.

Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores de pronóstico definidos de forma prospectiva:

		Supervivencia libre de enfermedad			Supervivencia global
Subgrupo de pacientes	Número de pacientes	Tasa de riesgo*	IC 95%	p =	Tasa de riesgo*	IC 95%	p =
N° de ganglios positivos Total	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

*una tasa de riesgo inferior a 1 indica que TAC está asociado con supervivencia libre de enfermedad y supervivencia total más prolongadas en comparación con FAC

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Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos para recibir quimioterapia (GEICAM 9805)

Los datos de un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto apoyan el uso de docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos para recibir quimioterapia. Se aleatorizaron 1060 pacientes para recibir docetaxel 75 mg/m² administrado 1 hora después de doxorubicina 50 mg/m² y ciclofosfamida 500 mg/m² (539 pacientes en el grupo TAC), o doxorubicina 50 mg/m² seguidos de fluorouracilo 500 mg/m² y ciclofosfamida 500 mg/m² (521 pacientes en el grupo FAC), como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor > 2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel se administró como perfusión durante 1 hora; el resto de medicamentos se administraron por vía intravenosa en el día 1 cada tres semanas.

Tras aleatorizar a 230 pacientes, la profilaxis primaria con G-CSF fue obligatoria en el grupo TAC.

Las incidencia en Grado 4 de neutropenia, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8). En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, pacientes con tumores ER+ y/o PgR+ recibieron tamoxifeno 20 mg una vez al día hasta un máximo de 5 años. Se administró radioterapia adyuvante según las directrices en vigor de los centros participantes, administrándose a un 57,3% de los pacientes que recibieron TAC y al 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.

Se realizó un análisis primario y un análisis actualizado. El análisis primario se realizó cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento de más de 5 años (mediana del tiempo de seguimiento de 77 meses).

El análisis actualizado se realizó cuando todos los pacientes llegaron a su visita de seguimiento de los 10 años (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses) (a menos que tuvieran un acontecimiento de SLE o salieran del seguimiento anteriormente). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (SG) fue la variable secundaria de eficacia.

En la mediana del tiempo de seguimiento de 77 meses, se demostró una supervivencia libre de enfermedad significantemente mayor para el grupo TAC comparado con el grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída comparada con aquellos tratados con FAC (tasa de riesgo= 0,68, IC 95% (0,49-0,93), p= 0,01). En la mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses los pacientes tratados con TAC tuvieron un 16,5 % de reducción del riesgo de recaídas comparado con los tratados con FAC (tasa de riesgo = 0,84, IC 95 % (0,65-1,68), p=0,1646). Los datos de SLE no fueron estadísticamente significativos y continuaron asociados a una tendencia positiva a favor de TAC

En la mediana del tiempo de seguimiento de 77 meses, la supervivencia global (SG) fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24% en el riesgo de muerte comparado con FAC (tasa de riesgo= 0,76, IC 95% (0,46-1,26, p=0,29). Sin embargo, la diferencia en la distribución de la supervivencia global no fue significativa entre los 2 grupos.

En la mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses los pacientes tratados con TAC tuvieron 9% de reducción del riesgo de muerte comparado con los tratados con FAC [tasa de riesgo = 0,91, IC 95% (0,63-1,32)]. La tasa de supervivencia fue 93,7% en el brazo TAC y 91,4% en el brazo FAC a los 8 años de seguimiento, y 91,3 % en el brazo TAC y 89 % en el brazo FAC a los 10 años de seguimiento.

El ratio beneficio riesgo positivo para TAC comparado con FAC permanece inalterado.

Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva en el análisis principal (en la mediana del tiempo de seguimiento de 77 meses) (ver siguiente tabla):

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Análisis de subgrupos - Estudio de terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (análisis por intención de tratar)

Subgrupo de pacientes	Número de pacientes en el grupo TAC	Supervivencia libre de enfermedad
		Tasa de riesgo15	IC 95%
Total	539	0,68	0,49-0,93
Edad categoría 1 <50 años	260	0,67	0,43-1,05
>50 años	279	0,67	0,43-1,05
Edad categoría 2 <35 años	42	0,31	0,11-0,89
>35 años	497	0,73	0,52-1,01
Estado del receptor hormonal Negativo	195	0,7	0,45-1,1
Positivo	344	0,62	0,4-0,97
Tamaño del tumor < 2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Grado histológico Grado 1 (incluyendo grados no evaluados)	64	0,79	0,24-2,6
Grado 2	216	0,77	0,46-1,3
Grado 3	259	0,59	0,39-0,9
Estado menopáusico Pre-menopáusico	285	0,64	0,40-1
Post-menopáusico	254	0,72	0,47-1,12

*una tasa de riesgo (TAC/FAC) inferior a 1 indica que TAC está asociado con supervivencia libre de enfermedad más prolongada en comparación con FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos por supervivencia libre de enfermedad en pacientes que cumplieron con el criterio de quimioterapia de St.Gallen 2009 - (población con intención de tratar) se llevó a cabo y se presenta a continuación

	TAC	FAC	Tasa de riesgo (TAC/FAC)
Subgrupos	(n=539)	(n=521)	(95% IC)	valor p
Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapia3
No	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434 - 1,459)	0,4593
Sí	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42 - 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona

^aER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

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Para la tasa de riesgo estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

Docetaxel en monoterapia

Se han llevado a cabo dos estudios comparativos, aleatorizados, de fase III con docetaxel a la dosis y posología recomendadas de 100 mg/m² administrados cada 3 semanas, con un total de 326 pacientes con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.

En los pacientes que no respondieron a agentes alquilantes, docetaxel se comparó con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas). Docetaxel aumentó el índice de respuesta (52% vs. 37%, p=0,01) y acortó el tiempo de respuesta (12 semanas vs. 23 semanas, p=0,007) sin afectar al tiempo de supervivencia global (docetaxel 15 meses vs. doxorubicina 14 meses, p=0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas vs. doxorubicina 23 semanas, p=0,54). Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a retención de líquidos, mientras que 15 pacientes de doxorubicina (9%) interrumpieron el tratamiento debido a toxicidad cardiaca (tres casos de insuficiencia cardiaca congestiva mortal).

En los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas, docetaxel se comparó con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada 6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas).

Docetaxel aumentó el índice de respuesta (33% vs. 12%, p<0,0001), aumentó el tiempo hasta la progresión (19 semanas vs. 11 semanas, p=0,0004) y prolongó la supervivencia global (11 meses vs. 9 meses, p=0,01).

Durante estos estudios de fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios de fase II (ver sección 4.8).

Se llevó a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, aleatorizado de fase III para comparar docetaxel en monoterapia con paclitaxel en el tratamiento de cáncer de mama avanzado en pacientes en cuya terapia previa se había incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron aleatorizados para recibir docetaxel 100 mg/m2 en monoterapia en perfusión de 1 hora, o paclitaxel 175 mg/m2 como una perfusión de 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.

Docetaxel prolongó la mediana del tiempo hasta progresión (24,6 semanas vs 15,6 semanas; p<0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses vs 12,7 meses; p=0,03), sin afectar a la variable principal, el índice de respuesta global (32% vs 25%, p=0,10).

Se observaron más reacciones adversas de grado 3/4 para docetaxel en monoterapia (55,4%) en comparación con paclitaxel (23,0%).

Docetaxel en combinación con doxorubicina

Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, de fase III, con 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC).

Ambos regímenes se administraron en el día 1 cada 3 semanas. ¹⁵

68,6%), neutropenia febril (33,3% versus 10%), infección (8% versus 2,4%), diarrea (7,5% versus 1,4%), astenia (8,5% versus 2,4%) y dolor (2,8% versus 0%) que el grupo AC. Por otro lado, el grupo AC presentó una mayor incidencia de anemia grave que el grupo AT (15,8% versus 8,5%), y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca grave: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% versus 2,8%), reducción absoluta en la fracción de eyección ventricular izquierda > 20% (13,1 % versus 6,1%), reducción absoluta en la fracción de eyección ventricular izquierda > 30% (6,2% versus 1,1%).

