ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Daklinza 30 mg comprimidos recubiertos con película Daklinza 60 mg comprimidos recubiertos con película Daklinza 90 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Daklinza 30 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene daclatasvir dihidrocloruro equivalente a 30 mg de daclatasvir.

Daklinza 60 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene daclatasvir dihidrocloruro equivalente a 60 mg de daclatasvir.

Daklinza 90 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene daclatasvir dihidrocloruro equivalente a 90 mg de daclatasvir.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 30 mg contiene 58 mg de lactosa (como anhidro).

Cada comprimido recubierto con película de 60 mg contiene 116 mg de lactosa (como anhidro). Cada comprimido recubierto con película de 90 mg contiene 173 mg de lactosa (como anhidro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Daklinza 30 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido pentagonal, biconvexo, de color verde, con unas dimensiones de 7,2 mm x 7,0 mm, grabado con “BMS” por un lado y “213” por el otro.

Daklinza 60 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido pentagonal, biconvexo, de color verde claro, con unas dimensiones de 9,1 mm x 8,9 mm, grabado con “BMS” por un lado y “215” por el otro.

Daklinza 90 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido redondo, biconvexo, de color verde claro, con unas dimensiones de 10,16 mm de diámetro, marcado con “BMS” por un lado y “011” por el otro.

DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Daklinza está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para consultar la actividad específica frente a los genotipos del VHC, ver las secciones 4.4 y 5.1.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con Daklinza debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica.

Posología

La dosis recomendada de Daklinza es de 60 mg una vez al día, por vía oral con o sin alimentos.

Daklinza se debe administrar en combinación con otros medicamentos. También se debe consultar la Ficha Técnica de los otros medicamentos del régimen antes de iniciar el tratamiento con Daklinza.

Tabla 1:    Tratamiento recomendado para Daklinza en una terapia de combinación libre de

interferón

Población de pacientes*	Tratamiento y duración
VHC GT1 o 4
Pacientes sin cirrosis	Daklinza + sofosbuvir durante 12 semanas
Pacientes con cirrosis CP A o B	Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas o Daklinza + sofosbuvir (sin ribavirina) durante 24 semanas
CP C	Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas (ver las secciones 4.4 y 5.1)
VHC GT 3
Pacientes sin cirrosis	Daklinza + sofosbuvir durante 12 semanas
Pacientes con cirrosis	Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas (ver sección 5.1)
Recurrencia de la infección VHC postrasplante hepático (GT 1, 3 o 4)
Pacientes sin cirrosis	Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas (ver sección 5.1)
Pacientes con cirrosis CP A o B GT 1 o 4 GT 3	Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas

Tabla 1:    Tratamiento recomendado para Daklinza en una terapia de combinación libre de

interferón

Población de pacientes*	Tratamiento y duración
Pacientes con cirrosis CP C	Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas (ver las secciones 4.4 y 5.1)

GT: Genotipo; CP: Child-Pugh

* Incluye pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para recomendaciones de dosificación con agentes antivirales contra el VIH, consulte la sección 4.5.

Daklinza + peginterferón alfa + ribavirina

Esta pauta posológica es una terapia alternativa recomendada para pacientes con infección por genotipo 4, sin cirrosis o con cirrosis compensada. Daklinza se administra durante 24 semanas, en combinación con 24-48 semanas de peginterferón alfa y ribavirina:

-    Si el ARN del VHC es indetectable en las semanas 4 y 12 de tratamiento, se deben continuar los 3 componentes del régimen hasta completar una duración total de 24 semanas.

-    Si el ARN del VHC es indetectable, pero no en las semanas 4 y 12 de tratamiento, se debe interrumpir Daklinza a las 24 semanas y continuar con peginterferón alfa y ribavirina hasta completar una duración total de 48 semanas.

Directrices sobre la dosificación de ribavirina

La dosis de ribavirina, cuando se utiliza en combinación con Daklinza, se basa en el peso corporal (1.000 o 1.200 mg en pacientes <75 kg o >75 kg, respectivamente). Consultar la Ficha Técnica de ribavirina.

Para pacientes con cirrosis Child-Pugh A, B, o C o recurrencia del VHC postrasplante hepático, la dosis inicial de ribavirina recomendada es 600 mg al día con alimentos. Si se tolera bien la dosis inicial, la dosis se puede aumentar hasta un máximo de 1.000-1.200 mg al día (punto de corte de peso corporal de 75 kg). Si la dosis inicial no es bien tolerada, la dosis se debe reducir como se indica clínicamente, de acuerdo a las mediciones de hemoglobina y aclaramiento de creatinina (ver Tabla 2).

Tabla 2: Directrices respecto a la dosificación de ribavirina en la administración conjunta con Daklinza para pacientes con cirrosis o postrasplante

Modificación de la dosis, interrupción y suspensión

No se recomienda la modificación de la dosis de Daklinza para manejar las reacciones adversas. Si es necesario interrumpir el tratamiento con los componentes del régimen debido a reacciones adversas, Daklinza no se debe administrar como monoterapia.

No hay reglas virológicas de interrupción del tratamiento aplicables a la combinación de Daklinza con sofosbuvir.

Interrupción del tratamiento en los pacientes con respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento con Daklinza, peginterferón alfa y ribavirina

Es improbable que los pacientes con respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento alcancen una respuesta virológica sostenida (RVS); por lo que se recomienda la interrupción del tratamiento en estos pacientes. Los umbrales del ARN del VHC que indican la interrupción del tratamiento (es decir, reglas de interrupción del tratamiento) se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3:    Reglas de interrupción del tratamiento en los pacientes que reciben Daklinza en

Recomendación de dosis para medicamentos concomitantes Inhibidores _potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4)

La dosis de Daklinza se debe reducir a 30 mg una vez al día cuando se administre de forma conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4.

Inductores moderados del CYP3A4

La dosis de Daklinza se debe aumentar a 90 mg una vez al día cuando se administre de forma conjunta con inductores moderados del CYP3A4. Ver sección 4.5.

Dosis olvidadas

Se debe instruir a los pacientes para que, si olvidan una dosis de Daklinza, tomen la dosis lo antes posible si lo recuerdan dentro de las 20 horas siguientes de la hora programada. Sin embargo, si la dosis olvidada se recuerda más de 20 horas después de la dosis programada, se debe omitir la dosis y tomar la dosis siguiente en el momento adecuado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis de Daklinza en pacientes >65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de Daklinza en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de Daklinza en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación 5-6), moderada (Child-Pugh B, puntuación 7-9) o grave (Child-Pugh C, puntuación >10) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Daklinza en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Daklinza se administra por vía oral con o sin alimentos. Se debe instruir a los pacientes para que traguen el comprimido entero. El comprimido recubierto con película no se debe masticar ni machacar debido al sabor desagradable del principio activo.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Administración conjunta con medicamentos que inducen fuertemente el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el transportador de la glicoproteína P (gp-P), y que por tanto, podrían conducir a una menor exposición y a una pérdida de eficacia de Daklinza. Estos principios activos son, entre otros, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y la planta medicinal hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Daklinza no se debe administrar como monoterapia. Daklinza se debe administrar en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el VHC (ver las secciones 4.1 y 4.2).

Bradicardia severa y bloqueo cardiaco

Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando Daklinza se utiliza junto con sofosbuvir y amiodarona, con o sin otros fármacos para disminuir la frecuencia cardiaca. El mecanismo no está establecido.

El uso concomitante de amiodarona fue limitado durante el desarrollo clínico de sofosbuvir asociado a antivirales de acción directa. Los casos son potencialmente mortales, por lo que la amiodarona solo se debe administrar a pacientes que toman Daklinza y sofosbuvir cuando no se toleren o estén contraindicados otros tratamientos antiarrítmicos.

Si el uso concomitante de amiodarona se considera necesario, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes cuando se inicie la administración de Daklinza en combinación con sofosbuvir. Los pacientes de alto riesgo de bradiarritmia se deben monitorizar de forma continua durante 48 horas en un entorno clínico adecuado.

Debido a la prolongada semivida de la amiodarona, también se deben monitorizar adecuadamente aquellos pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona pocos meses antes y vayan a comenzar el tratamiento con Daklinza en combinación con sofosbuvir.

A todos los pacientes que reciben Daklinza y sofosbuvir en combinación con amiodarona, con o sin otros fármacos antiarrítmicos, se les debe indicar cuáles son los síntomas de bradicardia y bloqueo cardiaco, e indicarles que acudan urgentemente al médico si experimentan dichos síntomas.

Actividad específica por genotipos

Para los regímenes recomendados con los diferentes genotipos del VHC, ver sección 4.2. Para la actividad clínica y virológica específica frente a cada genotipo, ver sección 5.1.

Los datos que apoyan el tratamiento de la infección por el genotipo 2 con Daklinza y sofosbuvir son limitados.

Los datos del estudio ALLY-3 (AI444218) apoyan el tratamiento con Daklinza + sofosbuvir de 12 semanas de duración tanto para los pacientes sin tratamiento previo (naive) como para los previamente tratados con infección por el genotipo 3 sin cirrosis. Se observaron tasas menores de RVS en pacientes con cirrosis (ver sección 5.1). Los datos de los programas de uso compasivo que incluían pacientes con infección por genotipo 3 y cirrosis, apoyan el uso de Daklinza + sofosbuvir durante 24 semanas en estos pacientes. La relevancia de añadir ribavirina a este régimen se desconoce (ver sección 5.1).

Los datos clínicos que apoyan el uso de Daklinza y sofosbuvir en pacientes infectados con VHC por los genotipos 4 y 6 son limitados. No hay datos clínicos en pacientes con genotipo 5 (ver sección 5.1).

Pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C

En el estudio ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas) se ha establecido la seguridad y eficacia de Daklinza en el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C; sin embargo, las tasas de RVS fueron más bajas que en pacientes con Child-Pugh A y B. Por lo tanto, para pacientes con Child-Pugh C se propone un tratamiento conservador de Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas (ver las secciones 4.2 y 5.1). Se puede añadir ribavirina de acuerdo a la evaluación clínica individual de cada paciente.

Retratamiento con daclatasvir

No se ha establecido la eficacia de Daklinza como parte de un régimen de retratamiento en pacientes con exposición previa a un inhibidor de la NS5A.

Embarazo y necesidades de anticoncepción

No se debe utilizar Daklinza durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe continuar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 5 semanas después de completar el tratamiento con Daklinza (ver sección 4.6).

Cuando Daklinza se utiliza en combinación con ribavirina, aplican las contraindicaciones y advertencias para ese medicamento. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por tanto, se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo en pacientes mujeres y en parejas mujeres de pacientes varones (ver la Ficha Técnica de ribavirina).

Coinfección por VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

No se ha investigado la seguridad y eficacia de Daklinza en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes coinfectados por el VHB.

Interacciones con medicamentos

La administración conjunta de Daklinza puede alterar las concentraciones de otros medicamentos y otros medicamentos pueden alterar la concentración de daclatasvir. Consultar la sección 4.3 para el listado de medicamentos contraindicados para su uso con Daklinza debido a la pérdida potencial de efecto terapéutico. Consultar la sección 4.5 para las interacciones fármaco-fármaco establecidas y otras potencialmente significativas.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Daklinza en niños y adolescentes menores de 18 años porque no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.

Información importante sobre algunos de los componentes de Daklinza

Daklinza contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Contraindicaciones de uso concomitante (ver sección 4.3)

Daklinza está contraindicado en combinación con medicamentos que inducen fuertemente el CYP3A4 y la gp-P, p. ej., fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y la planta medicinal hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), y que por tanto, podrían conducir a una menor exposición y a una pérdida de eficacia de Daklinza.

Potencial de interacción con otros medicamentos

Daclatasvir es un sustrato del CYP3A4, la gp-P y del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1.

Los inductores potentes o moderados del CYP3A4 y de la gp-P pueden reducir los niveles plasmáticos

y el efecto terapéutico de daclatasvir. La administración conjunta con inductores potentes del CYP3A4 y de la gp-P está contraindicada mientras que se recomienda ajustar la dosis de Daklinza cuando se administra de forma conjunta con inductores moderados del CYP3A4 o de la gp-P (ver Tabla 4). Los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de daclatasvir. Se recomienda ajustar la dosis de Daklinza cuando se administre de forma conjunta con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver Tabla 4). Es probable que la administración conjunta de medicamentos que inhiben la actividad de la gp-P o del OCT1 tenga un efecto limitado sobre la exposición a daclatasvir.

Daclatasvir es un inhibidor de la gp-P, del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)

1B1, OCT1 y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). La administración de Daklinza podría aumentar la exposición sistémica a medicamentos que son sustratos de gp-P, OATP 1B1, OCT1 o BCRP, lo que podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se debe tener precaución si el medicamento tiene un margen terapéutico estrecho (ver Tabla 4).

Daclatasvir es un inductor muy débil del CYP3A4 y produjo una disminución del 13% en la exposición a midazolam. Sin embargo, como es un efecto limitado, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos del CYP3A4 administrados concomitantemente.

Consultar las Fichas Técnicas respectivas para información sobre interacciones medicamentosas de los otros medicamentos del régimen.

Tabla resumen de interacciones

La Tabla 4 aporta información de estudios de interacciones medicamentosas con daclatasvir, incluyendo recomendaciones clínicas para las interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente significativas. El aumento clínicamente relevante en la concentración se indica como “t”, la disminución clínicamente relevante como “j”, la ausencia de cambio clínicamente relevante como “^”. Si se dispone de ellos, se muestran los cocientes de las medias geométricas, con los intervalos de confianza (IC) del 90% entre paréntesis. Los estudios presentados en la Tabla 4 se realizaron en sujetos adultos sanos, salvo que se indique lo contrario. La tabla no es totalmente incluyente.

Tabla 4:    Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

Medicamentos por áreas	Interacción	Recomendaciones relativas a
terapéuticas		la administración conjunta
ANTIVIRALES, VHC
Inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido
Sofosbuvir 400 mg una vez al	^ Daclatasvir*	No es necesario ajustar la dosis
día	AUC: 0,95 (0,82-1,10)	de Daklinza o sofosbuvir.
(daclatasvir 60 mg una vez al	Cmax: 0,88 (0,78-0,99)
día)	Cmin: 0,91 (0,71-1,16)
Estudio realizado en pacientes	~ GS-331007**
con infección crónica por el	AUC: 1,0 (0,95-1,08)
VHC	Cmax: 0,8 (0,77-0,90) Cmin: 1,4 (1,35-1,53)
	*La comparación para daclatasvir fue con una referencia histórica (datos de 3 estudios de daclatasvir 60 mg una vez al día con peginterferón alfa y ribavirina). **GS-331007 es el principal metabolito circulante del profármaco sofosbuvir.

Medicamentos por áreas	Interacción	Recomendaciones relativas a
terapéuticas		la administración conjunta
Inhibidores de la proteasa (IPs)
Boceprevir	Interacción no estudiada.	La dosis de Daklinza se debe
	Debido a la inhibición del CYP3A4	reducir a 30 mg una vez al día
	por boceprevir se espera:	cuando se administra de forma
	t Daclatasvir	conjunta con boceprevir u otros inhibidores potentes del CYP3A4.
Simeprevir 150 mg una vez al	t Daclatasvir	No es necesario ajustar la dosis
día	AUC: 1,96 (1,84-2,10)	de Daklinza o simeprevir.
(daclatasvir 60 mg una vez al	Cmax: 1,50 (1,39-1,62)
día)	Cmin: 2,68 (2,42-2,98)
	t Simeprevir AUC: 1,44 (1,32-1,56) Cmax: 1,39 (1,27-1,52) Cmin: 1,49 (1,33-1,67)
Telaprevir 500 mg cada 12h	t Daclatasvir	La dosis de Daklinza se debe
(daclatasvir 20 mg una vez al	AUC: 2,32 (2,06-2,62)	reducir a 30 mg una vez al día
día)	Cmax: 1,46 (1,28-1,66)	cuando se administra de forma conjunta con telaprevir u otros
	^ Telaprevir	inhibidores potentes del
	AUC: 0,94 (0,84-1,04) Cmax: 1,01 (0,89-1,14)	CYP3A4.
Telaprevir 750 mg cada 8h	t Daclatasvir
(daclatasvir 20 mg una vez al	AUC: 2,15 (1,87-2,48)
día)	Cmax: 1,22 (1,04-1,44)
	^ Telaprevir AUC: 0,99 (0,95-1,03) Cmax: 1,02 (0,95-1,09)
	Inhibición del CYP3A4 por telaprevir
Otros antivirales del VHC

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Peginterferón alfa 180 pg una vez por semana y ribavirina 1000 mg o 1200 mg/día dividido en dos tomas (daclatasvir 60 mg una vez al día) Estudio realizado en pacientes con infección crónica por el VHC	^ Daclatasvir AUC: Cmax: Cmin: ^ Peginterferón alfa Cmin: ^ Ribavirina AUC: 0,94 (0,80-1,11) Cmax: 0,94 (0,79-1,11) Cmin: 0,98 (0,82-1,17) *Los parámetros farmacocinéticos de daclatasvir cuando se administró con peginterferón alfa y ribavirina en este estudio fueron similares a los observados en un estudio de sujetos infectados por el VHC que recibieron monoterapia con daclatasvir durante 14 días. Los niveles farmacocinéticos valle de peginterferón alfa en pacientes que recibieron peginterferón alfa, ribavirina y daclatasvir fueron similares a los observados en pacientes que recibieron peginterferón alfa, ribavirina y placebo.	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza, peginterferón alfa o ribavirina.
ANTIVIRALES, VIH o VHB
Inhibidores de la proteasa (IPs)
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día (daclatasvir 20 mg una vez al día)	t Daclatasvir AUC*: 2,10 (1,95-2,26) Cmax*: 1,35 (1,24-1,47) Cmin*: 3,65 (3,25-4,11) Inhibición del CYP3A4 por ritonavir *los resultados están normalizados para una dosis de 60 mg.	La dosis de Daklinza se debe reducir a 30 mg una vez al día cuando se administra de forma conjunta con atazanavir/ritonavir, atazanavir/cobicistat u otros inhibidores potentes del CYP3A4.
Atazanavir/cobicistat	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición del CYP3A4 por atazanavir/cobicistat se espera: t Daclatasvir

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg una vez al día (daclatasvir 30 mg una vez al día)	^ Daclatasvir AUC: 1,41 (1,32-1,50) Cmax: 0,77 (0,70-0,85) ^ Darunavir AUC: 0,90 (0,73-1,11) Cmax: 0,97 (0,80-1,17) Cmin: 0,98 (0,67-1,44)	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza 60 mg una vez al día, de darunavir/ritonavir (800/100 mg una vez al día o 600/100 mg dos veces al día) o de darunavir/cobicistat.
Darunavir/cobicistat	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día (daclatasvir 30 mg una vez al día)	^ Daclatasvir AUC: 1,15 (1,07-1,24) Cmax: 0,67 (0,61-0,74) ^ Lopinavir* AUC: 1,15 (0,77-1,72) Cmax: 1,22 (1,06-1,41) Cmin: 1,54 (0,46-5,07) * el efecto de daclatasvir 60 mg en lopinavir podría ser superior.	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza 60 mg una vez al día ni de lopinavir/ritonavir.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITINs)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	^ Daclatasvir AUC: 1,10 (1,01-1,21) Cmax: 1,06 (0,98-1,15) Cmin: 1,15 (1,02-1,30) ^ Tenofovir AUC: 1,10 (1,05-1,15) Cmax: 0,95 (0,89-1,02) Cmin: 1,17 (1,10-1,24)	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o tenofovir.
Lamivudina Zidovudina Emtricitabina Abacavir Didanosina Estavudina	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir ~ ITIN	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o del ITIN.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINNs)
Efavirenz 600 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día/120 mg una vez al día)	i Daclatasvir AUC*: 0,68 (0,60-0,78) Cmax*: 0,83 (0,76-0,92) Cmin*: 0,41 (0,34-0,50) Inducción del CYP3A4 por efavirenz *los resultados están normalizados para una dosis de 60 mg.	La dosis de Daklinza se debe aumentar a 90 mg una vez al día cuando se administra de forma conjunta con efavirenz.

