Cozaar 2,5 Mg/Ml Polvo Y Solución Para Suspensión Oral
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COZAAR 2,5 mg/ml polvo y solución para suspensión oral
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada sobre de polvo para suspensión oral proporciona 500 mg de losartán potásico. Después de la reconstitución, cada ml de suspensión contiene 2,5 mg de losartán potásico.
Un frasco de suspensión reconstituida (200 ml) contiene 500 mg de losartán potásico.
Excipiente:
Cada ml de suspensión contiene 0,296 mg de metilhidroxibenzoato, 0,041 mg de propilhidroxibenzoato, 50,6 mg de sorbitol y 1,275 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y solución para la suspensión oral. Polvo blanco o blanquecino.
La solución es un líquido opaco e incoloro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
• Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos y en niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad.
• Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes adultos con hipertensión y diabetes tipo 2 con proteinuria > 0,5 g/día como parte del tratamiento antihipertensivo.
• Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica en pacientes adultos cuando el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) no se considera adecuado debido a incompatibilidad, especialmente tos, o contraindicación. Los pacientes con insuficiencia cardiaca que han sido estabilizados con un inhibidor de la ECA no deben cambiar a losartán. Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% y deben estar clínicamente estables y en un régimen establecido para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
• Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes adultos hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda confirmada mediante electrocardiograma (ver sección 5.1 Estudio LIFE, Raza).
4.2 Posología y forma de administración Posología
Hipertensión
La dosis habitual de inicio y de mantenimiento es de 50 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza a las 3-6 semanas de iniciar el tratamiento. En algunos pacientes puede lograrse un efecto beneficioso adicional aumentando la dosis a 100 mg una vez al día (por la mañana).
Losartán puede administrarse junto con otros fármacos antihipertensivos, especialmente con diuréticos (p. ej. hidroclorotiazida).
Pacientes hipertensos con diabetes tipo II con proteinuria > 0,5 mg/día
La dosis habitual de inicio es 50 mg una vez al día. Al mes de haber iniciado el tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 100 mg una vez al día en función de la respuesta de la presión arterial. Losartán puede administrarse junto con otros fármacos antihipertensivos (p. ej., diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central), así como con insulina y otros fármacos hipoglucemiantes frecuentemente utilizados (p. ej. sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).
Insuficiencia cardiaca
La dosis habitual de inicio de losartán en pacientes con insuficiencia cardiaca es de 12,5 mg una vez al día. Generalmente, la dosis debe aumentarse a intervalos semanales (es decir, 12,5 mg al día, 25 mg al día, 50 mg al día, 100 mg al día, hasta una dosis máxima de 150 mg al día) según la tolerabilidad del paciente.
Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda confirmada mediante electrocardiograma
La dosis habitual de inicio es de 50 mg de losartán una vez al día. En función de la respuesta de la presión arterial se deberá añadir una dosis baja de hidroclorotiazida y/o se incrementará la dosis de losartán hasta 100 mg una vez al día.
Poblaciones especiales
Uso en pacientes con depleción del volumen intravascular:
En pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej. aquellos tratados con dosis altas de diuréticos), debe considerarse una dosis inicial de 25 mg una vez al día (ver sección 4.4).
Uso en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis:
No es necesario realizar ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal ni en pacientes sometidos a diálisis.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática:
En aquellos pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática debe considerarse el uso de una dosis menor. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por tanto, losartán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).
Población pediátrica
Existen datos limitados relativos a la eficacia y seguridad de losartán para el tratamiento de la hipertensión en niños y adolescentes de entre 6 y 18 años (ver sección 5.1). Hay limitados datos farmacocinéticos disponibles en niños hipertensos mayores de un mes de edad (ver sección 5.2).
La dosis de inicio recomendada en pacientes de entre 20 y 50 kg es 0,7 mg/kg una vez al día (hasta un total de 25 mg, en casos excepcionales, cuando se requieren dosis objetivo por encima de 25 mg, la dosis máxima es de 50 mg). La dosis debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial.
En pacientes de más de 50 kg, la dosis habitual es de 50 mg una vez al día. En casos excepcionales, se puede ajustar la dosis hasta un máximo de 100 mg una vez al día. En pacientes pediátricos no se han estudiado dosis mayores de 1,4 mg/kg (o superiores a 100 mg).
Para pacientes que pueden tragar comprimidos, también está disponible esta forma de dosificación.
No se recomienda el uso de losartán en niños menores de 6 años de edad debido a los insuficientes datos disponibles sobre seguridad y/o eficacia en estos grupos de pacientes.
No se recomienda su uso en niños con índice de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m2 debido a la ausencia de datos (ver también sección 4.4).
Tampoco se recomienda losartán en niños con insuficiencia hepática (ver también sección 4.4).
Uso en pacientes de edad avanzada
Normalmente no es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada aunque en aquellos pacientes mayores de 75 años deberá valorarse iniciar el tratamiento con la dosis de 25 mg.
Forma de administración
Administración de la suspensión oral
Antes de usar, agitar bien el frasco cerrado con la suspensión oral de losartán. Presionar el émbolo del dispensador completamente hacia abajo, hacia la punta del dispensador. Insertar el dispensador en el adaptador del frasco con el medicamento hasta que se obtenga un cierre hermético entre el frasco y el adaptador. Con el dispensador, adaptador y frasco unidos, ponga al revés todo el ensamblado. Quite el émbolo para introducir el medicamento en el dispensador. Ponga todo el ensamblado en posición vertical. Retire el dispensador y administre el medicamento. Ponga el tapón original en el frasco.