Las muertes tóxicas se produjeron en 1 paciente del grupo AT (insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 por shock séptico y 3 por insuficiencia cardiaca congestiva).

En ambos grupos, la calidad de vida determinada por el cuestionario EORTC fue similar y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

Docetaxel en combinación con trastuzumab

Docetaxel, en combinación con trastuzumab, se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresaban HER2, y que previamente no habían recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica. Se aleatorizaron 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m²) con o sin trastuzumab; 60% de los pacientes habían recibido con anterioridad quimioterapia adyuvante basada en una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en pacientes que habían recibido como en pacientes que no habían recibido antraciclinas en adyuvancia previamente. El principal método de ensayo utilizado para determinar la positividad de HER2 en este ensayo pivotal fue la immunohistoquímica (IHC). En una minoría de los pacientes la prueba se realizó utilizando hibridación fluorescente in-situ (FISH). En este ensayo, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+, y el 95% de los pacientes presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positiva. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Parámetro	Docetaxel más trastuzumab1 N = 92	Docetaxel1 n=94
Índice de respuesta	61%	34%
(IC 95%)	(50-71)	(25-45)
Mediana de duración de la respuesta (meses)	11,4	5,1
(IC 95%)	(9,2-15,0)	(4,4-6,2)
Mediana de TTP (meses)	10,6	5,7
(IC 95%)	(7,6-12,9)	(5,0-6,5)
Mediana de supervivencia	30,52	22,12
(meses)	(26,8-ne)	(17,6-28,9)
(IC 95%)

TTP= tiempo hasta la progresión; “ne” indica que no se pudo estimar, o que aún no se ha alcanzado. ^!Set completo de análisis (intención de tratar)

² Mediana de la supervivencia estimada

Docetaxel en combinación con capecitabina

Los datos de un ensayo clínico controlado, aleatorizado, multicéntrico de fase III apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica, incluyendo una antraciclina. En este estudio, 255 pacientes se aleatorizaron para recibir tratamiento con docetaxel (75 mg/m² en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de un periodo de descanso de 1 semana). 256 pacientes fueron aletorizados para recibir tratamiento con docetaxel solo (100 mg/m² en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el grupo con la combinación de docetaxel + capecitabina (p=0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días

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(docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un 29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo hasta progresión de la enfermedad fue superior en el grupo con la combinación de docetaxel + capecitabina (p<0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón de células no microcíticas

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un ensayo de fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo hasta la progresión (12,3 semanas versus 7 semanas) y la supervivencia global, fueron significativamente mayores para docetaxel 75 mg/m² en comparación con el Mejor Tratamiento de Soporte. El índice de supervivencia a 1 año también fue significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%).

Hubo un menor uso de analgésicos morfínicos (p<0,01), analgésicos no morfínicos (p<0,01), otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p=0,06) y radioterapia (p<0,01) en pacientes tratados con docetaxel 75 mg/m2 en comparación con los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.

El índice de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes que se evaluaron, y la mediana de duración de la respuesta fue de 26,1 semanas.

Docetaxel en combinación con derivados de platino en pacientes naive (no tratados previamente con quimioterapia)

En un ensayo de fase III, 1.218 pacientes con NSCLC en estadío IIIB o IV no resecable, con KPS de 70% o superior, y no tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad, se aleatorizaron para recibir docetaxel (T) 75 mg/m² en perfusión de 1 hora seguida inmediatamente de cisplatino (Cis)

75 mg/m² durante 30-60 minutos cada 3 semanas (TCis); docetaxel 75 mg/m² en perfusión de 1 hora en combinación con carboplatino (AUC de 6 mg/mlmin) durante 30-60 minutos cada 3 semanas; o vinorelbina (V) 25 mg/m² administrada durante 6-10 minutos en los días 1, 8, 15, 22 seguida de cisplatino 100 mg/m² administrado el día 1 de los ciclos, repetido cada 4 semanas (VCis).