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Etravirina Nevirapina	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición del CYP3A4 por etravirina o nevirapina se espera: | Daclatasvir	Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración conjunta de Daklinza y etravirina o nevirapina.
Rilpivirina	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir ^ Rilpivirina	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o rilpivirina.
Inhibidores de la integrasa
Dolutegravir 50 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	^ Daclatasvir AUC: 0,98 (0,83-1,15) Cmax: 1,03 (0,84-1,25) Cmin: 1,06 (0,88-1,29) t Dolutegravir AUC: 1,33 (1,11-1,59) Cmax: 1,29 (1,07-1,57) Cmin: 1,45 (1,25-1,68) Inhibición de gp-P y BCRP por daclatasvir	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o dolutegravir.
Raltegravir	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir ^ Raltegravir	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o raltegravir.
Elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada para esta combinación de fármacos a dosis fija. Debido a la inhibición del CYP3A4 por cobicistat se espera: t Daclatasvir	La dosis de Daklinza se debe reducir a 30 mg una vez al día cuando se administra de forma conjunta con cobicistat u otros inhibidores potentes del CYP3A4.
Inhibidor de la fusión
Enfuvirtida	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir ^ Enfuvirtida	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o enfuvirtida.
Antagonista del receptor CCR5
Maraviroc	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir ^ Maraviroc	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o maraviroc.
AGENTES ANTIÁCIDOS
Antagonistas de los receptores H2
Famotidina 40 mg dosis única (daclatasvir 60 mg dosis única)	^ Daclatasvir AUC: 0,82 (0,70-0,96) Cmax: 0,56 (0,46-0,67) Cmin: 0,89 (0,75-1,06) Aumento del pH gástrico	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza.

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Inhibidores de la bomba de protones
Omeprazol 40 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg dosis única)	^ Daclatasvir AUC: 0,84 (0,73-0,96) Cmax: 0,64 (0,54-0,77) Cmin: 0,92 (0,80-1,05) Aumento del pH gástrico	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza.
ANTIBACTERIANOS
Claritromicina Telitromicina	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición del CYP3A4 por el antibacteriano se espera: t Daclatasvir	La dosis de Daklinza se debe reducir a 30 mg una vez al día cuando se administra de forma conjunta con claritromicina, telitromicina u otros inhibidores potentes del CYP3A4.
Eritromicina	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición del CYP3A4 por el antibacteriano se espera: t Daclatasvir	La administración de Daklinza con eritromicina puede resultar en un aumento de las concentraciones de daclatasvir. Se aconseja tener precaución.
Azitromicina Ciprofloxacino	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir ^ Azitromicina o Ciprofloxacino	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o azitromicina o ciprofloxacino.
ANTICOAGULANTES
Dabigatran etexilato	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición de la gp-P por daclatasvir se espera: t Dabigatran etexilato	Se aconseja monitorizar la seguridad cuando se inicie el tratamiento con Daklinza en pacientes tratados con dabigatran etexilato u otros sustratos de la gp-P intestinal que tengan un margen terapéutico estrecho.
Warfarina	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir ^ Warfarina	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o warfarina.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoína	Interacción no estudiada. Debido a la inducción del CYP3A4por el anticonvulsivante se espera: 4 Daclatasvir	La administración conjunta de Daklinza con carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína u otros inductores potentes del CYP3A4 está contraindicada (ver sección 4.3).

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Escitalopram 10 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	^ Daclatasvir AUC: 1,12 (1,01-1,26) Cmax: 1,14 (0,98-1,32) Cmin: 1,23 (1,09-1,38) ^Escitalopram AUC: 1,05 (1,02-1,08) Cmax: 1,00 (0,92-1,08) Cmin: 1,10 (1,04-1,16)	No es necesario ajustar la dosis de Daklinza o escitalopram.
ANTIFÚNGICOS
Ketoconazol 400 mg una vez al día (daclatasvir 10 mg dosis única)	t Daclatasvir AUC: 3,00 (2,62-3,44) Cmax: 1,57 (1,31-1,88) Inhibición del CYP3A4 por ketoconazol	La dosis de Daklinza se debe reducir a 30 mg una vez al día cuando se administra de forma conjunta con ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4.
Itraconazol Posaconazol Voriconazol	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición del CYP3A4 por el antifúngico se espera: t Daclatasvir
Fluconazol	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición del CYP3A4 por el antifúngico se espera: t Daclatasvir ^ Fluconazol	Se esperan aumentos modestos en las concentraciones de daclatasvir, pero no es necesario ajustar la dosis de Daklinza o fluconazol.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina 600 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg dosis única)	i Daclatasvir AUC: 0,21 (0,19-0,23) Cmax: 0,44 (0,40-0,48) Inducción del CYP3A4 por rifampicina	La administración conjunta de Daklinza con rifampicina, rifabutina, rifapentina u otros inductores potentes del CYP3A4 está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifabutina Rifapentina	Interacción no estudiada. Debido a la inducción del CYP3A4por el antimicobacteriano se espera: | Daclatasvir
AGENTES CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Digoxina 0,125 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	t Digoxina AUC: 1,27 (1,20-1,34) Cmax: 1,65 (1,52-1,80) Cmin: 1,18 (1,09-1,28) Inhibición de la gp-P por daclatasvir	La digoxina se debe utilizar con precaución cuando se administra de forma conjunta con Daklinza. Inicialmente se debe prescribir la dosis más baja de digoxina. Se deben monitorizar las concentraciones séricas de digoxina y emplear para el ajuste de la dosis de digoxina para obtener el efecto clínico deseado.

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Amiodarona	Interacción no estudiada.	Utilizar solo si no hay otra alternativa disponible. Se recomienda una estrecha vigilancia si este medicamento se administra junto con Daklinza en combinación con sofosbuvir (ver las secciones 4.4 y 4.8).
Bloqueantes de los canales de calcio
Diltiazem Nifedipino Amlodipino	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición del CYP3A4 por el bloqueante de los canales de calcio se espera: t Daclatasvir	La administración de Daklinza con cualquiera de estos bloqueantes de los canales de calcio puede resultar en un aumento de las concentraciones de daclatasvir. Se aconseja tener precaución.
Verapamilo	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición del CYP3A4 y la gp-P por verapamilo se espera: t Daclatasvir	La administración de Daklinza con verapamilo puede resultar en un aumento de las concentraciones de daclatasvir. Se aconseja tener precaución.
CORTICOSTEROIDES
Dexametasona sistémica	Interacción no estudiada. Debido a la inducción del CYP3A4por dexametasona se espera: 4 Daclatasvir	La administración conjunta de Daklinza con dexametasona sistémica u otros inductores potentes del CYP3A4 está contraindicada (ver sección 4.3).
SUPLEMENTOS DE HIERBAS
Hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum)	Interacción no estudiada. Debido a la inducción del CYP3A4por la hierba de San Juan se espera: 4 Daclatasvir	La administración conjunta de Daklinza con la hierba de San Juan u otros inductores potentes del CYP3A4 está contraindicada (ver sección 4.3).
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Etinilestradiol 35 pg una vez al día durante 21 días + norgestimato 0,180/0,215/0,250 mg una vez al día durante 7/7/7 días (daclatasvir 60 mg una vez al día)	^ Etinilestradiol AUC: 1,01 (0,95-1,07) Cmax: 1,11 (1,02-1,20) ^ Norelgestromina AUC: 1,12 (1,06-1,17) Cmax: 1,06 (0,99-1,14) ^ Norgestrel AUC: 1,12 (1,02-1,23) Cmax: 1,07 (0,99-1,16)	Se recomienda un anticonceptivo oral que contenga 35 pg de etinilestradiol y 0,180/0,215/0,250 mg de norgestimato. No se han estudiado otros anticonceptivos orales.