Para la reconstitución, ver sección 6.6.
Losartán puede administrarse con o sin alimentos.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en las secciones 4.4 y 6.1.
• Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver sección 4.6).
• Insuficiencia hepática grave.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hipersensibilidad
Angioedema. Se debe realizar un cuidadoso seguimiento de aquellos pacientes con antecedentes de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) (ver sección 4.8).
Hipotensión y alteración del equilibrio hidroelectrolítico
En aquellos pacientes con depleción de volumen y/o de sodio debido a tratamiento enérgico con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos, puede producirse hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis o tras realizar un aumento de la dosis. Estos cuadros deben corregirse antes de iniciar la administración de losartán, o bien se utilizará una dosis inicial más baja (ver sección 4.2). Estas advertencias también son de aplicación a niños de 6 a 18 años de edad.
Alteración del equilibrio electrolítico
Las alteraciones del equilibrio electrolítico son frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diabetes y deberán ser solucionadas. En un ensayo clínico realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía, la incidencia de hiperpotasemia fue mayor en el grupo tratado con losartán en comparación con el grupo que recibió placebo (ver sección 4.8). Por tanto, deben controlarse cuidadosamente las concentraciones plasmáticas de potasio, así como los valores de aclaramiento de creatinina, especialmente en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca y un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min.
No se recomienda el uso concomitante de losartán junto con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).
Insuficiencia hepática
Teniendo en cuenta los datos farmacocinéticos que muestran un aumento importante de las concentraciones plasmáticas de losartán en pacientes cirróticos, debe considerarse el uso de una dosis menor en pacientes con historial de insuficiencia hepática. No existe experiencia terapéutica con losartán en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por tanto, no se debe administrar losartán a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
No se recomienda losartán en niños con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se han notificado casos de alteraciones en la función renal, incluida insuficiencia renal (en particular, en pacientes cuya función renal es dependiente del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tales como aquellos con insuficiencia cardiaca grave o con disfunción renal preexistente). Al igual que con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, también se han comunicado aumentos de los niveles de urea en sangre y de creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un solo riñón; estos cambios en la función renal pueden ser reversibles después de interrumpir el tratamiento. Losartán debe utilizarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un solo riñón.
Uso en pacientes pediátricos con insuficiencia renal
Losartán no está recomendado para uso en niños que posean un índice de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m2 debido a la ausencia de datos (ver sección 4.2).
La función renal debe vigilarse regularmente durante el tratamiento con losartán ya que puede deteriorarse. Esto es especialmente relevante cuando losartán se administra a pacientes que presentan otras enfermedades (fiebre, deshidratación) que pueden afectar a la función renal.
El uso concomitante de losartán e inhibidores de la ECA no está recomendado ya que se ha demostrado que altera la función renal (ver sección 4.5).
Trasplante renal
No hay experiencia en pacientes con trasplante renal reciente.
Hiperaldosteronismo primario
De forma general los pacientes con aldosteronismo primario no responderán a aquellos medicamentos antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de losartán en estos pacientes.
Cardiopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular
Al igual que con cualquier antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica o enfermedad cerebrovascular puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Insuficiencia cardiaca
En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renal, existe - al igual que con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina - un riesgo de hipotensión arterial grave, e insuficiencia renal (con frecuencia aguda).
No hay suficiente experiencia clínica con losartán en pacientes con insuficiencia cardiaca y con insuficiencia renal grave concomitante, en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la NYHA), así como en pacientes con insuficiencia cardiaca y arritmias cardiacas sintomáticas potencialmente mortales. Por tanto, losartán debe usarse con precaución en estos grupos de pacientes. La combinación de losartán con un betabloqueante debe usarse con precaución (ver sección 5.1).
Estenosis aórtica y de la válvula mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva
Como con otros vasodilatadores, se debe tener especial precaución en pacientes que tengan estenosis
aórtica o mitral o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Embarazo
No se debe iniciar el tratamiento con losartán durante el embarazo. A menos que el tratamiento continuado con losartán se considere esencial, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo para el que se haya establecido el perfil de seguridad de uso durante el embarazo. En caso de embarazo, el tratamiento con losartán debe interrumpirse de forma inmediata y, si se considera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Otras advertencias y precauciones:
Se ha observado que losartán y otros antagonistas de la angiotensina, al igual que los inhibidores de la ECA, son aparentemente menos eficaces disminuyendo la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes que no son de raza negra. Probablemente este hecho sea debido a la mayor prevalencia de estados de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.
Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Intolerancia a la fructosa/sorbitol
La solución contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.
Metilhidroxibenzoato y propilhidroxibenzoato pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente tardías).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Otros antihipertensivos pueden aumentar la acción hipotensora de losartán. El uso concomitante con otras sustancias que pueden inducir hipotensión como efecto adverso (como antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, baclofeno y amifostina) puede aumentar el riesgo de hipotensión.