Los datos de supervivencia, la mediana de tiempo hasta la progresión y los índices de respuesta para los dos grupos del estudio se detallan en la siguiente tabla:

	TCis	VCis	Análisis estadístico
	n = 408	n = 404
Supervivencia global (Variable principal):
Mediana de la supervivencia	11,3	10,1	Tasa de riesgo: 1,122
(meses)			[IC 97,2%: 0.937; 1,342]*
Supervivencia a 1 año (%)	46	41	Diferencia de tratamiento: 5,4%
			[IC 95%: -1,1; 12,0]
Supervivencia a 2 años (%)	21	14	Diferencia de tratamiento: 6,2%
			[IC 95%: 0,2; 12,3]
Mediana de tiempo hasta la progresión (semanas):	22,0	23,0	Tasa de riesgo: 1,032 [IC 95%: 0,876; 1,216]
Índice de respuesta global (%):	31,6	24,5	Diferencia de tratamiento: 7,1%
			[IC 95%: 0,7; 13,5]

*: Corregido para comparaciones múltiples y ajustado para factores de estratificación (etapa de enfermedad y región de tratamiento), basado en la población de pacientes que se evaluaron.

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Las variables secundarias incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Karnofsky (KPS). Los resultados de estas variables apoyaron los resultados de los variables primarias.

En la combinación de docetaxel/carboplatino no es posible demostrar una eficacia equivalente o no inferior en comparación con el tratamiento combinado de referencia VCis.

Cáncer de próstata

Se evaluó la seguridad y eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, en fase III. Un total de 1006 pacientes con KPS > 60 fueron aleatorizados entre los siguientes grupos de tratamiento:

•    Docetaxel 75 mg/m² cada 3 semanas durante 10 ciclos.

•    Docetaxel 30 mg/m² administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos.

•    Mitoxantrona 12 mg/m² cada 3 semanas durante 10 ciclos.

Los 3 regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.

Los pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor en comparación con los tratados con mitoxantrona. El aumento en la supervivencia visto en el grupo con docetaxel semanal no fue estadísticamente significativo en comparación con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente al grupo control se resumen en la siguiente tabla:

Variable	Docetaxel cada	Docetaxel cada	Mitoxantrona
	3 semanas	semana	cada 3 semanas
Número de pacientes	335	334	337
Mediana de la supervivencia	18,9	17,4	16,5
(meses)
IC 95%	(17,0-21,2)	(15,7-19,0)	(14,4-18,6)
Tasa de riesgo	0,761	0,912	--
IC 95% valor pf*	(0,619-0,936)	(0,747-1,113)	--
	0,0094	0,3624	--
Número de pacientes	291	282	300
Índice respuesta PSA** (%)	45,4	47,9	31,7
IC 95%	(39,5-51,3)	(41,9-53,9)	(26,4-37,3)
Valor p*	0,0005	<0,0001	--
Número de pacientes	153	154	157
Índice de respuesta del dolor	34,6	31,2	21,7
(%)
IC 95%	(27,1-42,7)	(24,0-39,1)	(15,5-28,9)
Valor p*	0,0107	0,0798	--
Número de pacientes	141	134	137
Índice de respuesta del tumor	12,1	8,2	6,6
(%)
IC 95%	(7,2-18,6)	(4,2-14,2)	(3,0-12,1)
Valor p*	0,1112	0,5853	--

f Test log rank estratificado * Umbral para la significación estadística = 0,0175 **PSA: Antígeno próstata-específico

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanéanos

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Considerando que docetaxel semanal presentó un perfil de seguridad ligeramente superior al de docetaxel cada 3 semanas, hace posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel semanal.

No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la calidad de vida global.

Adenocarcinoma gástrico

Se realizó un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Un total de 445 pacientes con KPS >70 fueron tratados con docetaxel (T) (75 mg/m² en el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m² en el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m² por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 mg/m² en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m² por día durante 5 días). La duración de un ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo TCF y de 4 semanas para el grupo CF. La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un intervalo de 1-16) para el grupo TCF frente a 4 (con un intervalo de 1-12) para el grupo CF. La variable primaria fue el tiempo hasta la progresión (TTP). La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y se asoció a un TTP significativamente más largo (p=0,0004) a favor del grupo TCF. La supervivencia global también fue significativamente mayor (p=0,0201) a favor del grupo TCF, con una reducción del riesgo de mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

