Coripren 20 Mg/10 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Coripren 20 mg/10 mg, comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de enalapril maleato (equivalente a 15,29 mg de enalapril) y 10 mg de lercanidipino hidrocloruro (equivalente a 9,44 mg de lercanidipino).
Excipientes con efectos conocidos: cada comprimido contiene 92,0 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Comprimidos de 8,5 mm de color amarillo, circulares y biconvexos.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con enalapril 20 mg sólo.
La combinación fija Coripren 20 mg/10 mg no deberá usarse como tratamiento inicial de la hipertensión.
4.2 Posología y forma de administración
En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con el tratamiento con enalapril 20 mg sólo, pueden ser tratados bien con dosis mayores de enalapril en monoterapia o bien cambiar al tratamiento con Coripren 20 mg/10 mg.
Puede recomendarse un ajuste individual de la dosis con los componentes. Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse un cambio directo de monoterapia a combinación fija.
Posología:
La dosis recomendada es de un comprimido una vez al día al menos 15 minutos antes de las comidas.
Pacientes de edad avanzada: La dosis dependerá de la función renal de los pacientes (ver “Uso en insuficiencia renal”).
Pacientes con insuficiencia renal: Coripren está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o en pacientes sometidos a hemodiálisis (Ver secciones 4.3 y 4.4). Se debe tener especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción renal de leve a moderada.
Pacientes con insuficiencia hepática: Coripren está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave. Se debe tener especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada.
Población _ pediátrica
No existe un uso relevante de Coripren en la población pediátrica en la indicación de hipertensión.
Forma de administración
Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento:
- El tratamiento se deberá administrar preferiblemente por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno.
- Este medicamento no se deberá administrar con zumo de pomelo (ver secciones 4.3 y 4.5).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Coripren no se debe tomar en caso de:
• Hipersensibilidad a cualquier inhibidor de la ECA, a losbloqueantes de los canales de calcio de tipo dihidropiridina o a cualquierotro componentede este medicamento.
• Antecedentes de angioedema asociado al tratamiento con inhibidores de la ECA
• Angioedema hereditario o idiopático
• Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, incluidala estenosis aórtica.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.
• Angina de pecho inestable.
• Durante el primer mes depués de haber sufrido un infarto de miocardio.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), incluidoslos pacientes sometidos ahemodiálisis.
• Insuficiencia hepática grave.
• Administración conjunta con:
o Inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5). o Ciclosporina (ver sección 4.5). o Zumo de pomelo (ver sección 4.5)
El uso concomitante de Coripren con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Hipotensión sintomática
La hipotensión sintomática raramente se observa en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos que reciben enalapril, es más probable que aparezca hipotensión sintomática si el paciente tiene disminuido el volumen circulante, p. ej., debido a tratamiento con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito (ver sección 4.5). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, que es más probable que se produzca en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, como queda puesto de manifiesto por el uso de dosis altas de diuréticos del asa, la presencia de hiponatremia o la aparición de insuficiencia renal funcional. En estos pacientes,el tratamiento se debe iniciar bajo supervisión médica y los pacientes deben estar sometidos a un estrecho seguimiento cuando se ajuste la dosis de enalapril y/o el diurético. Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Si se produce hipotensión, se debe colocar al paciente en decúbito supino y, si es necesario, administrar una infusión intravenosa de solución salina. Una respuesta hipotensiva pasajera no supone una contraindicación para la administración de dosis posteriores, que generalmente se pueden tomarsin problemas una vez que la presión arterial se ha incrementado tras la expansión del volumen plasmático.
En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca, que presentanpresión arterial normal o baja, enalapril puede producir un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Dichoefecto es previsible y habitualmenteno supone un motivo para suspender el tratamiento. Si lahipotensión se vuelve sintomática, podría ser necesariauna reducción de la dosis y/o suspender la administración del diurético y/o enalapril.
Síndrome del seno enfermo
Se debe tener especial precaución al usar lercanidipino en pacientes con síndrome del seno enfermo(sinotienen implantado un marcapasos).
Disfunción ventricular izquierda y cardiopatíaisquémica
Aunque los estudios hemodinámicos controlados no mostraron un deterioro de la función ventricular, se debe tener precaución al tratar a los pacientes que presentan disfunción ventricular izquierda con bloqueadores de los canales de calcio. Se ha sugerido que los pacientes con cardiopatía isquémica tienen un riesgo cardiovascular elevado cuando reciben tratamiento con algunas dihidropiridinas de acción corta. A pesar de que lercanidipino es de acción prolongada, se recomienda tomar precaucionesen estos pacientes. En casos raros, algunas dihidropiridinas pueden provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar un incremento de la frecuencia, la duración o la gravedad de estos ataques. Se pueden observar casos aislados de infarto de miocardio (ver sección 4.8).
Uso en insuficiencia renal
Es necesario tener especial precaución con enalapril cuando se inicia el tratamiento en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. La vigilancia rutinaria del potasio y la creatinina séricos son parte de la práctica habitual en estos pacientes.
Se ha notificado insuficiencia renal asociada a enalapril,fundamentalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente, incluida la estenosis de la arteria renal. Si se identifica inmediatamente y se trata de manera adecuada, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril normalmente es reversible.
Algunos pacientes hipertensos, sin enfermedad renal preexistente aparente, han desarrollado elevaciones en sangre de la urea y la creatinina al administrarse enalapril de manera simultánea con un diurético. Puede ser necesaria la reducción de la dosis de enalapril y/o la suspensióndeltratamiento con administración el diurético. Esta situación deberá plantear la posibilidad de que exista una estenosis subyacente de la arteria renal (ver sección 4.4, hipertensión renovascular).
Hipertensión renovascular
Existe un incremento del riesgo de sufrir hipotensión e insuficiencia renal cuando pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteriade un único riñón funcional reciben tratamiento con un inhibidor de la ECA. La pérdida de la función renal puede producirse con cambios leves de la creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento se debe iniciar bajo una estrecha supervisión médica y con dosis bajas, una titulaciónprudentey control de la función renal.
Trasplante renal
No hay experiencia relativa a la administración de lercanidipino o enalapril en pacientes que se hayan sometido recientemente a un trasplante de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con Coripren.
Insuficiencia hepática
El efecto antihipertensivo de lercanidipino puede verse potenciado en pacientes con disfunción hepática. Raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa hasta necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, la muerte. Se desconoce el mecanismo subyacente de este síndrome. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA que presenten ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas deben suspender el tratamiento con el inhibidor de la ECA y se someterán a un seguimiento médico adecuado.