Losartán se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP) 2C9 dando lugar al metabolito activo carboxiácido. Durante un ensayo clínico, se observó que fluconazol (inhibidor de CYP2C9) disminuye la exposición al metabolito activo aproximadamente en un 50%. Y se observó que el tratamiento concomitante con losartán y rifampicina (inductor de enzimas relacionadas con el metabolismo) produjo una reducción del 40% en la concentración plasmática del metabolito activo. Se desconoce la relevancia clínica de este efecto. No se encontraron diferencias en la exposición cuando se administró losartán en combinación con fluvastatina (inhibidor débil de CYP2C9).
Al igual que ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con medicamentos que retienen potasio (p. ej. diuréticos ahorradores de potasio: amilorida, triamtereno, espironolactona) o que pueden aumentar los niveles de potasio (p. ej. heparina), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, puede provocar aumentos de los niveles plasmáticos de potasio. Por tanto, la administración conjunta con estos medicamentos no es aconsejable.
Se han notificado casos de aumentos reversibles de las concentraciones plasmáticas de litio y toxicidad cuando se administró litio junto con inhibidores de la ECA. También se han notificado casos muy raros con antagonistas del receptor de la angiotensina II. La administración conjunta de litio y losartán debe realizarse con precaución. En los casos en que la administración de esta combinación se considere imprescindible se recomienda controlar los niveles plasmáticos de litio mientras dure el tratamiento concomitante.
Cuando los antagonistas de la angiotensina II se administran junto con AINEs (p. ej. inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias, y AINEs no selectivos), puede producirse una reducción del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II o diuréticos y AINEs puede conducir a una elevación del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo y un aumento de los niveles plasmáticos de potasio, especialmente en pacientes con función renal reducida preexistente. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser adecuadamente hidratados y se debe vigilar su función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente de forma periódica.
El bloqueo dual (p. ej. añadir un inhibidor de la ECA a un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse a casos definidos individualmente con estrecha vigilancia de la función renal. Algunos estudios han demostrado que en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida, insuficiencia cardiaca o con diabetes con daño en un órgano, el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-
aldosterona se asocia con una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) cuando se compara con el uso de un fármaco único del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se recomienda el uso de losartán durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de losartán durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no se dispone de datos epidemiológicos controlados relativos al riesgo con inhibidores del receptor de la angiotensina II (ARAIIs), los riesgos pueden ser similares para esta clase de medicamentos. A menos que el tratamiento continuado con ARAIIs se considere esencial, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo para el que se haya establecido el perfil de seguridad de uso durante el embarazo. En caso de embarazo, el tratamiento con losartán debe interrumpirse de forma inmediata y, si se considera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición al tratamiento con ARAII durante el segundo y tercer trimestres del embarazo induce fetotoxicidad en humanos (función renal disminuida, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3). Si la exposición a losartán se ha producido a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía de la función renal y del cráneo.
Se debe vigilar cuidadosamente a los lactantes cuyas madres hayan estado en tratamiento con losartán por si se produjera hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).
Lactancia
Dado que no hay información disponible sobre el uso de losartán durante la lactancia, no se recomienda el uso de losartán y, durante la lactancia, son preferibles tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o niños prematuros.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, al conducir o manejar maquinaria debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento antihipertensivo pueden aparecer mareos o somnolencia, en particular al inicio del tratamiento o cuando se aumente la dosis.
4.8 Reacciones adversas
Losartán se ha evaluado en ensayos clínicos como se detalla a continuación:
• En un ensayo clínico controlado en más de 3.000 pacientes adultos, de 18 años y mayores, con hipertensión esencial
• En un ensayo clínico controlado en 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años
• En un ensayo clínico controlado en más de 9.000 pacientes hipertensos, de 55 a 80 años, con
hipertrofia ventricular izquierda
• En ensayos clínicos controlados en más de 7.700 pacientes adultos con insuficiencia cardiaca crónica
• En un ensayo clínico controlado en más de 1.500 pacientes con diabetes tipo 2, de 31 años y mayores,
con proteinuria
En estos ensayos clínicos, la reacción adversa más frecuente fue mareo.