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
INMUNOSUPRESORES
Ciclosporina 400 mg dosis única (daclatasvir 60 mg una vez al día)	^ Daclatasvir AUC: 1,40 (1,29-1,53) Cmax: 1,04 (0,94-1,15) Cmin: 1,56 (1,41-1,71) ^ Ciclosporina AUC: 1,03 (0,97-1,09) Cmax: 0,96 (0,91-1,02)	No es necesario ajustar la dosis de ninguno de los medicamentos cuando Daklinza se administra de forma conjunta con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato de mofetilo.
Tacrolimus 5 mg dosis única (daclatasvir 60 mg una vez al día)	^ Daclatasvir AUC: 1,05 (1,03-1,07) Cmax: 1,07 (1,02-1,12) Cmin: 1,10 (1,03-1,19) ^ Tacrolimus AUC: 1,00 (0,88-1,13) Cmax: 1,05 (0,90-1,23)
Sirolimus Micofenolato de mofetilo	Interacción no estudiada. Se espera: ^ Daclatasvir ^ Inmunosupresor
AGENTES HIPOLIPEMIANT]	ES
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Rosuvastatina 10 mg dosis única (daclatasvir 60 mg una vez al día)	t Rosuvastatina AUC: 1,58 (1,44-1,74) Cmax: 2,04 (1,83-2,26) Inhibición de OATP 1B1 y BCRP por daclatasvir	Se debe tener precaución cuando Daklinza se administra de forma conjunta con rosuvastatina u otros sustratos de OATP 1B1 o BCRP.
Atorvastatina Fluvastatina Simvastatina Pitavastatina Pravastatina	Interacción no estudiada. Debido a la inhibición de OATP 1B1 y/o BCRP por daclatasvir: t Concentración de la estatina

Medicamentos por áreas	Interacción	Recomendaciones relativas a
terapéuticas		la administración conjunta
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Buprenorfina/naloxona,	r Daclatasvir	Puede que no sea necesario
8/2 mg a 24/6 mg una vez al	AUC: r*	ajustar la dosis de Daklinza o
día dosis individualizada*	C : r )* v^max-	buprenorfina, pero se
(daclatasvir 60 mg una vez al	C : r*	recomienda que los pacientes
día)	t Buprenorfina	sean monitorizados para detectar signos de toxicidad por
* Evaluado en adultos	AUC: 1,37 (1,24-1,52)	opiáceos.
dependientes de opioides con	Cmax: 1,30 (1,03-1,64)
tratamiento de mantenimiento	Cmin: 1,17 (1,03-1,32)
estable con buprenorfina/naloxona.	t Norbuprenorfina AUC: 1,62 (1,30-2,02) Cmax: 1,65 (1,38-1,99) Cmin: 1,46 (1,12-1,89)
	*Comparado con datos históricos.
Metadona, 40-120 mg una vez	r Daclatasvir	No es necesario ajustar la dosis
al día dosis individualizada*	AUC: r*	de Daklinza o metadona.
(daclatasvir 60 mg una vez al	C : r* max
día)	C : r* min
* Evaluado en adultos	r R-metadona
dependientes de opioides con	AUC: 1,08 (0,94-1,24)
tratamiento de mantenimiento	Cmax: 1,07 (0,97-1,18)
estable con metadona.	Cmin: 1,08 (0,93-1,26)
	*Comparado con datos históricos.
SEDANTES
Benzodiazepinas
Midazolam 5 mg dosis única	r Midazolam	No es necesario ajustar la dosis
(daclatasvir 60 mg una vez al	AUC: 0,87 (0,83-0,92)	de midazolam, otras
día)	Cmax: 0,95 (0,88-1,04)	benzodiazepinas u otros
Triazolam	Interacción no estudiada.	sustratos del CYP3A4 cuando se
Alprazolam	Se espera:	administran de forma conjunta
	r Triazolam r Alprazolam	con Daklinza.

No se esperan efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de ninguno de los medicamentos cuando daclatasvir se administra de forma conjunta con cualquiera de los siguientes: inhibidores de PDE-5, medicamentos de la clase de los inhibidores de la ECA (p.ej. enalaprilo), medicamentos de la clase de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (p.ej. losarían, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopiramida, propafenona, flecainida, mexilitina, quinidina o antiácidos.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos relativos al uso de daclatasvir en mujeres embarazadas.

Los estudios de daclatasvir realizados en animales han mostrado efectos embriotóxicos y teratogénicos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

No se debe utilizar Daklinza durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.4). Se debe continuar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 5 semanas después de completar el tratamiento con Daklinza (ver sección 4.5).

Como Daklinza se utiliza en combinación con otros agentes, aplican las contraindicaciones y advertencias para esos medicamentos.

Para las recomendaciones detalladas sobre el embarazo y la anticoncepción, consultar la Ficha Técnica de ribavirina y peginterferón alfa.

Lactancia

Se desconoce si daclatasvir se excreta en la leche materna. Los datos farmacocinéticos y toxicológicos disponibles en animales muestran que daclatasvir y sus metabolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe instruir a las madres para que no den el pecho si están tomando Daklinza.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de daclatasvir en la fertilidad.

No se han observado efectos sobre el apareamiento ni sobre la fertilidad en ratas (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se han notificado mareos durante el tratamiento con Daklinza en combinación con sofosbuvir, y mareos, alteración de la atención, visión borrosa y reducción de la agudeza visual durante el tratamiento con Daklinza en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de daclatasvir se basa en datos de 2215 pacientes con infección crónica por el VHC que recibieron Daklinza una vez al día en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina (n=679, datos agrupados) o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (n=1536, datos agrupados) de un total de 14 estudios clínicos.

Daklinza en combinación con sofosbuvir

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cansancio, cefalea y náuseas. Se notificaron reacciones adversas de Grado 3 en menos del 1% de los pacientes, y ninguno tuvo una reacción adversa de Grado 4. Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento con Daklinza debido a reacciones adversas, y solo una de ellas se consideró relacionada con el tratamiento en estudio.

Daklinza en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cansancio, cefalea, prurito, anemia, síndrome pseudogripal, náuseas, insomnio, neutropenia, astenia, erupción cutánea, disminución del apetito, sequedad de piel, alopecia, pirexia, mialgia, irritabilidad, tos, diarrea, disnea y artralgia. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia de una intensidad de al menos Grado 3 (frecuencia del 1% o mayor) fueron neutropenia, anemia, linfopenia y trombocitopenia. El perfil de seguridad de daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina fue similar al observado con peginterferón y ribavirina sólo, incluyendo los pacientes con cirrosis.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se incluyen en la Tabla 5 según el régimen, el sistema de clasificación de órganos y frecuencia: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5: Reacciones adversas en estudios clínicos

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones Adversas
Frecuencia	Daklinza + sofosbuvir + ribavirina N=203	Daklinza + sofosbuvir N=476
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
muy frecuentes	anemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
frecuentes	disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos
frecuentes	insomnio, irritabilidad	insomnio
Trastornos del sistema nervioso
muy frecuentes	cefalea	cefalea
frecuentes	mareos, migraña	mareos, migraña
Trastornos vasculares
frecuentes	sofocos
Trastornos respiratorios, torácicos y met	iastínicos
frecuentes	disnea, disnea de esfuerzo, tos, congestión nasal
Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes	náuseas
frecuentes	diarrea, vómitos, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad de boca, flatulencia	náuseas, diarrea, dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
frecuentes	erupción cutánea, alopecia, prurito, sequedad de piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
frecuentes	artralgia, mialgia	artralgia, mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
muy frecuentes	cansancio	cansancio

Anomalías de laboratorio

En estudios clínicos de Daklinza en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina, el 2% de los pacientes tuvieron descensos de hemoglobina de Grado 3; todos estos pacientes recibieron Daklinza + sofosbuvir + ribavirina. Se observaron aumentos de Grado 3/4 en la bilirrubina total en el 5% de los pacientes (todos en pacientes coinfectados por VIH que estaban recibiendo de forma concomitante atazanavir, pacientes con cirrosis Child-Pugh A, B, o C, o pacientes en postrasplante hepático).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Arritmias cardiacas

Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardiaco cuando Daklinza se utiliza junto con sofosbuvir y amiodarona, con o sin otros fármacos antiarrítmicos (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Daklinza en niños y adolescentes <18 años. No se dispone de datos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Hay experiencia limitada de la sobredosis accidental de daclatasvir en ensayos clínicos. En los ensayos clínicos de fase 1, sujetos sanos que recibieron hasta 100 mg una vez al día hasta 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no tuvieron reacciones adversas inesperadas.

No hay antídoto conocido para la sobredosis de daclatasvir. El tratamiento de la sobredosis con daclatasvir debe consistir en medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. Como daclatasvir presenta una alta unión a proteínas (99%) y tiene un peso molecular >500, es improbable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas de daclatasvir.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa, código ATC: J05AX14 Mecanismo de acción

Daclatasvir es un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A), una proteína multifuncional que es un componente esencial del complejo de replicación del VHC. Daclatasvir inhibe tanto la replicación del ARN viral como el ensamblaje del virión.

Actividad antiviral en cultivos celulares

Daclatasvir es un inhibidor de la replicación de los genotipos 1a y 1b del VHC en ensayos de replicón basados en células, con valores de concentración efectiva (reducción del 50%, CE50) de 0,003-0,050 y 0,001-0,009 nM, respectivamente, dependiendo del método de ensayo. Los valores de CE50 de daclatasvir en el sistema de replicón fueron 0,003-1,25 nM para los genotipos 3a, 4a, 5a y 6a, y 0,034-19 nM para el genotipo 2a así como 0,020 nM para virus infeccioso de genotipo 2a (JFH-1). Daclatasvir mostró interacciones aditivas a sinérgicas con interferón alfa, IPs de la proteína no estructural 3 (NS3) del VHC, inhibidores no nucleósidos de la proteína no estructural 5B (NS5B) del VHC, y análogos nucleósidos de la NS5B del VHC en estudios de combinación usando el sistema de replicón de VHC basado en células. No se observó ningún antagonismo de la actividad antiviral.

No se observó ninguna actividad antiviral clínicamente relevante frente a una variedad de virus ARN y ADN, incluido el VIH, lo que confirma que daclatasvir, que inhibe una diana específica del VHC, es altamente selectivo para el VHC.

Resistencia en cultivos celulares

Se observaron sustituciones que conferían resistencia a daclatasvir en genotipos 1-4 en la región N-terminal de 100 aminoácidos de la NS5A en un sistema de replicón basado en células. Se observaron con frecuencia sustituciones de resistencia L31V e Y93H en el genotipo 1b, mientras que en el genotipo 1a las sustituciones de resistencia observadas con frecuencia fueron M28T, L31V/M, Q30E/H/R e Y93C/H/N. Estas sustituciones confirieron resistencia de bajo nivel (CE50 <1 nM) para el genotipo 1b, y niveles más altos de resistencia para el genotipo 1a (CE50 hasta 350 nM). Las variantes más resistentes con sustitución de un único aminoácido en el genotipo 2a y el genotipo 3a fueron F28S

(CE50 >300 nM) e Y93H (CE50 >1.000 nM), respectivamente. En genotipo 4, las sustituciones de aminoácidos en las posiciones 30 y 93 (EC50 <16 nM) se seleccionaron frecuentemente.