Neutropenia/agranulocitosis
En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han notificadocasos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Enalapril deberá utilizarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, en aquellos que recibentratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida o en los que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función renal estaba alterada previamente. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, yen unos
pocos casos no respondieron al tratamiento intensivo con antibióticos. Si se emplea enalapril en estos pacientes, se recomienda que se sometan a controles periódicos del recuento leucocitos, y se les deberá dar instrucciones para que notifiquen cualquier signo de infección que experimenten.
Hipersensibilidad/edema angioneurótico
Se ha notificado la aparición de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, como enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, se debe suspender la administración de enalapril inmediatamente y se establecerá una vigilancia adecuada para garantizar la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. Incluso en aquellos casos en los que la inflamación se limita únicamente a la lengua, sin que aparezca dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar una observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.
Muy raramente, se han notificado fallecimientos a consecuencia del angioedema asociado a edema de laringe o de lengua. Los pacientes con la lengua, glotis o laringe afectadas son propensos a experimentar obstrucción de las vías aéreas, especialmente aquéllos con antecedentes de cirugía de estas vías.
Cuando la lengua, glotis o laringe están afectadas, es probable que se obstruyan las vías aéreas, por lo que se debe administrar de forma inmediata un tratamiento adecuado, que puede incluir una solución subcutánea de adrenalina 1:1.000 (de 0,3 ml a 0,5 ml) y/o medidas para garantizar una vía de aire abierta.
Se ha descrito que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA presentan una mayor incidencia de angioedema que los de otras razas.
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de experimentar angioedema mientras se les administra un inhibidor de la ECA (ver también sección 4.3).
Reacciones anafílactoides durante la desensibilización a venenos de insectos Raramente, pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la desensibilización conveneno de himenópteroshan sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.
Reacciones anafilactoides durante la aféresis de LDL
Raramente, pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una aféresis de lipoproteinas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato han experimentado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporaldel tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.
Hipoglucemia
Se aconsejará a los pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina que empiezan a tomar un inhibidor de la ECA, que controlen estrechamente la hipoglucemia, especialmente durante el primer mes de uso combinado (ver sección 4.5).
Tos
Se ha notificadola aparición de tos asociada al uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva y persistente, y desaparece tras la suspensióndel tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA también debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.
Cirugía/anestesia
En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera que es debida a este mecanismo, se puede corregir mediante laexpansión del volumen plasmático.
Hiperpotasemia
Se han observado incrementos del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia
renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos intercurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica, uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, (p. ej., espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio; o aquellos pacientes que tomen otros fármacos asociados a elevaciones del potasio sérico (p. ej., heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio, especialmente en pacientes con un deterioro de la función renal, puede producir un incremento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede producir arritmias graves, en ocasiones mortales. Si el uso concomitante de enalapril y cualquiera de los agentes mencionados anteriormente se considera conveniente, éstos se deben utilizar con precaución y con un control frecuente del potasio sérico (ver sección 4.5).
Litio
Generalmente no se recomienda la combinación de litio y enalapril (ver sección 4.5).
Doble Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Hay evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el doble bloqueo del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si se considera absolutamente necesaria la terapia del doble bloqueo, sólo debe producir bajo supervisión de un especialista y debe ir acompañado de una monitorización estrecha de la función renal, electrolitos y la presión arterial.
Inhibidores ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no deben utilizarse concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.
Inductores de CYP3A4
Los inductores del CYP3A4,como los anticonvulsivantes (Ej: fenitoina, carbamazepina) y rifampicina pueden reducir los niveles séricos de lercanidipino, de modo que la eficacia del fármaco puede ser menor de la esperada (ver sección 4.5).
Diferencias étnicas
Como sucede con otros inhibidores de la ECA, enalapril es,aparentemente menos eficaza la hora de disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido a quelos niveles plasmáticos de renina son a menudo menores en la población hipertensa de raza negra.
Embarazo
No se recomienda el uso de Coripren durante el embarazo.
No se debe iniciar un tratamiento con inhibidores de laECA, como enalapril durante el embarazo. A menos que el tratamiento continuadocon inhibidores de la ECA se considere esencial, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se confirme un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de laECA y, si es adecuado, se debe iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Tampoco se recomienda el uso de lercanidipino durante el embarazo oen mujeres potencialmente fértiles (ver sección 4.6).
Lactancia
No se recomienda el uso de Coripren durante la lactancia (ver sección 4.6).
Poblaciónpediátrica
No se ha demostrado la seguridad y la eficacia de esta asociación en niños.
Alcohol
Se deberá evitar el consumo de alcohol,ya que puede potenciar el efecto de los agentes antihipertensivos con actividad vasodilatadora (ver sección 4.5).
Lactosa
a la galactosa, insuficiencia o malabsorción de glucosa
Este medicamento contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El efecto antihipertensivo de Coripren se puedever potenciado por otros fármacos que disminuyan la presión arterial tales como diuréticos, beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes y otras sustancias.
Además, se han observado las siguientes interacciones con uno u otro de los componentes del medicamento combinado.
Enalapril, maleato
Algunas sustancias activas o clases terapéuticas pueden favorecer el desarrollo de la hiperpotasemia: sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, inhibidores de la angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos, heparinas (bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimus, trimetoprim.
La aparición de hiperpotasemia puede depender de la existencia de factores de riesgo asociados.
Este riesgo se incrementa en las combinaciones con los medicamentos arriba mencionados.
Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayorfrecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente bloqueante del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio
Los inihibidores de la ECA atenuanla pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (p.ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir incrementos significativos del potasio sérico, de modo que se deberán utilizar con precaución y con un control frecuente del potasio sérico, en caso de que su uso concomitante esté indicado debido a una hipopotasemia demostrada (ver sección 4.4).
Diuréticos (tiazida o diuréticos del asa)
El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir la reducción del volumen plasmático y riesgo de hipotensión cuando se inicia el tratamiento con enalapril (ver sección 4.4). Los efectos hipotensivos se pueden reducir suspendiendo la administración del diurético, aumentando el volumen plasmático o la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja enalapril.
Otros fármacos antihipertensivos
El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensivos de enalapril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.