Variable	TCF n = 221	CF n = 224
Mediana del TTP (meses)	5,6	3,7
(IC 95%)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Tasa de riesgo (IC 95%) valor p*	1,473 (1,189-1,825) 0,0004
Mediana de la supervivencia (meses)	9,2	8,6
(IC 95%)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
Estimación a los 2 años (%)	18,4	8,8
Tasa de riesgo	1,293
(IC 95%)	(1,041-1,606)
Valor p*	0,0201
Índice de respuesta global (CR+PR) (%)	36,7	25,4
Valor p	0,0106
Enfermedad progresiva como mejor	16,7	25,9
respuesta global (%)

*Test log rank no estratificado

El análisis de subgrupos por edad, sexo, y raza favoreció de manera constante al grupo TCF en comparación con el grupo CF.

Un análisis actualizado de la supervivencia, efectuado con una mediana del tiempo de seguimiento de 41,6 meses, no demostró una diferencia estadísticamente significativa del régimen TCF, aunque sí lo favorece, y demostró que existe un claro beneficio de TCF sobre CF entre los 18 y los 30 meses de seguimiento.

En general, los resultados de calidad de vida (CdV) y de beneficio clínico indicaron de manera consistente mejoras a favor del grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un tiempo más

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agefica es parióla óe medicamentos y productos samaros .'Jlí?.

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prolongado hasta el 5% de deterioro definitivo en el estado de salud global según el cuestionario QLQ-C30 (p=0,0121), y un tiempo más prolongado hasta el empeoramiento definitivo en el índice de Karnofsky (p=0,0088) en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

La eficacia y seguridad de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (SCCHN) se evaluaron en un ensayo en fase III, aleatorizado, abierto y multicéntrico (TAX323). En este ensayo, 358 pacientes con SCCHN localmente avanzado e inoperable, y con un estado funcional de la OMS 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. Pacientes en el grupo de docetaxel recibieron docetaxel (T) 75 mg/m² seguido de cisplatino (P) 75 mg/m², seguido de 5-fluorouracilo (F) 750 mg/m² por día, en perfusión continua durante 5 días.

Este régimen se administró cada tres semanas durante 4 ciclos en caso de observar al menos una respuesta mínima después de 2 ciclos (reducción >25% del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente). Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7 semanas, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) según directrices locales durante 7 semanas (TPF/RT).

Los pacientes en el grupo comparador recibieron cisplatino (P) 100 mg/m² seguido de 5-fluorouracilo (F) 1000 mg/m² (PF) al día durante 5 días. Este tratamiento se administró cada tres semanas durante 4 ciclos en caso de observar al menos una respuesta mínima después de 2 ciclos (reducción >25% del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente). Al finalizar la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7 semanas, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) según directrices locales durante 7 semanas (PF/RT). Se administró terapia locorregional con radiación con una fracción convencional (1,8 Gy-2,0 Gy una vez al día, 5 días por semana para alcanzar una dosis total de 66 a 70 Gy), o mediante regímenes de radioterapia acelerados/hiperfraccionados (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la extirpación quirúrgica tras la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del grupo TPF recibieron profilaxis antibiótica con ciprofloxacino 500 mg oral dos veces al día durante 10 días comenzando a partir del día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable principal de este estudio, la supervivencia libre de progresión (PFS), fue significativamente mayor en el grupo TPF en comparación con el grupo PF, p=0,0042 (mediana de PFS: 11,4 vs. 8,3 meses, respectivamente) con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del grupo TPF en comparación con el grupo PF (mediana de OS: 18,6 vs. 14,5 meses, respectivamente) con una reducción del 28% en el riesgo de mortalidad, p=0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla siguiente:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con SCCHN localmente avanzado e inoperable (Análisis por intención de tratar)

Variable	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses)	11,4	8,3
(IC 95%)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Tasa de riesgo ajustada	0,70
(IC 95%)	(0,55-0,89)
Valor p*	0,0042
Mediana de la supervivencia (meses)	18,6	14,5
(IC 95%)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Tasa de riesgo	0,72
(IC 95%)	(0,56-0,93)