Resistencia cruzada

Los replicones del VHC que expresan sustituciones de resistencia asociada a daclatasvir seguían siendo plenamente sensibles a interferón alfa y otros agentes anti-VHC con diferentes mecanismos de acción, como los inhibidores de la proteasa NS3 y de la polimerasa NS5B (nucleósidos y no nucleósidos).

Eficacia clínica y seguridad

En los ensayos clínicos de daclatasvir en combinación con sofosbuvir o con peginterferón alfa y ribavirina, los valores plasmáticos del ARN del VHC se midieron utilizando la prueba COBAS TaqMan HCV (versión 2.0), para uso con el sistema High Pure, con un límite inferior de cuantificación (LIC) de 25 UI/ml. La RVS fue el criterio principal de valoración para determinar la tasa de curación del VHC, que fue definida como ARN del VHC por debajo del LIC en la semana 12 tras la finalización del tratamiento (RVS12) en los estudios AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 y AI444043 y como ARN del VHC indetectable en la semana 24 tras la finalización del tratamiento (RVS24) en el estudio AI444010.

Daclatasvir en combinación con sofosbuvir

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de daclatasvir 60 mg una vez al día en combinación con sofosbuvir 400 mg una vez al día, en el tratamiento de pacientes con infección crónica por el VHC en cuatro estudios abiertos (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 y ALLY-3).

En el estudio AI444040, 211 adultos con infección por VHC genotipo 1, 2, o 3 y sin cirrosis recibieron daclastavir y sofosbuvir, con o sin ribavirina. Entre los 167 pacientes con infección por el VHC de genotipo 1, 126 no habían recibido tratamiento previo (naive) y 41 habían fracasado al tratamiento previo con un régimen con un IP (boceprevir o telaprevir). Los 44 pacientes con infección por el VHC de genotipo 2 (n=26) o 3 (n=18) no habían recibido tratamiento previo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas en 82 pacientes con VHC de genotipo 1 sin tratamiento previo, y de 24 semanas en el resto de pacientes del estudio. Los 211 pacientes tenían una mediana de edad de 54 años (rango: 20 a 70); 83% eran de raza blanca; 12% de raza negra/afroamericanos; 2% asiáticos; 20% hispanos o latinos. La puntuación media en el FibroTest (una prueba diagnóstica no invasiva validada) fue 0,460 (rango: 0,03 a 0,89). La conversión de la puntuación FibroTest a la puntuación METAVIR correspondiente sugiere que el 35% de todos los pacientes (49% de los pacientes con fracaso previo a IP, 30% de los pacientes con genotipo 2 o 3) tenían fibrosis hepática >F3. La mayoría de los pacientes (71%, incluido un 98% de los fracasos previos a IP) tenían genotipos IL-28B rs12979860 no-CC.

Se alcanzó RVS12 en el 99% de los pacientes con VHC de genotipo 1, en el 96% con genotipo 2 y en el 89% con genotipo 3 (ver Tablas 6 y 7). La respuesta fue rápida (la carga viral en la semana 4 demostró que más del 97% de los pacientes respondieron al tratamiento), y no se vio influenciada por el subtipo del VHC (1a/1b), genotipo IL28B o uso de ribavirina. Entre los pacientes sin tratamiento previo con resultados de ARN del VHC en las semanas tanto 12 como 24 postratamiento, la concordancia entre la RVS12 y la RVS24 fue del 99,5% independientemente de la duración del tratamiento.

Los pacientes sin tratamiento previo con VHC de genotipo 1 que recibieron 12 semanas de tratamiento tuvieron una respuesta similar a los tratados durante 24 semanas (Tabla 6).

Tabla 6: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir, VHC genotipo 1 en el Estudio AI444040

Sin tratamiento previo (naive)			Fracasos previos a telaprevir o boceprevir
daclatasvir + sofosbuvir N=70	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina N=56	Todos N=126	daclatasvir + sofosbuvir N=21	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina N=20	Todos N=41
Fin del tratamiento 70 (100%)	56 (100%)	126 (100%)	19 (91%)	19 (95%)	38 (93%)

ARN del VHC indetectable
RVS12 (global)*	70 (100%)	55 (98%)*	125 (99%)*	21 (100%)	20 (100%)	41 (100%)
duración de tratamiento de 12 semanas	41/41 (100%)	40/41 (98%)	81/82 (99%)	--	--	--
duración de tratamiento de 24 semanas	29/29 (100%)	15/15 (100%)	44/44 (100%)	21 (100%)	20 (100%)	41 (100%)
fibrosis hepática >F3	--	--	41/41 (100%)	--	--	20/20 (100%)
* Los pacientes cuyos datos faltaban en la semana 12 postratamiento se consideraron respondedores si su siguiente valor disponible de ARN del VHC era <LIC. En un paciente sin tratamiento previo (naive) faltaban los datos de las semanas 12 y 24 postratamiento.
Tabla 7: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir durante 24 semanas, pacientes sin tratamiento previo con VHC genotipo 2 o 3 en el Estudio AI444040
		Genotipo 2			Genotipo 3
	daclatasvir + sofosbuvir N=17	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina N=9	Todos Genotipo 2 N=26	daclatasvir + sofosbuvir N=13	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina N=5	Todos Genotipo 3 N=18
Fin del tratamiento ARN del VHC indetectable	17 (100%)	9 (100%)	26 (100%)	11 (85%)	5 (100%)	16 (89%)
RVS12*	17 (100%)	8 (89%)*	25 (96%)*	11 (85%)	5 (100%)	16 (89%)
fibrosis hepática >F3			8/8 (100%)			5/5 (100%)
Fracaso virológico
Rebote virológico**	0	0	0	1 (8%)	0	1 (6%)
Recaída**	0	0	0	1/11 (9%)	0	1/16 (6%)

* Los pacientes cuyos datos faltaban en la semana 12 postratamiento se consideraron respondedores si su siguiente valor disponible de ARN del VHC era <LIC. En un paciente con infección por VHC genotipo 2 faltaban los datos de las semanas 12 y 24 postratamiento.

** El paciente con rebote virológico cumplió la definición original del protocolo de ARN del VHC confirmado <LIC, detectable en la semana 8 de tratamiento. La recaída se definió como ARN del VHC >LIC postratamiento después de ARN del VHC <LIC al final del tratamiento. La recaída incluye observaciones hasta la semana 24 postratamiento.

Cirrosis avanzada y postrasplante hepático (ALLY-1)

En el estudio ALLY-1, la pauta posológica de daclatasvir, sofosbuvir y ribavirina administrada durante 12 semanas fue evaluada en 113 adultos con hepatitis C crónica y cirrosis Child-Pugh A, B o C (n=60) o recurrencia del VHC postrasplante hepático (n=53). Pacientes con VHC genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 eran aptos para su inclusión en el estudio. Los pacientes recibieron daclatasvir 60 mg una vez al día, sofosbuvir 400 mg una vez al día, y ribavirina (600 mg dosis inicial) durante 12 semanas y fueron monitorizados durante 24 semanas después del tratamiento. Las características demográficas de los pacientes y las principales características de la enfermedad están resumidas en la Tabla 8.

	Cohorte cirróticos N = 60	Postrasplante hepático N = 53
Edad (años): mediana	58 (19-75)	59 (22-82)
(rango)
Raza: Blanca	57 (95%)	51 (96%)
Negra/Afroamericana	3 (5%)	1 (2%)
Otra	0	1 (2%)
Genotipo del VHC:
1a	34 (57%)	31 (58%)
1b	11 (18%)	10 (19%)
2	5 (8%)	0
3	6 (10%)	11 (21%)
4	4 (7%)	0
6	0	1 (2%)
Estadio de fibrosis
F0	0	6 (11%)
F1	1 (2%)	10 (19%)
F2	3 (5%)	7 (13%)
F3	8 (13%)	13 (25%)
F4	48 (80%)	16 (30%)
No notificado	0	1 (2%)
Clase de CP		ND
CP A	12 (20%)
CP B	32 (53%)
CP C	16 (27%)
Puntuación MELD		ND
media	13,3
mediana	13,0
Q1, Q3	10, 16
Mín, Máx	8, 27
ND: No determinado

Se alcanzó la RVS12 por el 83% (50/60) de los pacientes en la cohorte de cirrosis, con una diferencia pronunciada entre los pacientes con Child-Pugh A o B (92-94%) en comparación con los pacientes con Child-Pugh C y en el 94% de los pacientes de la cohorte de postrasplante hepático (Tabla 9). Las tasas de RVS fueron comparables independientemente de la edad, la raza, el sexo, el estado del alelo de la IL28B o el nivel basal de ARN del VHC. En la cohorte de cirrosis, 4 pacientes con carcinoma hepatocelular recibieron un trasplante hepático después de 1-71 días de tratamiento; 3 de los 4 pacientes recibieron además otras 12 semanas de tratamiento postrasplante hepático y 1 paciente, tratado durante 23 días antes de ser trasplantado, no recibió tratamiento adicional. Los 4 pacientes alcanzaron RVS12.

Tabla 9: Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas, pacientes con cirrosis o recurrencia del VHC postrasplante hepático, Estudio ALLY-1

	Cohorte cirróticos N=60	Postrasplante hepático N=53
Fin del tratamiento
ARN del VHC indetectable	58/60 (97%)	53/53 (100%)

Cohorte cirróticos    Postrasplante hepático

N=60    N=53

	RVS12	Recaída	RVS12	Recaída
Todos los pacientes	50/60 (83%)	9/58* (16%)	50/53 (94%)	3/53 (6%)
Cirrosis			ND	ND
CP A	11/12 (92%)	1/12 (8%)
CP B	30/32 (94%)	2/32 (6%)
CP C	9/16 (56%)	6/14 (43%)
Genotipo 1	37/45 (82%)	7/45 (16%)	39/41 (95%)	2/41 (5%)
1a	26/34 (77%)	7/33 (21%)	30/31 (97%)	1/31 (3%)
1b	11/11 (100%)	0%	9/10 (90%)	1/10 (10%)
Genotipo 2	4/5 (80%)	1/5 (20%)	--	--
Genotipo 3	5/6 (83%)	1/6 (17%)	10/11 (91%)	1/11 (9%)
Genotipo 4	4/4 (100%)	0%	--	--
Genotipo 6	--	--	1/1 (100%)	0%

ND: No determinado

* 2 pacientes tuvieron ARN del VHC detectable al final del tratamiento; 1 de estos pacientes alcanzó la RVS.