Litio
Se han notificadoaumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. El uso simultáneode diuréticos tiazídicos
con inhibidores de la ECA puede producir un aumento adicional de las concentraciones de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación resulta necesaria, se deberán vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio (ver sección 4.4).
Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/estupefacientes
El uso concomitante de determinados medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX 2)
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX 2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros fármacos antihipertensivos. Por tanto, el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II o de los inhibidores de la ECA puede verse atenuado por los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de COX 2.
La administración conjunta de AINE (incluidos los inhibidores de COX 2) y de antagonistas del receptor de la angiotensina II o de inhibidores de la ECA tiene un efecto acumulativo sobre el incremento del potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos generalmente son reversibles. Raramente puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida (como ancianos o pacientes que tienen el volumen circulante reducido, incluidos aquéllos en tratamiento con diuréticos). Por tanto, la combinación debe administrarse con precaución en pacientes con la función renal comprometida. Se hidratará a los pacientes de manera adecuada y se debe considerar la vigilancia de la función renal al inicio del tratamiento concomitante, y, posteriormente, de forma periódica.
Oro
Raramente se han notificado reacciones nitritoides (entre cuyos síntomas se encuentran rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes que reciben simultáneamente tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato sódico) y con un inhibidor de la ECA, como enalapril.
Simpatomiméticos
Los simpatomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.Una reducción de la respuesta a agentes presores (ej: adrenalina) es posible, pero no suficiente para descartar su uso.
Antidiabéticos
Los estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina o agenteshipoglucemiantes orales) puedeproducir un aumento del efectohipoglucemiante, con el consiguiente riesgo de que se produzca hipoglucemia. Este fenómeno parece ser más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 4.8).
Ciclosporina
La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperpotasemia de los inhibidores de la ECA.
Alcohol
El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.
Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y beta-bloqueantes
Enalapril puede administrarse simultáneamente de manera segura con ácido acetil salicílico (a dosis cardiológicas), trombolíticos y beta-bloqueantes.
Corticosteroides. tetracosactidos (sistémicos) (excepto hidrocortisona utilizada como sustituto en la enfermedad de Addison):
Reduce el efecto antihipertensivo (inducido por corticosteroides/volumen de retención) (ver sección 4.4).
Alopurinol, citostáticos o agentes inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida La administración conjunta de estas sustancias con los inhibidores de la ECA puede conducir a un incremento del riesgo de leucopenia. (ver sección 4.4)
Antiácidos
Los antiácidos inducen a una disminución de la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.
Lercanidipino Inhibitores del CYP3A4
Dado que la enzima CYP3A4, metaboliza lercanidipino,la administración simultánea de inhibidores e inductores de CYP3A4puede interaccionarcon el metabolismo y la excreción de lercanidipino.
La combinación de lercanidipino einhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) está contraindicada (ver sección 4.3).
Un estudio de interacción con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, mostró un aumento significativode las concentraciones plasmáticas de lercanidipino (un aumento de 15 veces del área bajo la curva de la concentración del fármaco frente al tiempo, AUC y un incremento de 8 veces de la Cmax del eutómero S-lercanidipino).
Ciclosporina
Ciclosporina y lercanidipino no se deben usaijuntos (ver sección 4.3).
Se han observado aumentosde las concentraciones plasmáticasde ambos fármacos después de su administración simultánea. Un estudio en voluntarios jóvenes sanos no demostrócambios en las concentraciones plasmáticas de lercanidipino, cuando se tomó ciclosporina 3 horas después de la ingestión de lercanidipino, pero el AUC de ciclosporina se incrementó un 27%. La co-administración de lercanidipino con ciclosporina supusoun incremento 3 veces de las concentracionesplasmáticas de lercanidipino y un aumentodel 21% del AUC de ciclosporina.
Zumo de pomelo
Lercanidipino no debe tomarse con zumo de pomelo (ver sección 4.3).
Al igual que otras dihidropiridinas, el metabolismo de lercanidipino se puede ver inhibido por la ingestión de zumo de pomelo, lo que da como resultado unincremento de la disponibilidad sistémica de lercanidipino y un aumento de su efecto hipotensivo.
Alcohol
Se debe evitarelconsumo de alcohol, puestoque puede potenciar el efecto de los agentes antihipertensivos con actividad vasodilatadora (ver sección 4.4).
Sustratos del CYP3A4
Se debe tener precaución cuando se prescribe lercanidipino con otros sustratos de CYP3A4, tales como terfenadina, astemizol, y antiarrítmicos de la clase III, p. ej.,amiodarona, quinidina.
Inductores del CYP3A4
El uso simultáneo de lercanidipino con inductores de CYP3A4, tales como anticonvulsivantes (p.ej., fenitoína, carbamazepina) y rifampicina, debe realizarse con precaución,puesto que el efecto antihipertensivo de lercanidipino se puede ver reducido. Por tanto, se debenllevar a cabo controlesde la presión arterial con mayor frecuencia de la habitual.
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Digoxina
La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados de manera crónica con B-metildigoxina no mostró evidencias de interacción farmacocinética. Voluntarios sanos tratados con digoxina después de la administración de 20 mg de lercanidipino experimentaron, un incremento medio dela Cmax de digoxina del 33%, mientras que ni el AUC ni el aclaramiento renal se vieron alterados significativamente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina deben ser controlados estrechamenteen relación conlos signos clínicos de toxicidad por digoxina.
Midazolam
En voluntarios ancianos, la administraciónsimultánea de 20 mg de midazolam oral potenció la absorción de lercanidipino (aproximadamente un 40%) y disminuyó su tasa de absorción (tmax se retrasó de 1,75 a 3 horas). No se produjeron cambios en las concentraciones de midazolan.
Metoprolol
Cuando lercanidipino se administró junto con metoprolol, un p-bloqueante eliminado fundamentalmentea través del hígado, la biodisponibilidad de metoprolol no sufrió ningún cambio, mientras que la de lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede estar ocasionado por la reducción del flujo sanguíneo hepático causado por los p-bloqueantes, y por consiguiente también se puede producircon otras preparaciones de esta clase de fármacos. Sin embargo, lercanidipino se puede usarcon seguridada la vez que los bloqueantes de los receptores p-adrenérgicos.
Cimetidina
La administración concomitantede cimetidina 800 mg una vez al día no produce modificaciones significativas de las concentraciones plasmáticas de lercanidipino, pero es necesario tener precaución a dosis mayores, puesto que la biodisponibilidad de lercanidipino, y por tanto su efecto hipotensivo, puede verse incrementada.