La frecuencia de las reacciones adversas incluidas a continuación se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Hipertensión
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos del sistema nervioso |
mareos, vértigo |
frecuentes |
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somnolencia, cefalea, trastornos del sueño |
poco frecuentes | |
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Trastornos cardiacos |
palpitaciones, angina de pecho |
poco frecuentes |
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Trastornos vasculares |
hipotensión sintomática (especialmente en pacientes con depleción de volumen intravascular, p. ej. pacientes con insuficiencia cardiaca grave o en tratamiento con dosis altas de diuréticos), efectos ortostáticos relacionados con la dosis, erupción cutánea |
poco frecuentes |
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Trastornos gastrointestinales |
dolor abdominal, estreñimiento crónico |
poco frecuentes |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
astenia, fatiga, edema |
poco frecuentes |
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Exploraciones complementarias |
hiperpotasemia elevaciones de la alanina amino-transferasa (ALT)* |
frecuentes raras |
* normalmente se resolvió tras suspender el tratamiento
Pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda
En un ensayo clínico controlado en 9.193 pacientes hipertensos, de 55 a 80 años, con hipertrofia ventricular izquierda, se comunicaron los siguientes acontecimientos adversos:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos del sistema nervioso |
mareos |
frecuentes |
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Trastornos del oído y del laberinto |
vértigo |
frecuentes |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
astenia/fatiga |
frecuentes |
Insuficiencia cardiaca crónica
En ensayos clínicos controlados en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ver estudios ELITE I, ELITE II y HEAAL, sección 5.1), se comunicaron los siguientes acontecimientos adversos:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos del sistema nervioso |
mareos |
frecuentes |
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cefalea |
poco frecuentes | |
|
parestesia |
raras | |
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Trastornos cardiacos |
síncope, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular |
raras |
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Trastornos vasculares |
hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática |
frecuentes |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
anemia |
frecuentes |
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Trastornos respiratorios, torácicos y |
disnea |
poco frecuentes |
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mediastínicos |
tos | |
|
Trastornos gastrointestinales |
diarrea, náuseas, vómitos |
poco frecuentes |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
urticaria, prurito, erupción cutánea |
poco frecuentes |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
astenia/fatiga |
poco frecuentes |
|
Exploraciones complementarias |
aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina y el potasio séricos |
frecuentes |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
hiperpotasemia |
poco frecuentes* |
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Trastornos renales y urinarios |
fallo renal insuficiencia renal |
frecuentes |
* frecuente en pacientes que recibieron 150 mg de losartán en lugar de 50 mg de losartán
Hipertensión y diabetes tipo II con enfermedad renal
En un ensayo clínico controlado en 1.513 pacientes con diabetes tipo II, de 31 años y mayores, con proteinuria (estudio RENAAL, ver sección 5.1), las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el fármaco, que fueron notificadas con losartán son las siguientes:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos del sistema nervioso |
mareos |
frecuentes |
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Trastornos vasculares |
hipotensión |
frecuentes |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
astenia/fatiga |
frecuentes |
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Exploraciones complementarias |
hipoglucemia hiperpotasemia* |
frecuentes |
* En un ensayo clínico realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con nefropatía, el 9,9% de los pacientes tratados con los comprimidos de losartán y el 3,4% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron hiperpotasemia >5,5 mmol/l
Las siguientes reacciones adversas se produjeron con más frecuencia en pacientes que recibieron losartán que en los que recibieron placebo:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
anemia |
no conocida |
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Trastornos cardiacos |
síncope, palpitaciones |
no conocida |
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Trastornos vasculares |
hipotensión ortostática |
no conocida |
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Trastornos gastrointestinales |
diarrea |
no conocida |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
dolor de espalda |
no conocida |
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Trastornos renales y urinarios |
infecciones del tracto urinario |
no conocida |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
síntomas de tipo gripal |
no conocida |
Experiencia post-comercialización
Durante la experiencia post-comercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas:
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Clasificación de órganos del sistema |
Reacción adversa |
Frecuencia |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
anemia, trombocitopenia |
no conocida |
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Trastornos del oído y del laberinto |
tinnitus |
no conocida |
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Trastornos del sistema inmunológico |
hipersensibilidad: reacciones anafilácticas, angioedema |
raras |
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incluyendo hinchazón de la laringe y glotis que causa obstrucción de la vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua; en algunos de estos pacientes, el angioedema ya había sido notificado en el pasado cuando se administraron en combinación otros medicamentos, incluidos los inhibidores de la ECA; vasculitis, incluyendo púrpura de Schonlein-Henoch | ||
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Trastornos del sistema nervioso |
migraña |
no conocida |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
tos |
no conocida |
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Trastornos gastrointestinales |
diarrea, pancreatitis |
no conocida |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
malestar general |
no conocida |
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Trastornos hepatobiliares |
hepatitis |
raras |
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anomalías de la función hepática |
no conocida | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
urticaria, prurito, erupción cutánea, fotosensibilidad |
no conocida |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
mialgia, artralgia, rabdomiólisis |
no conocida |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
disfunción eréctil/impotencia |
no conocida |
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Trastornos psiquiátricos |
depresión |
no conocida |
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Exploraciones complementarias |
hiponatremia |
no conocida |
Trastornos renales y urinarios:
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han notificado cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes de riesgo; estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).
Población pediátrica
El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos parece ser similar al observado en pacientes adultos. Los datos disponibles en la población pediátrica son limitados.
4.9 Sobredosis
Síntomas de intoxicación
Hay limitados datos con respecto a la sobredosis en humanos. La manifestación de sobredosis más probable sería hipotensión y taquicardia. Podría producirse bradicardia como estimulación parasimpática (vagal).
Tratamiento de la intoxicación
Si se produjera hipotensión ortostática, debería instaurarse un tratamiento de apoyo.
Las medidas dependen del momento en el que se tomó el medicamento y del tipo y gravedad de los síntomas. Debe darse prioridad a la estabilización del sistema cardiovascular. Después de la ingestión oral, está indicada la administración de una dosis suficiente de carbón activo. Después, debe realizarse un seguimiento cuidadoso de las constantes vitales. Las constantes vitales deben corregirse si fuera necesario. Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II, solos, código ATC: C09CA01
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Losartán es un antagonista oral sintético del receptor de la angiotensina II (tipo AT1). La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une al receptor AT1 que se encuentra en muchos tejidos (p. ej. músculo vascular liso, glándula suprarrenal, riñones y corazón) y produce varias e importantes acciones biológicas, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas.
Losartán bloquea selectivamente el receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico E-3174, bloquean todas las acciones fisiológicas importantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis.