Coinfección VHC/VIH (ALLY-2)

En el estudio ALLY-2, se evaluó la combinación de daclatasvir y sofosbuvir administrados durante 12 semanas en 153 adultos con hepatitis C crónica y coinfección por VIH; 101 pacientes eran no tratados previamente (naive) para el VHC y 52 pacientes habían fracasado a un tratamiento previo contra el VHC. Los pacientes con VHC genotipos 1, 2, 3, 4, 5, o 6 eran aptos para su inclusión en el estudio, incluyendo aquellos pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A). La dosis de daclatasvir se ajustó en función del tratamiento antirretroviral concomitante usado. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad están resumidas en la Tabla 10.

Tabla 10:    Características demográficas y basales en el Estudio ALLY-2

Disposición de los pacientes	daclatasvir + sofosbuvir 12 semanas N = 153
Edad (años): mediana (rango)	53 (24-71)
Raza:
Blanca	97 (63%)
Negra/Afroamericana	50 (33%)
Otra	6 (4%)
Genotipo del VHC:
1a	104 (68%)
1b	23 (15%)
2	13 (8%)
3	10 (7%)
4	3 (2%)
Cirrosis compensada	24 (16%)

Disposición de los pacientes	daclatasvir + sofosbuvir 12 semanas N = 153
Terapia concomitante contra el VIH:
Basada en IP	70 (46%)
Basada en ITINN	40 (26%)
Otra	41 (27%)
Ninguna	2 (1%)

Globalmente, se alcanzó una RVS12 por el 97% (149/153) de los pacientes a los que se había administrado daclatasvir y sofosbuvir durante 12 semanas, en el estudio ALLY-2. Las tasas de RVS fueron >94% en todas las pautas posológicas de tratamiento antirretroviral de combinación (TARc), incluyendo tratamientos basados en IP-potenciado, ITINN, e inhibidores de la integrasa. Las tasas de RVS fueron comparables independientemente del tratamiento contra el VIH, la edad, la raza, el sexo, el estado del alelo de la IL28B o el nivel basal de ARN del VHC. Los resultados en función del tratamiento previo se presentan en la Tabla 11.

Un tercer grupo en el estudio ALLY-2 incluyó 50 pacientes sin tratamiento previo (naive) contra el VHC y coinfectados con VIH quienes recibieron daclatasvir y sofosbuvir durante 8 semanas. Las características demográficas y basales de estos 50 pacientes fueron en general comparables con las de los pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento en el estudio. La tasa de RVS para los pacientes tratados durante 8 semanas fue inferior con esta duración de tratamiento como se resume en la Tabla 11.

Tabla 11:    Resultados del tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir en

pacientes con coinfección por VHC/VIH en el Estudio ALLY-2

	Tratamiento de 8 semanas	Tratamiento de 12 semanas
	Sin tratamiento previo (naive) contra el VHC N=50	Sin tratamiento previo (naive) contra el VHC N =101	Tratamiento previo contra el VHC* N=52
Fin del tratamiento ARN del VHC indetectable	50/50 (100%)	100/101 (99%)	52/52 (100%)
RVS12	38/50 (76%)	98/101 (97%)	51/52 (98%)
Sin cirrosis	34/44 (77%)	88/90 (98%)	34/34 (100%)
** Con cirrosis	3/5 (60%)	8/9 (89%)	14/15 (93%)
Genotipo 1	31/41 (76%)	80/83 (96%)	43/44 (98%)
1a	28/35 (80%)	68/71 (96%)	32/33 (97%)
1b	3/6 (50%)	12/12 (100%)	11/11 (100%)
Genotipo 2	5/6 (83%)	11/11 (100%)	2/2 (100%)
Genotipo 3	2/3 (67%)	6/6 (100%)	4/4 (100%)
Genotipo 4	0	1/1 (100%)	2/2 (100%)
Fallo virológico ARN del VHC detectable al final del tratamiento	0	1/101 (1%)	0
Recaída	10/50 (20%)	1/100 (1%)	1/52 (2%)

Tratamiento de 12 semanas

2/50 (4%)    1/101 (1%)    0

Principalmente tratamiento basado en interferón +/-NS3/4 IP.

La cirrosis se determinó mediante biopsia hepática, FibroScan >14,6 kPa, o FibroTest puntuación >0,75 más índice de la relación aspartato aminotransferasa (AST): plaquetas (APRI)> 2. Para 5 pacientes, la evaluación de la cirrosis fue indeterminada.

VHC Genotipo 3 (ALLY-3)

En el estudio ALLY-3, se evaluó la combinación de daclatasvir y sofosbuvir administrada durante 12 semanas en 152 adultos infectados por VHC genotipo 3; 101 pacientes no habían recibido tratamiento previo (naíve) y 51 pacientes habían fracasado al tratamiento antiviral previo. La mediana de edad fue de 55 años (rango: 24 a 73); el 90% de los pacientes eran de raza blanca; 4% de raza negra/afroamericanos; 5% asiáticos; 16% hispanos o latinos. La mediana de la carga viral fue de 6,42 log10 UI/ml, y el 21% de los pacientes tenían una cirrosis compensada. La mayoría de los pacientes (61%) tenían genotipos IL-28B rs12979860 no-CC.

Se alcanzó la RVS12 en el 90% de los pacientes sin tratamiento previo (naíve) y en el 86% de los pacientes tratados previamente. La respuesta fue rápida (la carga viral en la semana 4 demostró que más del 95% de los pacientes respondieron al tratamiento) y no se vio influenciada por el genotipo IL28B. Las tasas de RVS12 fueron menores en pacientes con cirrosis (ver Tabla 12).

Tabla 12:    Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con sofosbuvir

durante 12 semanas, pacientes con VHC genotipo 3 en el Estudio ALLY-3

	Sin tratamiento previo (naíve) N=101	Tratados previamente* N=51	Total N=152
Fin del tratamiento ARN del VHC indetectable	100 (99%)	51 (100%)	151 (99%)
RVS12	91 (90%)	44 (86%)	135 (89%)
Sin cirrosis	73/75 (97%)	32/34 (94%)	105/109 (96%)
** Con cirrosis	11/19 (58%)	9/13 (69%)	20/32 (63%)
Fracaso virológico Rebote virológico	0	0	0
ARN del VHC detectable al final del tratamiento	1 (1%)	0	1 (0,7%)
Recaída	9/100 (9%)	7/51 (14%)	16/151 (11%)

Principalmente tratamientos basados en interferón, pero 7 pacientes habían recibido sofosbuvir + ribavirina y 2 pacientes habían recibido un inhibidor de la ciclofilina.

La cirrosis se determinó mediante biopsia hepática (METAVIR F4) para 14 pacientes, FibroScan> 14,6 kPa para 11 pacientes o FibroTest puntuación >0,75 más índice de relación aspartato aminotransferasa (AST): plaquetas (APRI)> 2 para 7 pacientes. En 11 pacientes, la evaluación de la cirrosis faltaba o no fue concluyente (puntuación FibroTest> 0,48 a <0,75 o APRI> 1 a <2).

Uso Compasivo

Los pacientes con infección por VHC (todos los genotipos) con alto riesgo de descompensación o muerte en el plazo de 12 meses si permanecían sin tratamiento, fueron tratados dentro de los programas de uso compasivo. Los pacientes con infección por genotipo 3 fueron tratados con daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 12 o 24 semanas, donde una mayor duración del tratamiento se asoció a un menor riesgo de recaída (en torno al 5%) en un análisis preliminar. La relevancia de incluir ribavirina como parte del régimen de 24 semanas se desconoce. En una cohorte la mayoría de los pacientes fueron tratados con daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas. La tasa de recaída fue alrededor de 15%, y similar para los pacientes con Child-Pugh A, B y C. Los programas no permiten una comparación directa de la eficacia entre los regímenes de 12 y 24 semanas.

Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Los estudios AI444042 y AI444010 fueron estudios aleatorizados, doble ciego, que evaluaron la eficacia y seguridad de daclatasvir con peginterferón alfa y ribavirina (pegIFN/RBV) en el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos sin tratamiento previo con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis).

El estudio AI444042 incluyó pacientes con infección por el genotipo 4 del VHC y el estudio AI444010 incluyó pacientes con genotipo 1 o 4. El estudio AI444043 fue un estudio de diseño abierto, de brazo único de daclatasvir con pegIFN/RBV en adultos sin tratamiento previo (naive) con infección por VHC genotipo 1 que estaban coinfectados con VIH.

AI444042: Los pacientes recibieron daclatasvir 60 mg una vez al día (n=82) o placebo (n=42) más pegIFN/RBV durante 24 semanas. Los pacientes en el grupo de tratamiento de daclatasvir que no tuvieron ARN del VHC indetectable en las semanas 4 y 12, y todos los pacientes tratados con placebo continuaron con pegIFN/RBV durante otras 24 semanas. Los pacientes tratados tenían una mediana de edad de 49 años (rango: 20 a 71); 77% de los pacientes eran de raza blanca; 19% de raza negra/afroamericanos; 4% hispanos o latinos. El 10% de los pacientes tenían cirrosis compensada, y el 75% de los pacientes tenían genotipos IL-28B rs12979860 no-CC. Los resultados de tratamiento del estudio AI444042 se presentan en la Tabla 13. La respuesta fue rápida (el 91% de los pacientes tratados con daclatasvir tuvieron ARN del VHC <LIC en la semana 4). Las tasas de RVS12 fueron mayores en los pacientes con el genotipo IL-28B CC que entre aquellos con genotipos no-CC y en los pacientes con ARN del VHC basal menor de 800.000 UI/ml, pero consistentemente mayor en los pacientes tratados con daclatasvir que en los pacientes tratados con placebo en todos los subgrupos.