Fluoxetina
Un estudio de interacción con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) llevado a cabo en voluntarios sanos con una edad de 65 ± 7 años (media ± DE) no mostró modificaciones clínicamente relevantesde la farmacocinética de lercanidipino.
Simvastatina
Cuando se coadministró repetidamente una dosis de 20 mg de lercanidipino con 40 mg de simvastatina, el AUC de lercanidipino no se modificó significativamente, mientras que el de simvastatina aumentó un 56%, así como el de su principal metabolito activo, B-hidroxiácido,que lo hizo un 28%. Resultaimprobable que tales cambios tengan importancia clínica. No se espera que haya interacción si se administra lercanidipino por la mañana y simvastatina por la noche, tal y como se indica para dicho fármaco.
Warfarina
La administración conjuntade 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayunas no alteró la farmacocinética de warfarina.
4.5.1 Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Enalapril
No se recomienda el uso de inhibidores de laECA (enalapril), durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de inhibidores de laECA (enalapril) está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Las evidencias epidemiológicas relacionadascon el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no han sido concluyentes; sin embargo no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. Salvo que el tratamiento continuadocon un inhibidor de la ECA se considere esencial, las pacientes que tengan previsto quedarse embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo.
Cuando se confirme el embarazo, el tratamiento con los inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y si es adecuado,debe iniciarse un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición al tratamiento con inhibidores de laECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazotoxicidad fetal en seres humanos (descenso de la función renal, oligohidramniosy retraso de osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión e hiperpotasemia) (ver también sección 5.3). Se ha producido oligohidramnios materno, probablemente ocasionando un descenso en la función renal fetal y puede provocar contracturas en las extremidades, deformaciones craneofaciales y desarrollo pulmonar hipoplásico.
Si la exposición a inhibidores de la ECA ha tenido lugar a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda una revisión ecográfica de la función renal y del cráneo. Los niños cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben ser observados estrechamente en relación a la hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Lercanidipino
Los estudios en animales con lercanidipino no han mostrado efectos teratógenos, que sí han observado con otros compuestos de dihidropiridina.
No se disponede datos clínicos acerca de la exposición de las gestantes a lercanidipino,por lo tanto no se recomienda su uso durante el embarazo o en mujeres potencialmente fértiles a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz.
Enalapril y lercanidipino en asociación
No existen datos, o éstos son limitados, acerca del uso de enalapril maleato/ lercanidipino hidrocloruro en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes en lo que respecta a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
Coripren no se deberá utilizar en el segundo y tercer trimestres del embarazo. Su uso no se recomienda en el primer trimestre del embarazo, ni en mujeres potencialmente fértiles que no utilicen un método anticonceptivo.
Lactancia
Enalapril
Los limitados datos farmacocinéticos existentes demuestran la presencia de concentraciones muy bajas de enalapril en la leche materna (ver sección 5.2). Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de enalaprilen la lactancia de niños prematuros ni durante las primeras semanas después del parto, como consecuenciadel hipotético riesgo de que se produzcanefectos cardiovasculares y renales, y porque no existeexperiencia clínica suficiente.
En el caso de un niño lactante mayor, se puede sopesar el uso de enalapril en una madre que esté dando el pecho,si este tratamiento es necesario para ella y en el niño es observado para detectar cualquier efecto adverso.
Lercanidipino
Se desconoce si lercanidipino se excreta enla leche humana.
Enalapril y lercanidipino en asociación
Por consiguiente, Coripren no se deberá usar durante la lactancia.
Fertilidad
En algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales de calcio se han descrito cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides que pueden impedirla fecundación. En casos
en los que la fecundación in-vitro fracasa repetidamente y en los que no se puedeencontrar otra explicación, se deberá considerar la posibilidad de que la causa sea el tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Coripren sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. No obstante, debe tenerse precaución debido aque puede provocar mareo, astenia, fatiga y excepcionalmentesomnolencia (ver sección 4.8).
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de Coripren se ha evaluado en cinco ensayos clínicos doble ciego y controlados, así como en dos fases de extensión a largo plazo y abiertas. En total, 1.141 pacientes han recibido Coripren a dosis de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg y 20 mg/20 mg. Las reacciones adversas observadas con la terapia de combinación han sido similares a las observadas con cada uno de sus componentes administrados por separado. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuenta durante el tratamiento con Coripren han sido tos (4,03%), mareo (1,67%) y cefalea (1,67%).
Resumen tabulado de reacciones adversas
La tabla incluida a continuación facilita las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con Coripren 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg y 20 mg/20 mg y para las cuales existe una relación causal razonable, clasificadas según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA y por su frecuencia de aparición: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (de >1/100 a <1/10), poco frecuentes (de >1/1000 a <1/100), raras (de > 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) y no conocidas (la frecuencia no se puede estimar a partir de los datos disponibles).
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Trastornos sanguíneos y del sistema linfático | |||
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Poco frecuentes |
T rombocitopenia | ||
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Raros |
Disminución de la hemoglobina | ||
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Trastornos del sistema inmunitario | |||
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Raros |
Hipersensibilidad | ||
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Trastornos metabólicos y nutricionales | |||
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Poco frecuentes |
Hiperpotasemia | ||
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Trastornos psiquiátricos | |||
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Poco frecuentes |
Ansiedad | ||
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Trastornos del sistema nervioso | |||
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Frecuentes |
Mareo, cefalea | ||
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Poco frecuentes |
Mareo postural | ||
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Trastornos del oído y del laberinto | |||
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Poco frecuentes |
Vértigo | ||
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Raros |
Acúfenos | ||
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Trastornos cardiacos | |||
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Poco frecuentes |
Taquicardia, palpitaciones | ||
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Trastornos vasculares | |||
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Poco frecuentes |
Sofoco, hipotensión | ||
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Raros |
Colapso circulatorio | ||
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Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino | |||
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Frecuentes |
Tos | ||
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Raros |
Garganta seca, dolor orofaríngeo | ||
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Trastornos gastrointestinales | |||
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Poco frecuentes |
Dolor abdominal, estreñimiento, náuseas | ||
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Raros |
Dispepsia, edema labial, alteraciones de la lengua, diarrea, boca seca, gingivitis | ||
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Trastornos hepatobiliares | |||
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Poco frecuentes |
Aumento de la ALT, aumento de la AST | ||
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Trastornos cutáneos y subcutáneos | |||
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Poco frecuentes |
Eritema | ||
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Raros |
Angioedema, inflamación de la cara, dermatitis, erupción cutánea, urticaria | ||
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |||
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Poco frecuentes |
Artralgia | ||
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Trastornos renales y urinarios | |||
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Poco frecuentes |
Polaquiuria | ||
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Raros |
Nocturia, poliuria | ||
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Trastornos del sistema reproductor y de la mama | |||
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Raros |
Disfunción eréctil | ||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración | |||
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Poco frecuentes |
Astenia, fatiga, sensación de calor, edema periférico | ||
Las reacciones adversas que se producen sólo en un paciente se notifican como raras.