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos san 3"os

Valor p**	0,0128
Mejor respuesta total a la quimioterapia (%)	67,8	53,6
(IC 95%)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
Valor p***	0,006
Mejor respuesta global al tratamiento en estudio
[quimioterapia +/- radioterapia] (%)	72,3	58,6
(IC 95%)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
Valor p***	0,006
Mediana de duración de la respuesta a la	n = 128	n = 106
quimioterapia +/- radioterapia (meses)	15,7	11,7
(IC 95%)	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)
Tasa de riesgo	0,72
(IC 95%)	(0,52-0,99)
Valor p**	0,0457

Una tasa de riesgo menor de 1 favorece al tratamiento docetaxel+cisplatino+5-FU *Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadíos clínicos T N y PS/WHO)

**Test Logrank ***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida

Los pacientes tratados con TPF experimentaron un deterioro significativamente inferior en la puntuación de su estado de salud global en comparación con los tratados con PF (p=0,01, utilizando la escala EORTC QLQ-C30).

Parámetros de beneficio clínico

La escala de estado funcional, las subescalas para cabeza y cuello (PSS-HN) diseñadas para medir la comprensión del habla, la habilidad para comer en público y la normalidad en la dieta, estuvieron significativamente a favor de TPF frente a PF. La mediana de tiempo hasta el primer deterioro en el estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el grupo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró durante el tratamiento en ambos grupos, lo cual evidencia un manejo adecuado del dolor.

• Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)

La eficacia y seguridad de docetaxel en el tratamiento de inducción de los pacientes con carcinoma escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello (SCCHN) fueron evaluadas en un ensayo aleatorizado, multicéntrico y abierto de fase IIII (TAX324). En este ensayo, 501 pacientes con SCCHN localmente avanzado, y estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio incluyó pacientes con enfermedad técnicamente inextirpable, pacientes con baja probabilidad de cura quirúrgica, y pacientes que intentaban la conservación de los órganos. La evaluación de la eficacia y la seguridad sólo consideró las variables de supervivencia, sin considerar formalmente el éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron docetaxel (T) 75 mg/m² por perfusión intravenosa el día 1, seguido de cisplatino (P) 100 mg/m2 administrado como una perfusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas, seguido de la perfusión intravenosa continua de 5-fluorouracilo (F) 1000 mg/m2/día desde el día 1 al día 4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (CRT) según el protocolo (TPF/CRT). Los pacientes en el grupo del comparador recibieron cisplatino (P) 100 mg/m2 como perfusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas en el día 1, seguido de la perfusión intravenosa continua de 5-fluorouracilo (F)

1000 mg/m2/día desde el día 1 al día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron CRT según el protocolo (PF/CRT).

Tras la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos grupos de tratamiento recibieron 7 semanas de CRT, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del inicio del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española óe medicamentos y productos samanes

(AUC 1,5) semanalmente, como perfusión intravenosa de una hora hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se aplicó mediante un equipo de megavoltaje con fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día,

5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis total de 70-72 Gy). Podía considerarse la cirugía en el lugar primario de la enfermedad y/o el cuello en cualquier momento una vez completada la quimioradioterapia (CRT). Todos los pacientes en el grupo del estudio con docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable de eficacia primaria en este estudio, la supervivencia global (OS), fue significativamente mayor (test log rank, p = 0,0058) con el régimen que incluía docetaxel, en comparación con el PF (mediana de OS: 70,6 versus 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del 30% en el riesgo de mortalidad en comparación con PF (tasa de riesgo (TR) = 0,70, intervalo de confianza (IC) del 95% = 0,54-0,90) con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9 meses.