Losartán no tiene un efecto agonista ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular. Además, losartán no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En consecuencia, no se produce potenciación de los efectos no deseados mediados por la bradicinina.
Durante la administración de losartán, la supresión de la retroalimentación negativa que ejerce la angiotensina II sobre la secreción de renina da lugar a un aumento en la actividad de la renina plasmática. El aumento de la actividad de la renina plasmática produce elevaciones plasmáticas de la angiotensina II. Incluso a pesar de estos aumentos, se mantiene la acción antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona, lo que indica que se logra un bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Tras la interrupción del tratamiento con losartán, los valores de la actividad de la renina plasmática y de angiotensina II se redujeron en 3 días hasta alcanzar el valor basal.
Tanto losartán como su metabolito activo principal tienen mayor afinidad por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El metabolito activo es 10-40 veces más activo que losartán basándonos en la relación peso-peso.
Estudios de hipertensión
En ensayos clínicos controlados, la administración de losartán una vez al día a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial sistólica y diastólica. La determinación de la presión arterial 24 horas después de la administración, en relación a 5-6 horas después de la administración, demostró un descenso relativamente estable de la presión arterial en 24 horas; se mantuvo el ritmo diurno natural. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue de aproximadamente el 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis.
La supresión de losartán en los enfermos hipertensos no produjo un aumento brusco de la presión arterial (rebote). A pesar del descenso importante de la presión arterial, losartán no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la frecuencia cardiaca.
Losartán es tan eficaz en hombres como en mujeres, y tanto en los hipertensos más jóvenes (menores de 65 años) como en los mayores.
Estudio LIFE
El estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) fue un estudio aleatorio, triple ciego y activo, realizado en 9.193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con hipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma. Los pacientes fueron aleatorizados a 50 mg de losartán una vez al día o 50 mg de atenolol una vez al día. Si no se alcanzaba la presión arterial deseada (<140/90 mm de Hg), se añadía primero hidroclorotiazida (12,5 mg) y, si era necesario, entonces se incrementaba la dosis de losartán o atenolol hasta 100 mg una vez al día. Si era necesario para alcanzar la presión arterial deseada, se añadían otros antihipertensivos, a excepción de los inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II o betabloqueantes.
La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.
El objetivo principal fue la combinación de morbimortalidad cardiovascular determinada por una reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La presión arterial disminuyó significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con losartán produjo una reducción del riesgo del 13,0% (p=0,021, IC del 95% 0,77-0,98), comparado con atenolol en los pacientes que alcanzaban el objetivo principal combinado. Esto se atribuye principalmente a una reducción en la incidencia de accidente cerebrovascular. El tratamiento con losartán redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en relación a atenolol (p=0,001, IC del 95% 0,630,89). Los índices de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Raza
En el estudio LIFE, los pacientes de raza negra tratados con losartán tuvieron un mayor riesgo de experimentar el objetivo principal combinado, es decir, acontecimientos cardiovasculares (p. ej. infarto de miocardio, muerte cardiovascular) y especialmente accidente cerebrovascular que los pacientes de raza negra tratados con atenolol. Por tanto, los resultados observados con losartán en comparación con atenolol en el estudio LIFE en relación a la morbimortalidad cardiovascular no son aplicables a pacientes de raza negra con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.
Estudio RENAAL
La reducción de los objetivos en la diabetes no insulinodependiente con el estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) fue un estudio controlado, realizado a nivel mundial en el que se incluyeron 1.513 pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria, con o sin hipertensión. 751 pacientes fueron tratados con losartán.
El objetivo del estudio fue demostrar un efecto nefroprotector de losartán potásico más allá del beneficio sobre la reducción de la presión arterial.
Los pacientes con proteinuria y una creatinina sérica de 1,3-3,0 mg/dl fueron aleatorizados a recibir 50 mg de losartán una vez al día, aumentando la dosis si era necesario, hasta alcanzar la respuesta de la presión arterial, o a placebo, con un tratamiento antihipertensivo convencional previo, excluyendo inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II.
Los investigadores fueron instruidos para aumentar la medicación del estudio hasta 100 mg al día cuando era apropiado; el 72% de los pacientes tomaron la dosis de 100 mg al día durante la mayor parte del estudio. Se permitía añadir otros fármacos antihipertensivos (diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y también antihipertensivos de acción central) como tratamiento suplementario dependiendo del requerimiento en ambos grupos. Se siguió a los pacientes hasta durante 4,6 años (media de 3,4 años).
El objetivo principal del estudio fue un objetivo combinado que incluía la duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o transplante) o muerte.
Los resultados demostraron que el tratamiento con losartán (327 acontecimientos) comparado con placebo (359 acontecimientos) provocó una reducción del riesgo del 16,1% (p=0,022) en el número de pacientes que alcanzaron el objetivo principal combinado. Para los componentes individuales y combinados del objetivo principal, los resultados mostraron una reducción significativa del riesgo en el grupo tratado con losartán: reducción del riesgo del 25,3% (p=0,006) en el componente duplicación de la creatinina sérica; una reducción del riesgo del 28,6% (p=0,002) en el componente progresión a insuficiencia renal terminal; una reducción del riesgo del 19,9% (p=0,009) en la combinación de los componentes progresión a insuficiencia renal terminal o muerte; y una reducción del riesgo del 21,0% (p=0,01) en la combinación de los componentes duplicación de la creatinina sérica o progresión a insuficiencia renal terminal. El índice de mortalidad por todas las causas no fue significativamente diferente entre los dos grupos de tratamiento.