Información adicional sobre los componentes individuales:
Las reacciones adversas notificadas con uno de los componentes individuales (enalapril o lercanidipino) pueden ser también posibles reacciones adversas asociadas a Coripren, incluso si no se han observado en ensayos clínicos o durante el periodo posterior a su comercialización.
Enalapril solo
Entre las reacciones farmacológicas adversas notificadascon enalapril se encuentran:
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:
Poco frecuentes: anemia (incluidas anemia aplásica y hemolítica)
Raros: neutropenia, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, depresión de la médula osea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunitarias.
Trastornos endocrinos
Frecuencia no conocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).
Trastornos metabólicos y nutricionales:
Poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección 4.4)
Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso:
Frecuentes: cefalea, depresión
Poco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigo Raros: trastorno del sueño
Trastornos oculares:
Muy frecuentes: visión borrosa
Trastornos cardíacos y vasculares:
Muy frecuentes: mareo
Frecuentes: hipotensión (incluida hipotensión ortostática), síncope, dolor torácico, alteraciones del ritmo cardiaco, angina de pecho, taquicardia
Poco frecuentes: hipotensión ortostática, palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular*, posiblemente secundario a una excesiva hipotensión en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4)
3E
Raros: fenómeno de Raynaud
*Las tasas de incidencia fueron comparables a las de los grupos tratados con placebo y los tratados con un control activo en los ensayos clínicos
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:
Muy frecuentes: tos Frecuentes: disnea
Poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncospasmo/asma Raros: infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neunomía eosinofílica
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: náuseas
Frecuentes: diarrea, dolor abdominal, alteraciones del sentido del gusto
Poco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, boca seca, úlcera péptica
Raros: estomatitis/úlcera aftosa, glositis Muy raros: angioedema intestinal
Trastornos hepatobiliares:
Raros: insuficiencia hepática, hepatitis (hepatocelular o colestática), hepatitis que incluye necrosis, colestasis (incluida ictericia)
Trastornos cutáneos y subcutáneos:
Frecuentes: erupción cutánea, hipersensibilidad/edema angioneurótico: se ha notificado edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4)
Poco frecuentes: diaforesis, prurito, urticaria, alopecia
Raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritrodermia
Se ha notificadoun complejo sintomático que puede incluir alguna de las siguientes reacciones o todas ellas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba de ANA positiva, aumento de la VSG,eosinofilia y leucocitosis. También puede aparecer erupción cutanea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.
Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuentes: disfunciónrenal, insuficiencia renal, proteinuria Raros: oliguria
Trastornos del sistemareproductor y de la mama:
Poco frecuentes: impotencia Raros: ginecomastia
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes: astenia Frecuentes: fatiga
Poco frecuentes: calambres musculares, sofoco, acúfenos, malestar general, fiebre Exploraciones complementarias:
Frecuentes: hiperpotasemia, aumento de la creatinina sérica
Poco frecuentes: aumento de la urea, hiponatremia
Raros: aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina sérica
Lercanidipino solo
Las reacciones farmacológicas adversas notificadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos controlados fueron cefalea, mareo, edema periférico, taquicardia, palpitaciones y sofoco.
Trastornos del sistema inmunitario Muy raros: hipersensibilidad
Trastornos psiquiátricos Raros: somnolencia
Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: cefalea, mareo
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes: taquicardia, palpitaciones
Raros: angina de pecho
Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofoco Muy raros: síncope
Trastornos gastrointestinales
Raros: náuseas, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, vómitos
Trastornos cutáneos y subcutáneos Raros: erupción cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Raros: mialgia
Trastornos renales y urinarios Raros: poliuria
Trastornos generales y alteracionesen el lugar de la administración Poco frecuentes: edema periférico Raros: astenia, fatiga
A partir de notificaciones espontáneas en la experiencia posteriora la comercialización, se han comunicado las siguientes reacciones adversas muy raramente (< 1/10.000): hipertrofia gingival, aumentos reversibles de las concentraciones séricas de las transaminasas hepáticas, hipotensión, aumento de la frecuencia urinaria y dolor torácico.
Ciertas dihidropiridinas pueden producir, muy raramente dolor precordial o angina de pecho. Muy rara vez pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar un incremento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden producir casos aislados de infarto de miocardio.
No parece que lercanidipino tenga ningún efecto adverso sobre los niveles de azúcar en sangre o los niveles séricos de lípidos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
En la experiencia postcomercialización, se han notificado algunos casos de sobredosis intencionada que precisaron hospitalización con la administración de enalapril/lercanidipino a dosis de entre 100 y 1.000 mg en cada caso. Los síntomas descritos (disminución de la presión arterial sistólica, bradicardia, agitación,
somnolencia y dolor en el costado) también podrían deberse a la administración concomitante de dosis altas de otros fármacos (p. ej., beta-bloqueantes).
Síntomas de sobredosis experimentados con enalapril y lercanidipino solos:
Las características más relevantes de las sobredosis notificadas hasta la fecha con enalapril son hipotensión intensa (comenzando aproximadamente seis horas después de la ingestión de los comprimidos), concomitante con el bloqueo el sistema renina-angiotensina, y estupor. Los síntomas asociados a la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, trastornos electrolíticos, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.
Al igual que con otras dihidropiridinas, se puede esperar que la sobredosis de lercanidipino provoque vasodilatación periférica excesiva con hipotensión intensa y taquicardia refleja.