La variable secundaria, PFS, demostró una reducción del 29% en el riesgo de progresión o muerte, y una mejora de 22 meses en la mediana de PFS (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo con una TR de 0,71; IC 95% 0,56-0,90; test log rank p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con SCCHN localmente avanzado (Análisis por intención de tratar)

Variable	Docetaxel + Cis + 5-FU	Cis + 5-FU
	n = 255	n = 246
Mediana de la supervivencia global	70 6	30,1
(meses)
(IC 95%)	(49,0-NA)	(20,9-51,5)
Tasa de riesgo:	0,70
(95% CI)	(0,54-0,90)
Valor p*	0,0058
Mediana de PFS (meses)	35,5	13,1
(IC 95%)	(19,3-NA)	(10,6-20,2)
Tasa de riesgo:	0,71
(IC 95%)	(0,56 -	0,90)
Valor p**	0,004
Mejor respuesta global (CR + PR) a la	71,8	64,2
quimioterapia (%)	(65,8-77,2)	(57,9-70,2)
(IC 95%)
Valor p***	0,070
Mejor respuesta global (CR + PR) al	76,5	71,5
tratamiento en estudio [quimioterapia	(70,8-81,5)	(65,5-77,1)
+/- quimioradioterapia] (%)
(IC 95%)	0,209
***valor p

Una tasa de riesgo menor de 1 favorece a docetaxel + cisplatino + fluorouracilo *Test log rank no ajustado

** Test log rank no ajustado, no ajustado para comparaciones múltiples ***Test de Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones múltiples NA = no aplica

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con docetaxel en los diferentes grupos de la población pediátrica en cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin incluir los carcinomas nasofaríngeos de tipo II y III menos diferenciados (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

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5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Se ha evaluado la farmacocinética de docetaxel en pacientes con cáncer tras la administración de 20115 mg/m² en estudios de Fase I. El perfil cinético de docetaxel es independiente de la dosis y consistente con un modelo farmacocinético tricompartimental, con semividas para las fases a, P y y de 4 minutos, 36 minutos y 11,1 horas, respectivamente. La última fase se debe, en parte, a la salida relativamente lenta de docetaxel desde el compartimento periférico.

Distribución

Tras la administración de una dosis de 100 mg/m² en perfusión de 1 hora, se obtuvo una concentración plasmática máxima media de 3,7 pg/ml con una AUC correspondiente de 4,6 hpg/ml.

Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en el estado estacionario fueron de 21 l/h/m² y de 113 l, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%. Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.

Eliminación

Se llevó a cabo un estudio con ¹⁴C-docetaxel en tres pacientes con cáncer. Docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces, tras el metabolismo oxidativo del grupo tert-butil-éster mediado por el citocromo P450, dentro de un periodo de siete días, y la excreción urinaria y fecal representaron alrededor del 6% y el 75%, respectivamente, de la radioactividad administrada. Alrededor del 80% de la radioactividad recuperada en heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de un metabolito inactivo principal y 3 metabolitos inactivos secundarios, y muy bajas cantidades de medicamento inalterado.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

Se realizó un análisis farmacocinético con docetaxel en una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo se aproximaban mucho a los estimados a partir de los estudios de fase I. La farmacocinética de docetaxel no se alteró por la edad ni por el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática

En un pequeño número de pacientes (n=23), cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (ALT, AST > 1,5 veces el límite superior del rango normal asociado con fosfatasa alcalina > 2,5 veces el límite superior del rango normal), el aclaramiento total se redujo en un 27% de media (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

El aclaramiento de docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada, pero no hay datos disponibles en pacientes con retención de líquidos grave.

Tratamiento combinado

Doxorubicina

Cuando se administra en combinación, docetaxel no afecta el aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de la doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por la administración conjunta.

Capecitabina

Un estudio en fase I para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa demostró que capecitabina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de docetaxel (C_max

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española óe medicamentos y productos samanes m

y AUC), y que docetaxel no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, metabolito principal de capecitabina.

Cisplatino

El aclaramiento de docetaxel en la terapia combinada con cisplatino fue similar al observado tras la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Cisplatino y 5-fluorouracilo

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no tuvo efecto sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.

Prednisona y dexametasona

El efecto de prednisona en la farmacocinética de docetaxel administrado con premedicación estándar de dexametasona se estudió en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.