En este estudio losartán fue por lo general bien tolerado, como se demostró con un índice de interrupción del tratamiento a causa de reacciones adversas que fue comparable al del grupo placebo.
Estudio HEAAL
El estudio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) fue un estudio clínico controlado, realizado a nivel mundial en 3.834 pacientes con insuficiencia cardiaca (clase II-IV de la NYHA), en pacientes entre 18 y 98 años, que eran intolerantes al tratamiento con inhibidores de la ECA. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 50 mg de losartán una vez al día o 150 mg de losartán, con un tratamiento convencional previo, excluyendo inhibidores de la ECA.
Se siguió a los pacientes durante más de 4 años (media de 4,7 años). El objetivo principal del estudio era un objetivo combinado de muerte por todas las causas u hospitalización por insuficiencia cardiaca.
Los resultados mostraron que el tratamiento con losartán 150 mg (828 acontecimientos) comparado con losartán 50 mg (889 acontecimientos), resultó en una reducción del riesgo del 10,1 % (p=0,027, intervalo de confianza del 95% 0,82-0,99) en el número de pacientes que alcanzaron el objetivo principal combinado. Esto se atribuye principalmente a una reducción de la incidencia de hospitalización por insuficiencia cardiaca. El tratamiento con 150 mg de losartán redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca en un 13,5% en relación a 50 mg de losartán (p=0,025, intervalo de confianza del 95% 0,76-0,98). La tasa de muerte por todas las causas no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento. La insuficiencia renal, la hipotensión y la hiperpotasemia fueron más frecuentes en el grupo de 150 mg que en el de 50 mg, pero estos acontecimientos adversos no provocaron significativamente más interrupciones del tratamiento en el grupo de 150 mg.
Estudios ELITE I y ELITE II
En el estudio ELITE, realizado durante más de 48 semanas de duración en 722 pacientes con insuficiencia cardiaca (Clase II-IV de la NYHA) no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con losartán y los tratados con captopril, en relación al objetivo principal de un cambio a largo plazo en la función renal. En el análisis del estudio ELITE, que comparó losartán y captopril, losartán redujo el riesgo de mortalidad que no fue confirmado en el posterior estudio ELITE II que se describe a continuación.
En el estudio ELITE II, se comparó 50 mg de losartán una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg y luego a 50 mg, una vez al día) con 50 mg de captopril tres veces al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg y luego a 50 mg, tres veces al día). El objetivo primario de este estudio prospectivo fue la mortalidad por todas las causas.
En este estudio, 3.152 pacientes con insuficiencia cardiaca (Clase II-IV de la NYHA) fueron seguidos durante casi 2 años (media: 1,5 años) para determinar si losartán era superior a captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas. El objetivo primario no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre losartán y captopril en cuanto a reducir la mortalidad por todas las causas.
En ambos estudios clínicos controlados con comparador (no controlados con placebo), en pacientes con insuficiencia cardiaca, la tolerabilidad de losartán fue superior a la de captopril, medida en base a una incidencia significativamente menor de abandonos del tratamiento por reacciones adversas y una incidencia significativamente menor de tos.
En el ELITE II, se observó un aumento de la mortalidad en el pequeño subgrupo (22% de todos los pacientes con insuficiencia cardiaca) que tomaba betabloqueantes al principio.
Población pediátrica Hipertensión pediátrica
El efecto antihipertensivo de losartán se estableció en un estudio clínico que incluía 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, con un peso corporal > 20 kg y un índice de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m2. Los pacientes que pesaron entre 20 y 50 kg recibieron 2,5; 25 o 50 mg de losartán al día y los que pesaron más de 50 kg recibieron 5, 50 o 100 mg de losartán al día. Pasadas 3 semanas, la administración de losartán una vez al día disminuyó la presión arterial mínima de una forma dependiente de la dosis.
En general, hubo una dosis-respuesta. La relación dosis-respuesta se hizo muy obvia en el grupo de dosis baja comparada con el grupo de dosis media (periodo I: -6,2 mm de Hg frente a -11,65 mm de Hg), pero fue atenuada al comparar el grupo con dosis media frente al grupo con dosis alta (periodo I: -11,65 mm de Hg frente a -12,21 mm de Hg). Las dosis más bajas estudiadas, 2,5 mg y 5 mg, que corresponden a una dosis diaria media de 0,07 mg/kg no parecieron ofrecer una eficacia antihipertensiva coherente.
Estos resultados fueron confirmados durante el periodo II del estudio, cuando los pacientes fueron aleatorizados a continuar con losartán o con placebo, después de tres semanas de tratamiento. La diferencia en el aumento de la presión arterial, comparada con placebo, fue mayor en el grupo de dosis media (6,70 mm de Hg con la dosis media frente a 5,38 mm de Hg con la dosis alta). El aumento en la presión arterial diastólica mínima fue el mismo en pacientes recibiendo placebo y en aquellos continuando con losartán a la dosis más baja en cada grupo, lo que sugiere de nuevo que la dosis más baja en cada grupo no tuvo un efecto antihipertensivo significativo.
No se han estudiado los efectos de losartán a largo plazo en el crecimiento, pubertad y en el desarrollo en general. Tampoco se ha estudiado la eficacia a largo plazo del tratamiento antihipertensivo con losartán en la infancia para reducir la morbimortalidad cardiovascular.
En niños hipertensos (N=60) y normotensos (N=246) con proteinuria, se evaluó el efecto de losartán en la proteinuria en un estudio clínico de 12 semanas, controlado con placebo y con sustancia activa (amlodipino). Se definió proteinuria como el índice proteína/creatinina en orina > 0,3. Los pacientes hipertensos (de 6 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir losartán (n=30) o amlodipino (n=30). Los pacientes normotensos (de 1 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir losartán (n=122) o placebo (n=124). Se administró losartán a dosis de 0,7 mg/kg hasta 1,4 mg/kg (hasta un máximo de 100 mg al día). Se administró amlodipino a dosis de 0,05 mg/kg hasta 0,2 mg/kg (hasta un máximo de 5 mg al día).
En general, después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron losartán experimentaron una reducción estadísticamente significativa en la proteinuria desde el valor basal del 36%, frente al incremento del 1% en el grupo placebo/amlodipino (p<0,001). Los pacientes hipertensos que recibieron losartán experimentaron una reducción en la proteinuria basal de -41,5% (IC del 95% -29,9;-51,1) frente a +2.4% (IC del 95% -22,2;14,1) en el grupo de amlodipino. El descenso tanto en la presión sistólica como en la diastólica fue mayor en el grupo de losartán (-5,5/-3,8 mm Hg) frente al del grupo de amlodipino (-0,1/+0,8 mm Hg). En niños normotensos, se observó un pequeño descenso en la presión arterial en el grupo de losartán (-3,7/-3,4 mm Hg) comparado con el placebo. No se observó una correlación significativa entre el descenso en la proteinuria y en la presión arterial; sin embargo, es posible que el descenso en la presión arterial fuera en parte responsable del descenso en la proteinuria en el grupo tratado con losartán.
Se estudiaron, hasta durante 3 años, los efectos a largo plazo de losartán en niños con proteinuria en la fase de extensión abierta de seguridad del mismo estudio, en el que todos los pacientes que completaron las 12 semanas del estudio base fueron invitados a participar. Un total de 268 pacientes entraron en la fase de extensión abierta y fueron aleatorizados a losartán (N=134) o a enalapril (N= 134) y 109 pacientes estuvieron > 3 años de seguimiento (punto de terminación pre-especificado de >100 pacientes completando los 3 años de seguimiento en el periodo de extensión). Los rangos de dosis de losartán y enalapril, dados según el criterio del investigador, fueron 0,30 a 4,42 mg/kg/día y 0,02 a 1,13 mg/kg/día, respectivamente. Durante la fase de extensión del estudio, en la mayoría de los pacientes no se excedieron las dosis máximas diarias de 50 mg para un peso corporal inferior a 50 kg y de 100 mg para un peso corporal superior a 50 kg.
En resumen, los resultados de la extensión de seguridad muestran que losartán fue bien tolerado y dio lugar a reducciones sostenidas de la proteinuria sin cambios apreciables en el índice de filtración glomerular durante 3 años. En los pacientes normotensos (n=205), enalapril tuvo un efecto numéricamente superior sobre la proteinuria comparado con losartán (-33,0% (IC del 95% -47,2;-15,0) vs -16,6% (IC del 95% -34,9; 6,8)) y sobre el índice de filtración glomerular (9,4(IC del 95% 0,4; 18,4) vs -4,0(IC del 95% -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). En los pacientes hipertensos (n=49), losartán tuvo un efecto numéricamente superior sobre la proteinuria (-44,5% (IC del 95% -64,8; -12,4) vs -39,5% (IC del 95% -62,5; -2,2)) y sobre el índice de filtración glomerular (18,9(IC del 95% 5,2; 32,5) vs -13,4(IC del 95% -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente el 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan al cabo de 1 hora y de 3-4 horas, respectivamente.
Distribución
Tanto losartán como su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, en >99%. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros.
Biotransformación
Alrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral o intravenosa se transforma en su metabolito activo. Después de la administración oral e intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma circulante se atribuye principalmente a losartán y a su metabolito activo. En cerca del uno por ciento de los sujetos estudiados se observó una transformación mínima de losartán en su metabolito activo.
Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos.
Eliminación
El aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es de unos 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Cuando se administra losartán por vía oral, alrededor del 4% de la dosis se elimina inalterado en la orina, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina en forma de metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal para dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.
Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo descienden poliexponencialmente, con una semivida terminal de unas 2 horas y de 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración de una dosis de 100 mg una vez al día, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.
Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de sus metabolitos.
En el hombre, tras una dosis oral/intravenosa de losartán marcado con 14C, aproximadamente el 35%/43% de la radiactividad se recupera en la orina, y el 58%/50% en las heces.
Características en los pacientes
En pacientes hipertensos mayores, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo no son significativamente diferentes de las encontradas en pacientes hipertensos jóvenes.
En mujeres hipertensas, las concentraciones plasmáticas de losartán fueron hasta 2 veces mayores que las observadas en varones hipertensos, mientras que en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no hubo diferencias entre hombres y mujeres.
Tras la administración oral a pacientes con cirrosis hepática inducida por el alcohol, leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo fueron, respectivamente, 5 y 1,7 veces mayores que las observadas en voluntarios varones jóvenes (ver secciones 4.2 y 4.4).
Las concentraciones plasmáticas de losartán no se modifican en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/min. En comparación con pacientes con función renal normal, el AUC de losartán es aproximadamente 2 veces mayor en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no se modifican en pacientes con insuficiencia renal o sometidos a hemodiálisis.
Ni losartán ni su metabolito activo pueden ser eliminados por hemodiálisis.
Farmacocinética en pacientes pediátricos
Se ha investigado la farmacocinética de losartán en 50 pacientes pediátricos hipertensos de entre 1 mes y 16 años de edad, después de la administración oral una vez al día de aproximadamente 0,54 a 0,77 mg/kg de losartán (dosis medias).
Los resultados mostraron que el metabolito activo se forma a partir de losartán en todos los grupos de edad. Los resultados mostraron parámetros farmacocinéticos prácticamente similares de losartán después de la administración oral en lactantes y bebes, niños en edad preescolar, niños en edad escolar y adolescentes. Los parámetros farmacocinéticos del metabolito fueron, en un amplio grado, diferentes entre los grupos de edad. Al comparar a los niños en edad preescolar con los adolescentes, estas diferencias fueron estadísticamente significativas. La exposición en lactantes/bebes fue comparativamente alta.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinógeno. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la administración de losartán produjo un descenso en los parámetros relacionados con los glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), un aumento en el N-urea en plasma y aumentos ocasionales en la creatinina sérica, un descenso en el peso del corazón (sin relación histológica) y cambios gastrointestinales (lesiones en la membrana mucosa, úlceras, erosiones, hemorragias). Al igual que con otras sustancias que afectan directamente al sistema renina-angiotensina, se ha observado que losartán induce reacciones adversas en el desarrollo tardío del feto, lo que conduce a muerte y malformaciones fetales.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Polvo
celulosa microcristalina (E460) lactosa monohidrato almidón de maíz pregelatinizado estearato de magnesio (E572) hidroxipropil celulosa (E463) hipromelosa (E464) dióxido de titanio (E171).
Solución
celulosa microcristalina
carboximetilcelulosa sódica
ácido cítrico anhidro
agua purificada
goma xantan (E415)
metilhidroxibenzoato (E218)
monohidrato monobásico de fosfato sódico
sorbato potásico (E202)
sulfato cálcico de carragenina, fosfato trisódico
sabor cítrico dulce
glicerina
propilhidroxibenzoato (E216) citrato sódico anhidro sacarina sódica sorbitol (E420) emulsión antiespuma AF (contiene agua, polidimetilsiloxano, C-14-18, mono- y di-glicéridos, polietilen glicol estearato y polietilen glicol).
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
Después de la reconstitución: 4 semanas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Equipo: No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el envase original.
Conservar la suspensión preparada en nevera entre 2°C y 8°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los siguientes componentes se envasan en conjunto:
• Un único sobre de aluminio con polvo que contiene 500 mg de losartán potásico. El material del sobre contiene los siguientes materiales, de fuera a dentro, y la capa en contacto con el producto: PET/Tinta/ Adhesivo/Aluminio/Adhesivo/PE.
• Un frasco blanco de solución de 473 ml, de polietileno de alta densidad (HDPE).
• Un frasco ámbar, transparente o translúcido, de 240 ml de tereftalato de polietileno (PET) con cierre de polipropileno, resistente a los niños, para mezclar la suspensión.
• Una jeringuilla oral dosificadora de 10 ml de polipropileno, envasada individualmente con un adaptador de polietileno de baja densidad para presionar en el cuello del frasco en una bolsa de polietileno.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Cuando se reconstituye con la solución suministrada, la suspensión de losartán es un líquido blanco o blanquecino.
Reconstitución de la suspensión oral de COZAAR [suspensión de 200 ml de 2,5 mg/mll:
Añadir 200 ml de la solución al frasco ámbar suministrado de 240 ml de tereftalato de polietileno (PET). Antes de abrir el sobre, golpee ligeramente en el lado del sobre para facilitar la transferencia del material. Añadir con cuidado el contenido completo del sobre en el frasco de PET que contiene la solución, golpeando el sobre e invirtiéndolo si es necesario. Es normal tener una pequeña cantidad del polvo residual adherida a las superficies interiores del sobre. El sobre NO debe enjuagarse. Colocar el tapón girándolo sobre el frasco y agitar bien el contenido para que se disperse. Después de la reconstitución, la suspensión de losartán es un líquido blanquecino. Quitar el tapón, colocar el adaptador para presionar en el cuello del frasco y volver a tapar el frasco. La suspensión debe conservarse en nevera entre 2° C y 8° C durante 4 semanas. Agitar la suspensión antes de cada uso y devolverla rápidamente a la nevera.
Desechar la solución sobrante no utilizada en la preparación de la solución.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
MERCK SHARP & DOHME DE ESPAÑA, S.A.
C/ Josefa Valcárcel, 38 28027 MADRID
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
70.842
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 16 de junio de 2009.
Fecha de la última renovación:
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Abril de 2012.
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