AI444010: Los pacientes recibieron daclatasvir 60 mg una vez al día (n=158) o placebo (n=78) más pegIFN/RBV hasta la semana 12. Los pacientes asignados al grupo de tratamiento de daclatasvir 60 mg una vez al día que tuvieron ARN del VHC <LIC en la semana 4 e indetectables en la semana 10 fueron aleatorizados para recibir otras 12 semanas de daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV o placebo + pegIFN/RBV durante una duración total de tratamiento de 24 semanas. Los pacientes originalmente asignados a placebo y aquellos en el grupo de daclatasvir que no alcanzaron ARN del VHC <LIC en la semana 4 e indetectables en la semana 10, continuaron con pegIFN/RBV hasta completar 48 semanas de tratamiento. Los pacientes tratados tenían una mediana de edad de 50 años (rango: 18 a 67); 79% de los pacientes eran de raza blanca; 13% de raza negra/afroamericanos; 1% asiáticos; 9% hispanos o latinos. El 7% de los pacientes tenían cirrosis compensada; el 92% tenían VHC de genotipo 1 (72% 1a y 20% 1b) y el 8% tenían VHC de genotipo 4; el 65% de los pacientes tenían genotipos IL-28B rs12979860 no-CC.

Los resultados de tratamiento del estudio AI444010 en los pacientes con genotipo 4 del VHC se presentan en la Tabla 13. Para el genotipo 1 del VHC, las tasas de RVS12 fueron 64% (54% para 1a; 84% para 1b) en los pacientes tratados con daclatasvir + pegIFN/RBV, y 36% en los pacientes tratados con placebo + pegIFN/RBV. En los pacientes tratados con daclatasvir con resultados de ARN del VHC en las semanas 12 y 24 postratamiento, la concordancia de RVS12 y RVS24 fue del 97% en el VHC de genotipo 1 y del 100% en el VHC de genotipo 4.

Tabla 13:    Resultados de tratamiento, daclatasvir en combinación con peginterferón alfa

y ribavirina (pegIFN/RBV), pacientes sin tratamiento previo con VHC genotipo 4

Estudio AI444042		Estudio AI444010
daclatasvir +		daclatasvir +
pegIFN/RBV	pegIFN/RBV	pegIFN/RBV	pegIFN/RBV
N=82	N=42	N=12	N=6

Fin del tratamiento
ARN del VHC indetectable	74 (90%)	27 (64%)	12 (100%)	4 (67%)
RVS12*	67 (82%)	18 (43%)	12 (100%)	3 (50%)
Sin cirrosis	56/69 (81%)**	17/38 (45%)	12/12 (100%)	3/6 (50%)
Con cirrosis	7/9 (78%)**	1/4 (25%)	0	0
Fracaso virológico
Fracaso virológico durante el tratamiento	8 (10%)	15 (36%)	0	0
Recaída	2/74 (3%)	8/27 (30%)	0	1/4 (25%)

*

**

Los pacientes cuyos datos faltaban en la semana 12 postratamiento se consideraron respondedores si su siguiente valor disponible de ARN del VHC era <LIC.

El estadio de cirrosis no se notificó para cuatro pacientes en el grupo de daclatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 pacientes no tratados previamente (naive) con infección por VHC genotipo 1 y coinfección por VIH (10% con cirrosis compensada) fueron tratados con daclatasvir en combinación con pegIFN/RBV. La dosis de daclatasvir era de 60 mg una vez al día, con ajuste de dosis para el uso concomitante de tratamiento antirretroviral (ver sección 4.5). Los pacientes que alcanzaron respuesta virológica [ARN del VHC indetectable en las semanas 4 y 12] completaron la terapia después de 24 semanas, mientras que aquellos que no alcanzaron la respuesta virológica recibieron 24 semanas de tratamiento adicionales con pegIFN/RBV, hasta completar un total de 48 semanas del tratamiento en estudio. La RVS12 se alcanzó en un 74% de los pacientes en este estudio (genotipo 1a: 70%, genotipo 1b: 79%).

Datos de eficacia a largo plazo

Se dispone de datos limitados de un estudio de seguimiento que está en marcha para evaluar la durabilidad de la respuesta hasta 3 años después del tratamiento con daclatasvir. Entre los pacientes que alcanzaron una RVS12 con daclatasvir y sofosbuvir (± ribavirina) con una mediana de duración de seguimiento post-RVS12 de 15 meses, no se han producido recaídas. Entre los pacientes que alcanzaron una RVS12 con daclatasvir + pegIFN/RBV con una mediana de duración de seguimiento post-RVS12 de 22 meses, el 1% de los pacientes tuvieron recaída.

Resistencia en ensayos clínicos

Frecuencia de las variantes asociadas a resistencia (RAVs) basales de NS5A

Las RAVs basales de NS5A se observaron frecuentemente en los estudios clínicos de daclatasvir. En 9 estudios fase 2/3 con daclatasvir en combinación con peginterferón alfa + ribavirina o en combinación con sofosbuvir +/- ribavirina, se observaron las siguientes frecuencias basales de dichas RAVs: 7% en la infección por genotipo 1a (M28T, Q30, L31, y/o Y93), 11% en la infección por genotipo 1b (L31 y/o Y93H), 51% en la infección por genotipo 2 (L31M), 8% en la infección por genotipo 3 (Y93H) y 64% en la infección por genotipo 4 (L28 y/o L30).

Daclatasvir en combinación con sofosbuvir

Impacto de las RAVs basales de NS5A en las tasas de curación

Las RAVs basales de NS5A descritas arriba no tuvieron mayor impacto en las tasas de curación de los pacientes tratados con sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirina, a excepción de la RAV Y93H en infección por genotipo 3 (vista en 16/192 [8%] de los pacientes). La tasa de RVS12 en pacientes infectados por genotipo 3 con esta RAV es reducida (en la práctica como recaída después de la respuesta al final del tratamiento), especialmente en pacientes con cirrosis. La tasa de curación global en pacientes infectados por genotipo 3 que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir + daclatasvir (sin ribavirina) en presencia o ausencia de la RAV Y93H fue de 7/13 (54%) y 134/145 (92%), respectivamente. No hubo RAV Y93H basal presente en pacientes infectados por genotipo 3 tratados durante 12 semanas con sofosbuvir + daclatasvir + ribavirina, y por tanto, los resultados de RVS no pudieron ser evaluados.

Resistencia emergente

En un análisis agrupado de 629 pacientes que recibieron daclatasvir y sofosbuvir con o sin ribavirina en estudios de Fase 2 y 3 durante 12 o 24 semanas, 34 pacientes cumplieron las condiciones para el análisis de resistencias debido al fracaso virológico o a la interrupción precoz del estudio y teniendo ARN del VHC superior a 1.000 UI/ml. La Tabla 14 muestra las variantes emergentes en la NS5A asociadas a resistencia.

Tabla 14:    Resumen de las sustituciones destacadas de la NS5A del VHC que emergieron

por primera vez durante el tratamiento o el seguimiento en sujetos tratados y sin RVS12, infectados por VHC genotipos 1 a 3

Categoría/ Sustitución, n (%)	Genotipo 1a N=301	Genotipo 1b N=79	Genotipo 2 N=44	Genotipo 3 N=197
No respondedores (sin RVS12)	14*	1	2*	21**
con secuencia basal y 12 1 1 20 posterior al análisis basal
con RAVs de NS5A	10 (83%)	1 (100%)	0	16 (80%)
*** emergentes
M28: T	2 (17%)	--	--	0
Q30: H, K, R	9 (75%)	--	--	--
L31: I, M, V	2 (17%)	0	0	1 (5%)
Deleción de P32	0	1 (100%)	0	0
H58: D, P	2 (17%)	--	--	--
S62: L	--	--	--	2 (10%)
Y93: C, H, N	2 (17%)	0	0	11 (55%)

*

**

***

Pérdida de paciente(s) durante el seguimiento

Un paciente considerado fallo de protocolo (sin RVS) alcanzó RVS

Las RAVs NS5A fueron monitorizadas en las posiciones de aminoácido 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, y

93

La sustitución asociada a resistencia de sofosbuvir S282T emergió solo en un paciente sin RVS12 infectado por genotipo 3.

No existen datos disponibles sobre la persistencia de sustituciones asociadas a resistencia de daclatasvir después de 6 meses postratamiento en pacientes tratados con daclatasvir y sofosbuvir con/sin ribavirina. Las sustituciones emergentes asociadas a resistencia de daclatasvir se ha demostrado que persisten durante 2 años o más después del tratamiento para pacientes tratados con otras combinaciones basadas en daclatasvir.

Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Las RAVs de NS5A basales (en M28T, Q30, L31, e Y93 para genotipo 1a; en L31 e Y93 para genotipo 1b) aumentan el riesgo de no respuesta en pacientes sin tratamiento previo con infección por

genotipo 1a y genotipo 1b. No está claro el impacto de las RAVs de NS5a basales sobre las tasas de curación de la infección por genotipo 4.