Tratamiento de los casos de sobredosis de enalapril y lercanidipino solos:
El tratamiento recomendado para la sobredosis de enalapril consiste en la administración mediante infusión intravenosa de suero salino. Si se produce hipotensión, se deberá colocar a los pacientes en posición de shock. También se considerará la posibilidad de una infusión de angiotensina II y/o la administración de catecolaminas por vía intravenosa, si se dispone de estos tratamientos. Si la ingestión de los comprimidos ha sido reciente, se deberán tomar medidas para eliminar el maleato de enalapril (p. ej., vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes o sulfato sódico). Enalaprilato puede ser eliminado de la circulación mediante hemodiálisis (ver sección 4.4). La implantación de un marcapasos está indicada en caso de bradicardia resistente al tratamiento. Se deberán controlar de manera continua las constantes vitales, los niveles séricos de electrolitos y la creatinina.
Con lercanidipino, en el caso de producirse hipotensión grave, bradicardia y pérdida de conocimiento, puede resultar de utilidad el apoyo cardiovascular, con la administración por vía intravenosa de atropina para contrarrestar la bradicardia.
En vista de la prolongada acción farmacológica de lercanidipino,durante 24 horas como mínimo se debe llevar a cabo la vigilancia del estado cardiovascular de los pacientes que han tomado una sobredosis. No existe información relativa al valor de la diálisis. Dado queel fármaco es muy lipófilo, es muy improbable que sus concentraciones plasmáticas sean indicativas de la duración de la fase de riesgo. Puede que la diálisis no sea eficaz.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA y bloqueantes de los canales de calcio: enalapril y lercanidipino.
Código ATC: C09BB02
Coripren es una combinación fija de un inhibidor de la ECA (enalapril) y un bloqueante de los canales de calcio (lercanidipino), dos compuestos antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios, que se utiliza para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial.
Enalapril
El maleato de enalapril es la sal maleato de enalapril, un derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I al agente vasopresor angiotensina II. Tras su absorción, enalapril se hidroliza para dar lugar a enalaprilato, que inhibe la ECA. Esta inhibición da como resultado una disminución de la angiotensina II plasmática, lo que produce el incremento de la actividad de la renina plasmática (como consecuencia de la eliminación de la retroalimentación negativa de la liberación de renina) y la disminución de la secreción de aldosterona.
Dado que la ECA es idéntica a la cininasa II, enalapril también puede inhibir la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasopresor. Sin embargo, aún no se ha determinado el papel de este mecanismo en los efectos terapéuticos de enalapril.
Aunque el principal mecanismo a través del cual enalapril reduce la presión arterial se atribuye fundamentalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril tiene efecto antihipertensivo incluso en pacientes con niveles bajos de renina.
La administración de enalapril a pacientes hipertensos disminuye la presión arterial tanto en decúbito supino como de pie, sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.
La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con enalapril no se ha asociado a un aumento rápido de la presión arterial.
La inhibición eficaz de la actividad de la ECA suele tener lugar de 2 a 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalapril. Generalmente, la acción antihipertensiva se detectó una hora después, con una reducción máxima observada de la presión arterial entre 4 y 6 horas después de la administración. La duración del efecto es dependiente de la dosis, pero con las dosis recomendadas se ha visto que los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas.
En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial vino acompañada de una reducción de la resistencia arterial periférica, con un aumento del gasto cardíaco y pocos cambios, o ninguno, en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalapril se produjo un incremento del flujo sanguíneo renal; la tasa de filtración glomerular no cambió. No hubo indicios de retención de sodio o de agua. Sin embargo, generalmente las tasas de filtración glomerular aumentaron en aquellos pacientes que las tenían bajas antes del tratamiento.
En estudios clínicos a corto plazo en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía, se observaron disminuciones de la albuminuria, de la excreción urinaria de IgG y de la proteinuria total después de la administración de enalapril.
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and In combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEFRONA-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina con un antagonista del receptor de la angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEFRONA-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparando con la monoterapia.
Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II, en pacientes con nefropatía diabética. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina o un antagonista del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos
3E
graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.
Lercanidipino
Lercanidipino es un antagonista del calcio perteneciente al grupo de las dihidropiridinas, inhibe el flujo de entrada de calcio a través de la membrana plasmática inferior del músculo cardíaco y del músculo liso. El mecanismo de su efecto antihipertensivo se fundamenta en un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, de manera que disminuye la resistencia periférica total. A pesar de su corta semivida plasmática, lercanidipino presenta una actividad antihipertensiva prolongada debido a su elevado coeficiente de partición en la membrana, y carece de efectos inotrópicos negativos por su elevada selectividad vascular.
Puesto que la vasodilatación producida por lercanidipino presenta un inicio gradual, raramente se ha observado hipotensión aguda con taquicardia refleja en pacientes hipertensos.
Al igual que ocurre con otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva de lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero S.
Enalapril/Lercanidipino
La combinación de estas sustancias tiene un efecto antihipertensivo acumulativo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.
- Coripren 10 mg/10 mg
En un ensayo clínico pivotal fase III, a doble ciego, de adición realizado en 342 pacientes que no respondían a lercanidipino 10 mg (definidos como pacientes con PADS [presión arterial diastólica en sedestación] 95 114 y PASS [presión arterial sistólica en sedestación] 140 189 mmHg), la reducción del valor mínimo de PASS fue 5,4 mmHg mayor con la combinación de enalapril 10 mg/lercanidipino 10 mg que con lercanidipino 10 mg solo después de 12 semanas de tratamiento doble ciego (-7,7 mmHg frente a -2,3 mmHg, p<0,001). También la reducción del valor mínimo de PADS fue 2,8 mmHg mayor con la combinación que con la monoterapia (-7,1 mmHg frente a -4,3 mmHg, p<0,001). El porcentaje de pacientes con respuesta al tratamiento resultó significativamente mayor con la terapia de combinación que con la monoterapia: el 41% frente al 24% (p<0,001) para PASS y el 35% frente al 24% (p=0,032) para PADS. Un porcentaje significativamente más alto de pacientes tratados con la combinación experimentó una normalización de PASS (el 39% frente al 22%, p<0,001) y de PADS (el 29% frente al 19% p= 0,023) en comparación con los pacientes tratados con la monoterapia. En la fase de seguimiento abierta y a largo plazo de este estudio se permitió un ajuste de la dosis de la combinación enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg si la PA permanecía >140/90 mmHg: el ajuste se produjo en 133/221 pacientes y la PADS se normalizó en 1/3 de estos casos después del ajuste.
- Coripren 20 mg/10 mg
En un ensayo clínico pivotal, fase III, a doble ciego, de adición realizado en 327 pacientes que no respondían a enalapril 20 mg (definidos como pacientes con PADS 95 114 y PASS 140 189 mmHg), los pacientes que recibieron tratamiento con enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg alcanzaron una reducción significativamente mayor del valor mínimo de PASS (-9,8 frente a -6,7 mmHg, p=0,013) y del valor mínimo de PADS (-9,2 frente a -7,5 mmHg, p=0,015) que los que se sometieron a monoterapia. El porcentaje de pacientes con respuesta al tratamiento no resultó significativamente mayor con la terapia de combinación que con la monoterapia (el 53% frente al 43%, p=0,076, para PADS y el 41% frente al 33%, p=0,116, para PASS) y tampoco hubo un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con la combinación que experimentó una normalización de PADS (el 48% frente al 37%, p=0.055) y de PASS (el 33% frente al 28%, p=0,325) en comparación con los pacientes que recibieron la monoterapia.
- Coripren 20 mg/20 mg
En un estudio doble ciego randomizado con placebo y con un control activo, y con un diseño factorial, llevado a cabo en 1.039 pacientes con hipertensión moderada (definidos como pacientes con PADS medida en la consulta 100-109 mmHg, PASS medida en la consulta < 180 mmHg y PAD medida en casa > 85 mmHg), los pacientes que recibieron tratamiento con enalapril 20 mg/lercanidipino 20 mg presentaron
reducciones significativamente mayores de PADS y PASS medidas en la consulta y en casa en comparación con los pacientes tratados con placebo (P<0,001). Se observaron diferencias clínicamente relevantes del cambio respecto al valor basal del valor mínimo de PADS medida en la consulta entre el tratamiento con la combinación 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) y el tratamiento con enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, P=0,004, n=113) o lercanidipino 20 mg ( 13,0 mmHg, P=0,092, n=113) solos. Análogamente, se observaron diferencias clínicamente relevantes del cambio respecto al valor basal del valor mínimo de PASS medida en la consulta entre la terapia de combinación 20 mg/20 mg ( 19,2 mmHg) y el tratamiento con lercanidipino 20 mg ( 13,0 mmHg, P=0,002) o enalapril 20 mg ( 15,3 mmHg,
P=0,055) solos. También se observaron diferencias clínicamente relevantes de PAS y PAD medidas en casa. Se observó un incremento significativo del porcentaje de pacientes con respuesta al tratamiento para PADS (75%) y PASS (71%) con la terapia de combinación 20 mg/20 mg con respecto a placebo (P<0,001) y ambas monoterapias (P<0,01). Un mayor porcentaje de pacientes tratados con la terapia de combinación 20 mg/20 mg consiguió la normalización de la presión arterial (42%) con respecto a placebo (22%).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
No se han observado interacciones farmacocinéticas en la administración simultánea de enalapril y lercanidipino.
Farmacocinética de enalapril
Absorción
Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones séricas máximas en el término de una hora. De acuerdo con su recuperación en la orina, la cantidad de enalapril que se absorbe a partir del comprimido oral de maleato de enalapril es de aproximadamente el 60%. La presencia de alimentos en el tracto digestivo no influye en la absorción de enalapril oral.
Distribución
Tras la absorción, enalapril oral se hidroliza rápidamente y en su mayor parte a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Enalaprilato alcanza concentraciones máximas en suero entre 3 y 4 horas después de una dosis oral de maleato de enalapril. La semivida eficaz de acumulación de enalaprilato después del uso de varias concentraciones de enalapril vía oral es de 11 horas. En sujetos con función renal normal la concentración plasmática en el estado estacionario se alcanzó después de cuatro días de tratamiento.
Dentro del intervalo de concentraciones terapéuticamente relevantes, la unión de enalapril a las proteínas plasmáticas humanas no superó el 60%.
Biotransformación
Excepto por la conversión en enalaprilato, no hay indicios de un metabolismo significativo de enalapril.
Eliminación
La excreción de enalaprilato es fundamentalmente renal. Los compuestos principales en la orina son enalaprilato, que representa aproximadamente el 40% de la dosis, y enalapril intacto (aproximadamente el 20%).
Insuficiencia renal
La exposición a enalapril y enalaprilato está aumentada en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min), el AUC de enalaprilato en el estado estacionario fue aproximadamente dos veces superior en pacientes con función normal depués de la administración de 5 mg una vez al día. En la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el AUC aumentó aproximadamente 8 veces. La semivida eficaz de enalaprilato después de múltiples dosis de maleato de enalapril ese prolonga en este nivel y el tiempo hasta el estado estacionario se retrasa(ver sección 4.2). Enalaprilato puede eliminarse de la circulación general mediante hemodiálisis. El aclaramiento en diálisis es 62 ml/min.
Lactancia
Después de administrar una dosis oral única de 20 mg a cinco mujeres después del parto, la concentración máxima media de enalapril en la leche fue 1,7 pg/l (intervalo de 0,54 a 5,9 pg/l) 4 - 6 horas después de la administración. La concentración máxima media de Enalaprilato fue de 1,7 pg/l (intervalo de 1,2 a 2,3 pg/l); los picos se produjeron en diversos momentos a lo largo de un período de tiempo de 24 horas. Utilizando los datos de concentración máxima en la leche, la ingesta máxima estimada de un niño alimentado exclusivamente con leche materna sería de alrededor del 0,16% de la dosis materna ajustada por el peso. Una mujer que hubiera estado tomando 10 mg de Enalapril oral al día durante 11 meses tendría concentraciones máximas de Enalapril en la leche de 2 pg/l 4 horas después de tomar una dosis y concentraciones máximas de Enalaprilato de 0,75 pg/l unas 9 horas después de la dosis. La cantidad total de Enalapril y Enalaprilato determinadas en la leche durante un periodo de 24 horas fue 1,44 pg/l y 0,63 pg/L, respectivamente. Los niveles de Enalaprilato en la leche fueron indetectables (<0,2 pg/l) 4 horas después de recibir una dosis única de 5 mg de enalapril en una madre y de 10 mg en dos madres; no se determinaron los niveles de Enalapril.
Farmacocinética de lercanidipino
Absorción
Lercanidipino se absorbe completamente después de su administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de aproximadamente 1,5 - 3 horas.
Los dos enantiómeros de lercanidipino muestran un perfil de concentraciones plasmáticas similar: el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es el mismo, la concentración plasmática y el AUC son, de media, 1,2 veces superiores en el caso del enantiómero (S). La semivida de eliminación de ambos enantiómeros es prácticamente igual. No se ha observado una interconversión in vivo de los enantiómeros.
Debido a su elevado metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta de lercanidipino oral en pacientes que no están en ayunas es de alrededor del 10%. Aunque esta se reduce 1/3 cuando se administra en ayunas a voluntarios sanos.
La disponibilidad oral de lercanidipino se ve aumentada 4 veces cuando se ingiere hasta 2 horas después de una comida rica en grasas. Por tanto, el fármaco deberá tomarse antes de las comidas.
Distribución
La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y amplia.
El grado de unión de lercanidipino a las proteínas plasmáticas supera el 98%. Puesto que los niveles de proteínas plasmáticas se encuentran reducidos en pacientes con disfunción renal o hepática grave, en estos pacientes la fracción libre del fármaco podría aumentar.
Biotransformación
Lercanidipino es metabolizado en gran parte por CYP3A4, no encontrándose la sustancia original ni en orina ni en heces. Lercanidipino se convierte predominantemente a metabolitos inactivos y aproximadamente el 50% de la dosis se excreta por la orina.
Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que lercanidipino presenta cierto grado de inhibición de las dos enzimas CYP3A4 y CYP2D6, a concentraciones 160 y 40 veces más altas, respectivamente que los niveles plasmáticos máximos alcanzados tras la administración de la dosis de 20 mg.
Además, estudios de interacción en seres humanos han mostrado que lercanidipino no modificó las concentraciones plasmáticas de midazolam, un sustrato típico de CYP3A4, ni de metoprolol, un sustrato típico de CYP2D6. Por consiguiente, a dosis terapéuticas, no es previsible, que lercanidipino inhiba la biotransformación de los fármacos metabolizados por CYP3A4 y CYP2D6.
Eliminación
La eliminación se fundamentalmente por biotransformación.
Se calculó una semivida de eliminación terminal media de 8- 10 horas, y debido a su elevada afinidad por las membranas lipídicas, su actividad terapéutica dura 24 horas. No se observó acumulación tras la administración de dosis repetidas.
Linealidad/no-linealidad
La administración oral de lercanidipino da lugar a concentraciones plasmáticas que no son directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Después de la administración de 10, 20 ó 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas se encontraron en una proporción 1:3:8 y las áreas bajo las curvas de la concentración plasmática frente al tiempo en una proporción de 1:4:18, lo que indica que el metabolismo de primer paso se va saturando progresivamente. Por consiguiente, la disponibilidad aumenta a medida que lo hace la dosis.
Información adicional sobre poblaciones especiales
Se ha observado que el comportamiento farmacocinético de lercanidipino en los pacientes ancianos y en los pacientes con disfunción renal leve a moderada o con insuficiencia hepática de leve a moderada es similar al observado en la población general de pacientes. Las concentraciones del fármaco son mayores (aproximadamente un 70%) en los pacientes con disfunción renal grave o en los que necesitan diálisis. Es probable que la biodisponibilidad sistémica de lercanidipino aumente en los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, ya que la mayor parte del fármaco se suele metabolizar en el hígado
5.2.1 Absorción
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Combinación enalapril/ lercanidipino
La toxicidad potencial de la combinación fija de enalapril y lercanidipino tras su administración oral se estudió en ratas durante períodos de hasta 3 meses, así como en dos pruebas de genotoxicidad. La combinación no alteró el perfil toxicológico de los dos componentes individuales.
Existen los siguientes datos respecto a los componentes individuales, enalapril y lercanidipino.
Enalapril
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogémico.
Los estudios de toxicidad reproductiva sugieren que enalapril no influye ni en la fertilidad ni en la capacidad reproductora de las ratas y que no es teratógeno. En un estudio en el que se trató a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación, se produjo un aumento de la incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha observado que el compuesto atraviesa la placenta y que se excreta en la leche materna. Se ha comprobado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como clase, inducen efectos adversos sobre la última fase del desarrollo fetal, lo que produce la muerte del feto y defectos congénitos, que afectan especialmente al cráneo. También se han descrito casos de fetotoxicidad, retraso del crecimiento en el útero y ductus arteriosus presistente. Se cree que estas anomalías del desarrollo están causadas en parte por un efecto directo de los inhibidores de la ECA sobre el sistema de renina- angiotensina del feto y en parte por la isquemia causada por la hipotensión materna y por la disminución del flujo sanguíneo fetoplacentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.
LercanidipinoLos datos de los estudios no clínicos no muestran que haya un riesgo especial para los seres humanos, de acuerdo con los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva.
Los efectos relevantes observados en estudios a largo plazo realizados en ratas y perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidos de las dosis elevadas de los antagonistas del calcio, y que, fundamentalmente, son reflejo de una actividad farmacodinámica exagerada.
El tratamiento con lercanidipino no afectó ni a la fertilidad ni a la capacidad reproductora en general de las ratas, pero a dosis altas indujo pérdidas previas y posteriores a la implantación y retraso en el desarrollo fetal. No hubo evidencias de que existiera ningún efecto teratóogeno ni en ratas ni en conejos; pero se ha visto que otras dihidropiridinas son teratógenas en animales. Lercanidipino indujo distocia cuando se administró a dosis altas (12 mg/kg/día) durante el parto.
No se ha investigado la distribución de lercanidipino y/o sus metabolitos en animales gestantes, ni tampoco su excreción en la leche materna.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Glicolato sódico de almidón (Tipo A)
Povidona K30 Bicarbonato de sodio Estearato de magnesio
Recubrimiento con película del comprimido:
Hipromelosa 5cP Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol 6000
Laca amarilla de aluminio quinolina (E104)
Óxido de hierro amarillo (E172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad. No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster poliamida -PVC -aluminio/ aluminio
Cajas con 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 y 100 comprimidos.
No todos los tamaños de envases serán comercializados.
6.6 Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
MINISTER10DE )E
SAN IDAD, POLITICA LITIGA
SOCIAL E IGUALDAD IALDAD
Agencia esparto» de cSacse-
medicamentos y ¡y
Cfoouctos san-íanos taws
Recordati Ireland Limited
Raheens East, Ringaskiddy Co. Cork. Irlanda
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
N° Reg. AEMPS 69.903
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
12/02/2009
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Agosto 2015
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