Se ha demostrado que docetaxel es mutagénico en el test in vitro de micronúcleo y de aberración cromosómica en células CHO-K1, y en el test in vivo de micronúcleo en ratón. Sin embargo, no indujo mutagenicidad en el test de Ames ni en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son consistentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Las reacciones adversas sobre los testículos, observadas en estudios de toxicidad de roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polisorbato 80 Etanol

Propilenglicol Edetato disódico

Ácido cítrico anhidro (para ajuste del pH)

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Vial sin abrir:

2 años

Vial abierto:

Cada vial es para un único uso y debe usarse inmediatamente después de su apertura. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario.

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos s 3" os

Después de la dilución en la solución de perfusión:

Tras la dilución en cloruro de sodio al 0,9% o en glucosa al 5% (solución mezcla), ha demostrado su estabilidad química y física en uso durante 48 horas a 30°C siempre y cuando se almacene en envases que no sean de PVC. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de inmediato. De no ser así, los tiempos y las condiciones de conservación previas al uso son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberían exceder las 24 horas a 2°C y 8°C, a menos que la dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales individuales de polipropileno conteniendo 2 ml de concentrado (20 mg de docetaxel), 8 ml de concentrado (80 mg de docetaxel), 13 ml de concentrado (130 mg de docetaxel) o 20 ml de concentrado (200 mg de docetaxel), cerrados con tapones de caucho de halobutilo y sellados con cápsulas de aluminio con tapas de plástico flip-off.

Tamaño de envases: 1 ó 5 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Docetaxel Pfizer es un agente antineoplásico, y al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones durante la manipulación y preparación de soluciones de docetaxel.

Se recomienda el uso de guantes.

Si el concentrado de docetaxel o la solución para perfusión entraran en contacto con la piel, lavar inmediatamente con abundante agua y jabón. Si el concentrado de docetaxel o la solución para perfusión entraran en contacto con las membranas mucosas, lavar inmediatamente con abundante agua.

Preparación para la administración intravenosa

Preparación de la solución para perfusión

NO UTILICE otros medicamentos con docetaxel que contengan 2 viales (concentrado y diluyente) con este medicamento (Docetaxel Pfizer 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión, el cual contiene únicamente 1 vial).

Docetaxel Pfizer 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión NO requiere una dilución previa con un diluyente dado que está listo para ser añadido a la solución para perfusión.

Cada vial es para un único uso y debe utilizarse inmediatamente.

Si los viales se encuentran almacenados bajo refrigeración, saque los envases necesarios de Docetaxel Pfizer concentrado para solución para perfusión y manténgalos por debajo de 25°C durante 5 minutos antes de utilizarlos.

Puede ser necesario más de un vial de Docetaxel Pfizer concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis requerida de un paciente. Extraer de forma aséptica la cantidad necesaria de Docetaxel Pfizer concentrado para solución para perfusión, usando una jeringa calibrada.

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El volumen requerido de Docetaxel Pfizer concentrado para solución para perfusión se debe inyectar en una bolsa de perfusión o en un frasco de solución al 5% de glucosa o de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) para perfusión.

Utilice un volumen apropiado del vehículo de perfusión para no exceder la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel.

Mezcle la bolsa o el frasco de perfusión de forma manual utilizando un movimiento de balanceo.

Al igual que todos los productos parenterales, la solución para perfusión de docetaxel debe inspeccionarse visualmente antes de su uso y deberán descartarse aquellas soluciones que contengan un precipitado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PFIZER, S.L.

Avda. de Europa 20-B,

Parque Empresarial La Moraleja.

28108 Alcobendas (Madrid)

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

76.882

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 de marzo de 2013 Fecha de la última renovación:

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2014

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   El tiempo hasta la progresión (TTP, por sus siglas en inglés) fue significativamente más prolongado en el grupo AT frente al grupo AC, p=0,0138. La mediana de TTP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4 - 42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4 - 36,0) en el grupo AC.

•    El índice de respuesta global (ORR, por sus siglas en inglés) fue significativamente superior en el grupo AT frente al grupo AC, p=0,009. La ORR fue de 59,3% (IC 95%: 52,8 - 65,9) en el grupo AT y de 46,5% (IC 95%: 39,8 - 53,2) en el grupo AC.

En este ensayo, el grupo AT presentó una mayor incidencia de neutropenia grave (90% versus

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