En caso de no respuesta al tratamiento con daclatasvir + peginterferón alfa + ribavirina, generalmente surgieron RAVs de NS5A en el momento del fracaso (139/153 con genotipo 1a y 49/57 con genotipo 1b). Las RAVs de NS5A detectadas con más frecuencia incluyeron Q30E o Q30R en combinación con L31M. En la mayoría de los fracasos del genotipo 1a, había variantes de NS5A emergentes detectadas en Q30 (127/139 [91%]), y la mayoría de los fracasos del genotipo 1b tenían variantes de NS5A emergentes detectadas en L31 (37/49 [76%]) y/o Y93H (34/49 [69%]). En un número limitado de pacientes con infección por genotipo 4 y no respondedores, las sustituciones L28M y L30H/S se detectaron en el momento del fracaso.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con daclatasvir en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de daclatasvir en sujetos adultos sanos y en pacientes con infección crónica por VHC. Después de múltiples dosis orales de daclatasvir 60 mg una vez al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes sin tratamiento previo con infección crónica por VHC de genotipo 1, la media geométrica (CV%) de la Cmax de daclatasvir fue 1534 (58) ng/ml, el AUCü-24h fue 14122 (70) ng^h/ml y la Cmm fue 232 (83) ng/ml.

Absorción

Daclatasvir administrado como un comprimido se absorbió fácilmente después de múltiples dosis orales, produciéndose concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 2 horas después de la administración.

^{La C} max^, el AUC y la Cmm de daclatasvir aumentaron de forma casi proporcional a la dosis. Se alcanzó el estado estacionario después de 4 días de administración una vez al día. A la dosis de 60 mg, la exposición a daclatasvir fue similar entre los sujetos sanos y los pacientes infectados por el VHC. Estudios in vitro e in vivo mostraron que daclatasvir es sustrato de la gp-P. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en comprimidos es del 67%.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral

En sujetos sanos, la administración de un comprimido de 60 mg de daclatasvir después de una comida rica en grasas disminuyó la Cmax y el AUC de daclatasvir en un 28% y 23%, respectivamente, en comparación con la administración en condiciones de ayunas. La administración de un comprimido de 60 mg de daclatasvir después de una comida ligera no condujo a una reducción de la exposición a daclatasvir.

Distribución

En el estado estacionario, la unión a proteínas de daclatasvir en pacientes infectados por el VHC fue de aproximadamente el 99% e independiente de la dosis en el rango de dosis estudiado (1 mg a 100 mg). En pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg comprimidos por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 pg de [¹³C,¹⁵N]-daclatasvir, el volumen estimado de distribución en el estado de equilibrio fue de 47 l. Estudios in vitro indican que daclatasvir es transportado activa y pasivamente hacia los hepatocitos. El transporte activo está mediado por los OCT1 y otros transportadores de captación no identificados, pero no por el transportador de aniones orgánicos (OAT) 2, el polipéptido cotransportador de taurocolato sódico (NTCP), ni por los OATP.

Daclatasvir es un inhibidor de la gp-P, OATP 1B1 y BCRP. In vitro daclatasvir en un inhibidor de los transportadores de captación renal, de los OAT1 y 3, y del OCT2, pero no se espera que tenga un efecto clínico sobre la farmacocinética de los sustratos de estos transportadores.

Biotransformación

Los estudios in vitro e in vivo demuestran que daclatasvir es un sustrato del CYP3A, siendo el CYP3A4 la principal isoforma del CYP responsable del metabolismo. Ningún metabolito circuló a niveles de más del 5% de la concentración del fármaco original. Daclatasvir in vitro no inhibió (CI50 >40 qM) las enzimas del CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, o 2D6.

Eliminación

Después de la administración oral de una dosis única de ¹⁴C-daclatasvir en sujetos sanos, se recuperó el 88% de la radiactividad total en las heces (53% como fármaco inalterado) y se excretó el 6,6% en la orina (principalmente como fármaco inalterado). Estos datos indican que el hígado es el principal órgano para el aclaramiento de daclatasvir en humanos. Estudios in vitro indican que daclatasvir es transportado activa y pasivamente hacia los hepatocitos. El transporte activo está mediado por el OCT1 y otros transportadores de captación no identificados. Después de la administración de dosis múltiples de daclatasvir en pacientes infectados por el VHC, la semivida de eliminación terminal de daclatasvir varió de 12 a 15 horas. En pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg comprimidos por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 qg de [¹³C,¹⁵N]-daclatasvir, el aclaramiento total fue de 4,24 l/h.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se ha estudiado la farmacocinética de daclatasvir tras una dosis única oral de 60 mg en sujetos no infectados por el VHC con insuficiencia renal. El AUC de daclatasvir libre se estimó ser un 18%, 39% y 51% mayor en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina (aclCr) de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, en relación a los sujetos con función renal normal. Los sujetos con enfermedad renal terminal que requerían hemodiálisis tuvieron un aumento del 27% en el AUC de daclatasvir y un aumento del 20% en el AUC libre comparado con sujetos con función renal normal (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se ha estudiado la farmacocinética de daclatasvir después de una dosis única oral de 30 mg en sujetos no infectados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) en comparación con sujetos sin insuficiencia. La Cmax y el AUC de daclatasvir total (fármaco libre y unido a proteínas) fueron menores en sujetos con insuficiencia hepática; sin embargo, la insuficiencia hepática no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones de fármaco libre de daclatasvir (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

El análisis de farmacocinética poblacional de los datos de los ensayos clínicos indicó que la edad no tuvo efecto aparente sobre la farmacocinética de daclatasvir.

Población pediátrica

No se ha evaluado la farmacocinética de daclatasvir en pacientes pediátricos.

Sexo

El análisis de farmacocinética poblacional identificó el sexo como una covariable estadísticamente significativa sobre el aclaramiento oral aparente de daclatasvir (CL/F) y los sujetos mujeres tuvieron un CL/F ligeramente inferior, pero la magnitud del efecto sobre la exposición a daclatasvir no es clínicamente importante.

Raza

El análisis de farmacocinética poblacional de los datos de los ensayos clínicos identificó la raza (categorías "otros" [pacientes que no son de raza blanca, negra ni asiáticos] y "raza negra") como una covariable estadísticamente significativa sobre el aclaramiento oral aparente de daclatasvir (CL/F) y el volumen aparente de distribución (Vc/F) resultando en exposiciones ligeramente mayores comparado con pacientes de raza blanca, pero la magnitud del efecto sobre la exposición a daclatasvir no es clínicamente importante.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología

En estudios de toxicología a dosis repetidas en animales, se observaron efectos hepáticos (hipertrofia/hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrados celulares mononucleares e hiperplasia de los conductos biliares) y efectos en las glándulas adrenales (cambios en la vacuolización citoplasmática e hipertrofia/hiperplasia cortical adrenal) a exposiciones similares o ligeramente superiores a la exposición clínica AUC. En perros, se observó hipocelularidad en médula ósea con cambios patológicos clínicos correlativos a exposiciones 9 veces superiores a la exposición clínica AUC. Ninguno de estos efectos se han observado en humanos.

Carcinogénesis y mutagénesis

Daclatasvir no fue carcinogénico en ratones ni en ratas a exposiciones 8 veces o 4 veces superiores respectivamente, a la exposición clínica AUC. No se observaron evidencias de actividad mutagénica o clastogénica en pruebas de mutagénesis in vitro (Ames), en ensayos de mutación en mamíferos en células de ovario de hámster chino o en un estudio in vivo de micronúcleo oral en ratas.

Fertilidad

Daclatasvir no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas hembra a ninguna de las dosis estudiadas. El valor de AUC más alto en hembras no afectadas fue 18 veces la exposición clínica AUC. En ratas macho, los efectos sobre los criterios de valoración reproductivos se limitaron a reducción del peso de la próstata/vesícula seminal, y esperma dismórfico mínimamente aumentado a dosis de 200 mg/kg/día; sin embargo, ninguno de los hallazgos afectó adversamente a la fertilidad o al número de concepciones viables engendradas. El AUC asociado a esta dosis en machos es 19 veces la exposición clínica AUC.

Desarrollo embriofetal

Daclatasvir es embriotóxico y teratogénico en ratas y conejos a exposiciones de o por encima de 4 veces (rata) y 16 veces (conejo) la exposición clínica AUC. La toxicidad del desarrollo consistió en aumentos de la letalidad embriofetal, reducción de los pesos corporales fetales y aumento de la incidencia de malformaciones fetales y variaciones. En ratas, las malformaciones afectaron principalmente al cerebro, cráneo, ojos, orejas, nariz, labio, paladar o extremidades, y en conejos, a las costillas y el área cardiovascular. En ambas especies se observó toxicidad materna incluyendo mortalidad, abortos, signos clínicos adversos, reducciones en el peso corporal y el consumo de alimentos, a exposiciones 25 veces (rata) y 72 veces (conejo) superiores a la exposición clínica AUC.

En un estudio del desarrollo pre y posnatal en ratas, no hubo toxicidad materna ni del desarrollo a dosis hasta 50 mg/kg/día, asociadas a valores de AUC 2 veces la exposición clínica AUC. A la dosis más alta (100 mg/kg/día), la toxicidad materna incluyó mortalidad y distocia; la toxicidad del desarrollo incluyó ligeras reducciones de la viabilidad de la progenie en los periodos peri y neonatal, y reducciones del peso al nacimiento que persistieron hasta la edad adulta. El valor de AUC asociado a esta dosis es de 4 veces la exposición clínica AUC.

Excreción en la leche

Daclatasvir se excretó en la leche de ratas lactantes con concentraciones 1,7 a 2 veces los niveles plasmáticos maternos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Lactosa anhidra Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Dióxido de silicio (E551)

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular del comprimido

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 400

Laca de aluminio índigo carmín (E132)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

Daklinza 30 mg y 60 mg comprimidos recubiertos con película 30 meses

Daklinza 90 mg comprimidos recubiertos con película 2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster transparente de cloruro de polivinilo/policloro-trifluoro-etileno (PVC/PCTFE)/termosellado con lámina de aluminio.

Tamaño de envase de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters precortados unidosis. Tamaño de envase de 28 comprimidos recubiertos con película en blísters calendario no precortados.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22/agosto/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR)

Italia

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

•    Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quarter, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO