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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Climodien 2/2 mg comprimidos recubiertos.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene: estradiol valerato 2,0 mg y dienogest 2,0 mg.

Excipientes: 27,8 mg de lactosa monohidrato, 23,7 mg de sacarosa, 1,7 mg de glucosa líquida por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos. Brillantes, redondos, de color rosa claro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres posmenopáusicas desde hace más de un año y que aún tienen útero.

La experiencia con el uso de este fármaco en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

Para uso oral.

•    Cómo empezar a tomar Climodien

En mujeres que no están recibiendo terapia hormonal sustitutiva (THS) o que se cambian desde otro medicamento para THS combinada continua, el tratamiento puede iniciarse en cualquier momento.

En mujeres que se cambian desde una pauta de THS secuencial continua, el tratamiento debe iniciarse el día siguiente a la terminación de la pauta anterior.

En mujeres que se cambian desde una pauta de THS cíclica, el tratamiento debe iniciarse el día siguiente al período libre de tratamiento.

•    Posología

Se toma un comprimido una vez al día. Cada envase blíster contiene comprimidos para 28 días de tratamiento.

•    Forma de administración

Los comprimidos deben tragarse enteros, con algo de líquido. El tratamiento es continuo, lo que significa que el siguiente envase se inicia inmediatamente, sin descansos. Los comprimidos se deben tomar preferiblemente a la misma hora cada día. En caso de olvido de la toma de un comprimido, debe tomárselo lo antes posible. Si han transcurrido más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. En caso de olvido de varios comprimidos, se puede producir una hemorragia.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

•    Cáncer de mama pasado, conocido o sospechado.

•    Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer de endometrio).

•    Hemorragia genital no diagnosticada.

•    Hiperplasia de endometrio no tratada.

•    Tromboembolismo venoso previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).

•    Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de miocardio).

•    Trastornos trombofílicos conocidos (por ej. deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4).

•    Patología hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no se normalicen.

•    Porfiria.

•    Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

La evidencia sobre los riesgos asociados a la THS en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, la relación beneficio-riesgo para estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres mayores.

Exploración médica y seguimiento

Antes de iniciar o de reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica personal y familiar completa. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones de empleo deben guiar la exploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante el tratamiento, se recomienda realizar controles periódicos, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Debe indicarse a las mujeres qué cambios de las mamas han de notificar a su médico o enfermera (ver más adelante el epígrafe “Cáncer de mama”). Se realizarán las pruebas pertinentes, incluidas técnicas de imagen apropiadas, p.ej. la mamografía, según las prácticas de detección aceptadas en la actualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente.

Trastornos que requieren supervisión

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o ha empeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornos que se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estos trastornos pueden recidivar o agravarse durante el tratamiento con Climodien, en concreto:

-    Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis.

-    Factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (ver más adelante).

-    Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., pariente de primer grado con cáncer de mama.

-    Hipertensión.

-    Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático).

-    Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.

-    Colelitiasis

-    Migraña o cefalea (intensa).

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-    Lupus eritematoso sistémico.

-    Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante).

-    Epilepsia.

-    Asma.

-    Otosclerosis.

Razones para la suspensión inmediata del tratamiento:

Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación o en cualquiera de las siguientes situaciones:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática.

-    Aumento significativo de la presión arterial.

-    Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso.

-    Embarazo.

Hiperplasia y carcinoma endometrial

Cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma en mujeres con el útero intacto. El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos solos es de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, en función de la duración del tratamiento y la dosis del estrógeno (ver sección 4.8). Después de suspender el tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

La adición de un progestágeno cíclicamente durante, al menos, 12 días por ciclo de 28 días o de terapia continua combinada con estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas evita el incremento de riesgo asociado a la THS con estrógenos solos.

Puede aparecer hemorragia por disrupción y manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo en tratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puede conllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrial maligna.

Cáncer de mama

La evidencia global sugiere un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS con combinación de estrógeno-progestágeno, y posiblemente también, con estrógenos solos, que es dependiente de la duración de la THS.

Terapia combinada con estrógeno-progestágeno

Un ensayo clínico randomizado y controlado con placebo, el estudio Women’s Health Initiative (WHI) y otros estudios epidemiológicos, coinciden en revelar un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos combinados con progestágenos como THS, que empieza a manifestarse después de unos 3 años (ver sección 4.8).

Terapia con estrógenos solos

En el estudio WHI no se encontró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas que usaban THS con estrógenos solos. En estudios observacionales se ha notificado principalmente un ligero aumento del riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama, que es sustancialmente menor que el riesgo encontrado en usuarias de combinaciones de estrógeno-progestágeno (ver sección 4.8).

El incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso, retornando a los valores basales después de algunos años (como mucho 5) de suspender el mismo.

La THS, especialmente el tratamiento combinado con estrógeno-rogestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso a largo plazo (al menos durante 5-10 años) de medicamentos para THS con estrógenos solos se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de

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cáncer de ovario (ver sección 4.8). Algunos estudios, incluido el estudio WHI, sugieren que el uso a largo plazo de THS combinada puede conferir un riesgo similar o ligeramente menor (ver sección 4.8).

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de uso de THS (ver sección 4.8).

Los pacientes con estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo mayor de TEV y la THS puede incrementar este riesgo. Por tanto, la THS está contraindicada en estos pacientes (ver sección 4.3).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen el uso de estrógenos, la edad, la cirugía mayor o la inmovilización prolongada, la obesidad (IMC >30 kg/m²), el embarazo/ periodo post-parto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Como en todos los pacientes postoperatorios, se deben considerar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. En caso de inmovilización prolongada después de una cirugía electiva, se recomienda la interrupción temporal de la THS de 4 a 6 semanas antes de la operación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

En mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un pariente de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se puede ofrecer un cribado después de haber informado detalladamente de sus limitaciones (sólo parte de los defectos trombofílicos se identifican con el cribado).

La THS está contraindicada si se identifica un defecto trombofílico con segregación trombótica en miembros de la familia o si el defecto es “grave” (p. ej. deficiencias de antitrombina, proteína S, proteína C o una combinación de defectos).

Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante crónico requieren una consideración cuidadosa de la relación beneficio-riesgo del uso de THS.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse la administración del fármaco. Se debe informar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

Los ensayos clínicos controlados randomizados no han mostrado evidencias de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC existente que recibieron THS con combinaciones de estrógeno-progestágeno.

Terapia combinada con estrógeno-progestágeno

El riesgo relativo de EAC durante el uso de THS combinada con estrógeno-progestágeno aumenta ligeramente. El riesgo basal absoluto de EAC es altamente dependiente de la edad, por lo que el número de casos adicionales de EAC debidos al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumentará en edades más avanzadas.

Estrógenos solos

Según datos controlados randomizados, no existe un aumento del riesgo de EAC en mujeres histerectomizadas usuarias de terapia con estrógenos solos.

Accidente cerebrovascular isquémico

Los tratamientos con estrógeno-progestágeno combinados y con estrógenos solos están asociados a un riesgo de accidente cerebrovascular isquémico de hasta 1,5 veces mayor. El riesgo relativo no cambia con la edad o con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, como el riesgo basal de accidente cerebrovascular es altamente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad (ver sección 4.8).

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Otras enfermedades

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por lo tanto, las pacientes con disfunción renal o cardiaca deben ser observadas cuidadosamente. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser estrechamente vigiladas ya que es de esperar un incremento de los niveles circulantes de los principios activos de Climodien.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante la terapia hormonal o estrogénica sustitutiva, ya que se han notificado casos excepcionales de aumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis en pacientes tratadas con estrógenos por dicha causa.

Los estrógenos provocan un aumento de la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG), lo que produce un aumento de la hormona tiroidea circulante total, medido por el yodo unido a proteínas (PBI), los niveles de T4 (en columna o por radioinmunoanálisis) o los niveles de T3 (por radioinmunoanálisis). Se reduce la captación de resina T3, lo que refleja la elevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Pueden aumentar otras proteínas transportadoras en el suero, a saber, la globulina transportadora de corticoides (CBG) y la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), lo que produce un aumento de los corticosteroides y los esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormonas activas libres o biológicas no se alteran. Pueden aumentar otras proteínas del plasma (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

El uso de THS no mejora la función cognitiva. Existen datos que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan la THS continua combinada o con estrógenos solos después de los 65 años.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene sacarosa, lactosa monohidrato y glucosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorcion de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con fármacos

El uso simultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en concreto las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), puede aumentar el metabolismo de los estrógenos y el de dienogest.

Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Los preparados vegetales que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y el de dienogest.

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y dienogest puede llevar a una reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Climodien no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo mientras se está tomando Climodien, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento.

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No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos en los que haya habido exposición a dienogest. Los estudios en animales no han mostrado toxicidad sobre la reproducción que podría estar relacionada con los efectos progestagénicos de dienogest (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta ahora, en relación con la exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos con otros progestágenos, no han indicado un efecto teratogénico ni fetotóxico.

Lactancia

Climodien no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas en ensayos clínicos con al menos seis ciclos de exposición a Climodien en 1834 mujeres fueron: hemorragia por disrupción (24 %) y sensibilidad mamaria o dolor mamario (13 %).

Órgano del sistema	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)	Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000)
Infecciones e infestaciones	Muguet	-	-
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	-	Anemia	-
Trastornos del sistema inmunológico	-	Reacciones de hipersensiblidad	-
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Cambios en el peso corporal	Alteración de los lípidos en sangre Aumento de los niveles de glucosa en sangre	Aumento del apetito
Trastornos psiquiátricos	Ansiedad Estado de ánimo depresivo	Insomnio Nerviosismo Alteración de la líbido	Depresión
Trastornos del sistema nervioso	Migraña Cefalea Mareo/fatiga
Trastornos oculares	-	-	Trastornos visuales
Trastornos cardiacos	-	-	Palpitaciones
Trastornos vasculares	Hipertensión/ agravamiento de la hipertensión	Trombosis venosa Trombofleblitis Hipotensión Dolor venoso Dolor en las piernas
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal Diarrea Náuseas	Gastritis Estreñimiento Meteorismo	Dispepsia
Trastornos hepatobiliares	Elevación de gamma GT	-	Trastornos de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	-	Exantema Eczema	-

		Dermatitis acneiforme Sudación excesiva Pérdida de cabello
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Calambres musculares
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Aumento del grosor endometrial Vulvovaginitis Aumento de tamaño de las mamas Sofocos	Enfermedad fibroquística de la mama Cambios en la secreción vaginal	Aumento de tamaño de los miomas uterinos Infección fungica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Edema en extremidades inferiores

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta 2 veces mayor. Cualquier aumento del riesgo en usuarias de terapia con estrógenos solos es sustancialmente menor que el observado en usuarias de combinaciones de estrógenos y progestágenos. El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4). Se presentan los resultados del mayor ensayo aleatorio controlado con placebo (estudio WHI) y del mayor estudio epidemiológico (MWS).

Rango de edad (años)	Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que no han sido nunca usuarias de THS en un periodo de 5 años*	Relación del riesgo y IC 95% #	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%)
THS con estrógenos solos
50-65	9-12	1,2	1-2 (0 - 3)
Combinación de estrógeno-progestágeno
50-65	9-12	1,7	6 (5 - 7)

* Procedente de rangos de incidencias basales en países desarrollados.

#Relación del riesgo global. La relación del riesgo no es constante pero se incrementará al aumentar la duración de uso

Nota: Dado que la incidencia basal de cáncer de mama difiere en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente._

Estudios WHI en EEUU	- riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso
Rango de edad (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años	Relación del riesgo y IC 95%	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%)
EEC estrógenos solos
50-79	21	0,8 (0,7 - 1.0)	-4 (-6 - 0)*
EEC+MPA estrógeno+ progestágeno #
50-79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)
EEC: estrógenos equinos conjugados; MPA: acetato de medroxiprogesterona *    estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama #    Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue más alto que en las no usuarias.

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Riesgo de cáncer de endometrio Mujeres postmeopáusicas con útero

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 de cada 1.000 mujeres con útero que no utilizan THS. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS con estrógenos solos ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4). Dependiendo de la duración del uso del estrógeno solo y de la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía de 5 a 55 casos adicionales diagnosticados en 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años. La adición de un progestágeno a una terapia con estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo, puede evitar este incremento de riesgo. En el Million Women Study el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cáncer de ovario

El uso a largo plazo de THS con estrógenos solos y con combinación de estrógeno-progestágeno se ha asociado a un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario. En el Million Women Study, el uso de THS durante 5 años dio lugar a 1 caso adicional por cada 2.500 usuarias.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

Estudios WHI - riesgo adicional de TEV en 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años	Relación del riesgo y 95%IC	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%)
Estrógenos solos orales*
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Combinación de estrógeno-progestágeno oral
50-59	4	2,3 (1,2 -4,3)	5 (1 - 13)

* Estudio en mujeres sin útero

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno-progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de terapias con estrógenos solos y con estrógeno-progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al ser el riesgo basal fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

Estudio WHI combinados - riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico* en 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años	Relación del riesgo y 95%IC	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%)
50-59	8	1.3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)

* No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico

Se han descrito otras reacciones adversas en relación con tratamientos con asociaciones de estrógeno/progestágeno:

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•    Enfermedad de la vesícula biliar.

•    Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.

•    Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda indicaron que incluso en el caso de ingesta inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica no cabe esperar riesgo de toxicidad aguda. La sobredosis puede producir náuseas y vómitos y causar hemorragia por deprivación en algunas mujeres. No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas, código ATC: G03F A

Estradiol valerato: El componente activo, 17p-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia.

Dienogest: dienogest es un derivado de la nortestosterona, con una afinidad in vitro por el receptor de progesterona 10-30 veces menor que otros progestágenos sintéticos. Datos in vivo en animales demostraron una fuerte actividad progestágena. Dienogest no tiene una actividad significativa androgénica, mineralocorticoide o glucocorticoide in vivo.

Puesto que los estrógenos favorecen el engrasamiento del endometrio, la falta de oposición estrogénica aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial. La adición de un progestágeno reduce significativamente, pero no elimina, el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres no histerectomizadas.

Información de ensayos clínicos

•    Alivio de los síntomas por déficit de estrógenos y patrones de sangrado.

•    Durante las primeras semanas de tratamiento se logró un alivio de los síntomas menopáusicos.

Durante los meses 10-12 de tratamiento se observó amenorrea en el 83-86 % de las mujeres. En el 28-33 % de las mujeres apareció hemorragia por disrupción y/o manchado durante los tres primeros meses de tratamiento, y en el 14-17 % durante los meses 10-12 de tratamiento.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Estradiol valerato

Tras su administración oral, el estradiol valerato se absorbe completamente. La descomposición en estradiol y ácido valérico tiene lugar durante la absorción por la mucosa intestinal o durante el proceso de primer paso hepático.

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Esto da lugar a estradiol natural y a sus metabolitos, estrena y estriol. El ácido valérico sufre una metabolización muy rápida. Tras su administración oral, el 3-6 % de la dosis queda directamente biodisponible como estradiol.

Con la administración de 2 mg de valerato de estradiol se alcanzan niveles plasmáticos elevados en los 30-60 minutos siguientes. La concentración sérica alcanza su valor máximo tras 2-10 h, con una relación de estrona/estradiol de 4:1.

La semivida plasmática del estradiol circulante es de aproximadamente 90 minutos. Sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, y sólo alrededor del 10 % se excreta en las heces.

Después de administraciones diarias repetidas de Climodien, la concentración media mantenida (en estado de equilibrio) de estradiol es de aproximadamente 61 pg/ml. La Cmáx es 105 pg/ml y la concentración mínima (valle) es de 51 pg/ml.

Dienogest

Dienogest se absorbe de forma rápida y prácticamente completa, con una biodisponibilidad absoluta superior al 90 %.

Las concentraciones plasmáticas máximas después de la administración oral se alcanzan después de aproximadamente 1-2 h.

Después de administraciones repetidas de Climodien una vez al día, la concentración media mantenida (en estado de equilibrio) de Dienogest es de aproximadamente 26 ng/ml. La Cmáx es 66 ng/ml y la concentración mínima (valle) es de 11 ng/ml.

Dienogest presenta una fijación a proteínas de aproximadamente el 90 %. No se fija a proteínas de transporte específicas como la SHBG y la CBG.

La semivida plasmática de dienogest oscila entre 6,5 y 12 h. Por tanto, dienogest se acumula de forma muy ligera tras tres ciclos de tratamiento (factor de acumulación basado en AUC (0-24h)=1,3). El aclaramiento total (Cl/F) de dienogest tras la administración oral de Climodien en mujeres postmenopáusicas es de aproximadamente 3,2 l/h.

Aproximadamente el 86 % de la dosis administrada se elimina en los 6 días siguientes a la ingesta, y aproximadamente el 60 % en 24 h.

La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis, dentro del rango de dosis de 1-8 mg. Tras la administración repetida de Climodien una vez al día, se alcanza un nivel estable con la 3^a administración, con concentraciones medias de aproximadamente 26 ng/ml. La farmacocinética de dienogest tras la administración repetida de Climodien puede predecirse a partir de la farmacocinética de una única dosis.

Dienogest se metaboliza predominantemente mediante hidroxilación y conjugación, con formación de metabolitos endocrinológicos en su mayor parte inactivos. Estos metabolitos sufren un aclaramiento plasmático rápido, de forma que en el plasma humano no se observa ningún metabolito importante además del dienogest inalterado.

No se dispone de información farmacocinética sobre Climodien en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estradiol: el perfil de toxicidad del estradiol es bien conocido. No hay datos preclínicos de relevancia para el prescriptor adicionales a los ya incluidos en otras secciones de la ficha técnica.

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Dienogest: los datos preclínicos de seguridad no revelan riesgos especiales para el ser humano basándose en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, toxicidad reproductiva y potencial carcinogénico.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Almidón de maíz pregelatinizado Estearato de magnesio (E470b)

Povidona K25 (E1201)

Recubrimiento:

Sacarosa Glucosa líquida Carbonato cálcico (E170)

Povidona K25 (E1201)

Macrogol 35000 Cera de carnauba (E903)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase blíster de PVC transparente/aluminio con 28 comprimidos recubiertos.

Tamaños de envase: estuches con 28 ó 3 x 28 comprimidos recubiertos.

Puede que solamente están comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Hispania, S.L.

Avda. Baix Llobregat, 3 - 5

08970 Sant Joan Despí Barcelona - España

ílMt

ÍTTI

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.051

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 10/07/2001 Fecha de la renovación de la autorización: 13/12/2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

09/2014

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