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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Claritromicina Lek 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG Claritromicina Lek 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Claritromicina Lek 250 mg.

Cada comprimido contiene 250 de claritromicina

Claritromicina Lek 500 mg.

Cada comprimido contiene 500 mg de claritromicina

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Claritromicina Lek 250 mg.

Comprimidos recubiertos de color amarillo oscuro, recubiertos con película, con forma de cápsula (15,6 x 7,9).

Claritromicina Lek 500 mg.

Comprimidos recubiertos de color amarillo claro, recubiertos con película, con forma oval (18,8 x 8,8).

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas:

Claritromicina está indicado, en adultos y adolescentes (de 12 a menos de 18 años), para el tratamiento de las siguientes infecciones, cuando están causadas por microorganismos sensibles (ver secciones 4.4 y 5.1).

-    faringitis bacteriana,

-    sinusitis bacteriana aguda,

-    reagudización de bronquitis crónica,

-    neumonía adquirida en la comunidad, de leve a moderada,

-    infecciones de la piel y tejidos blandos, de gravedad leve a moderada, tales como foliculitis, celulitis y erisipela.

Claritromicina se utiliza también en combinación con un régimen terapéutico antibacteriano y un medicamento para la curación de úlceras, para la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con úlceras asociadas a Helycobacterpylori (ver sección 4.2).

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos

4.2 Posología y forma de administración

Las dosis de claritromicina dependen del tipo y gravedad de la infección y tiene que ser definida caso por caso, por el médico.

-    Dosis habitual: La dosis normal es 250 mg, 2 veces al día (por la mañana y por la noche).

-    Dosis elevadas (infecciones graves): la dosis puede incrementarse a 500 mg 2 veces al día.

Niños hasta 12 años de edad

Los comprimidos de claritromicina no son adecuados para niños menores de 12 años de edad o cuyo peso corporal sea inferior a 30 kg. Para estos pacientes están disponibles otras formas farmacéuticas (p. ej. suspensión). Los ensayos clínicos se han realizado usando claritromicina en suspensión pediátrica en niños de 6 meses a 12 años de edad.

Para niños con peso mayor a 30 kg, se aplica la dosis para adultos y adolescentes.

Pacientes en edad avanzada Igual que en adultos.

Erradicación del Helicobacter pylori en adultos

En pacientes con úlcera gastroduodenal debida a una infección por H.pylori, se administran dosis de 500 mg de claritromicina dos veces al día durante la terapia de erradicación en combinación con amoxicilina 1000 mg dos veces al día y omeprazol 20 mg dos veces al día.

Dosificación en pacientes con alteración renal

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min, la dosis de claritromicina se debe reducir a la mitad, es decir, 250 mg una vez al día, o 250 mg dos veces al día en infecciones más graves. La duración del tratamiento en estos pacientes no debe superar los 14 días.

Pacientes con alteración hepática

Claritromicina debe administrarse con precaución cuando se administre en pacientes con insuficiencia hepática (Ver secciones 4.3 y 4.4).

Duración de tratamiento

La duración del tratamiento con claritromicina depende de las condiciones clínicas del paciente.

La duración del tratamiento debe ser determinada por el médico.

-    La duración habitual del tratamiento es de 6 a 14 días.

-    El tratamiento debe continuarse hasta al menos 2 días después de que los síntomas hayan desaparecido.

-    En infecciones P-hemolíticas estreptocócicas la duración del tratamiento debe ser de al menos 10 días para prevenir complicaciones como fiebre reumática y glomerulonefritis.

-    El tratamiento de combinación para la erradicación de infección por H. pylori, p.ej., claritromicina 500 mg (2 comprimidos de 250 mg o un comprimido de 500 mg) dos veces al día en combinación con amoxicilina 1000 mg dos veces al día y omeprazol 20 mg dos veces al día, debe ser continuada durante 7 días.

Forma de administración

Claritromicina puede tomarse con independencia de la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a claritromicina, a cualquier otro antibiótico macrólido o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La administración concomitante de claritromicina con ergotamina y dihidroergotamina está contraindicada, por su efecto de ergotoxicidad (ver sección 4.5).

La administración concomitante de claritromicina y cualquiera de los siguientes principios activos está contraindicada: astemizol, cisaprida, pimozida y terfenadina. Dicha asociación podria aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmias cardiacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y Torsade de Pointes (ver sección 4.5).

Claritromicina no se debe administrar en pacientes con hipopotasemia (riesgo de prolongación del intervalo QT, ver sección 4.4).

Claritromicina no se debe administrar en pacientes con historial de prolongación del intervalo QT o arritmia cardiaca ventricular, incluyendo “Torsade de pointes” (ver secciones 4.4 y 4.5).

Claritromicina no debe administrarse concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), lovastatina o simvastatina, debido al riesgo de rabdomiólisis. El tratamiento con estos agentes se debe suspender durante el tratamiento con claritromicina (ver sección 4.4).

Claritromicina no debe administrarse en pacientes que presentan fallo hepático grave en combinación con fallo renal.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En la elección de claritromicina para tratar a un paciente individual, se debe tener en cuenta el adecuado uso de agentes antibacterianos macrólidos basado en el diagnóstico adecuado para determinar la etiologia bacteriana de la infección en las indicaciones aprobadas y la prevalencia de resistencia a claritromicina y a otros macrólidos.

En zonas con gran incidencia de resistencia la eritromicina A, es especialmente importante tener en consideración la evolución de los patrones de sensibilidad de claritromicina y otros antibióticos. Como para otros macrólidos, se han descrito índices de alta resistencia de Streptococcuspneumoniae a claritromicina en algunos países europeos (ver sección 5.1). Esto se debe tener en consideración cuando se tratan infecciones por Streptococcus pneumoniae.

En faringitis bacteriana el uso de claritromicina está recomendado solo en casos donde la primera línea de tratamiento con beta-lactámicos no es posible.

El médico antes de prescribir claritromicina a mujeres embarazadas debe sopesar cuidadosamente los beneficios obtenidos frente al riesgo potencial, especialmente durante los 3 primeros meses de embarazo (ver sección 4.6).

En caso de que apareciesen reacciones graves de hipersensibilidad agudas, como anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, el tratamiento con claritromicina se debe suspender inmediatamente y se debe iniciar un tratamiento apropiado inmediatamente.

Claritromicina se excreta principalmente por el hígado. Por tanto, debe ser valorado con especial cautela en pacientes con alteraciones de la función hepática, especialmente en pacientes con fallo de la función renal (ver sección 4.3).

Se han reportado casos de fallo hepático mortal (ver sección 4.8). Algunos pacientes podrían padecer enfermedades hepáticas preexistentes o haber tomado medicamentos hepatotóxicos.

A algunos pacientes se les ha recomendado suspender el tratamiento y contactar con su médico si los signos y síntomas de trastornos hepático evolucionan, como anorexia, ictericia, orina oscura,

prurito o sensibilidad abdominal.

Como con otros antibióticos cuando la función renal es deficiente, la posología de claritromicina puede reducirse, dependiendo del grado de deterioro (ver sección 4.2). En pacientes de edad avanzada, hay que tener en cuenta la posibilidad de alteración de la función renal. Se recomienda precaución con los casos de insuficiencia renal grave.

El tratamiento de la infección por H. pyloricon claritromicina puede seleccionar organismos resistentes al medicamento.

Debe prestarse atención a los pacientes que hayan sido tratados con lincomicina o clindamicina anteriormente ya que pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y posibilidad de resistencia cruzada.

El uso prolongado o repetido de claritromicina puede resultar en una sobrecrecimiento de bacterias no sensibles u hongos. Si la sobreinfección ocurriese, se debe suspender el tratamiento con claritromicina e iniciar el tratamiento apropiado inmediatamente

Se han descrito casos de colitis pseudomembranosa con el uso de antibióticos de amplio espectro, incluyendo macrólidos, en un rango de gravedad de media a riesgo vital. La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) ha sido descrita con el uso de todos los agentes antibacterianos de amplio espectro incluyendo claritromicina, y se puede clasificar su gravedad de diarrea media a colitis con desenlace mortal(ver sección 4.8). El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, que puede conllevar a un sobrecrecimiento de C. difficile. Se debe considerar DACD en todos los pacientes que presentan diarrea después de la toma del antibiótico. Se debe realizar un historial médico detallado desde la aparición de DACD hasta dos meses después de la administración del agente antibacteriano. Por tanto, la suspensión del tratamiento con claritromicina debe considerarse independientemente de las indicaciones. Los controles microbianos se deben llevar a cabo e iniciar un tratamiento adecuado. Los medicamentos que inhiban la peristalsis se deben evitar.

Debido al riesgo de prolongación del intervalo QT, claritromicina debe usarse con precaución en pacientes con arteriopatía coronaria, insuficiencia cardiaca grave, hipopotasemia o hipomagnesemia no compensada, bradicardia (<50 latidos/min) o cuando se administra junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.5). No debe utilizarse claritromicina en pacientes con prolongación congénita o adquirida del intervalo QT (ver secciones 4.3).

Se han notificado informes post-comercialización de toxicidad por colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en pacientes de edad avanzada, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. En algunos de estos pacientes se han notificado muertes (Ver sección 4.5).

Si la administración concomitante de colchicina y claritromicina es necesaria, los pacientes deben ser monotorizados para tratar los síntomas clínicos de la toxicidad de colchicina.

Se recomienda precaución en relación a la administración concomitante de claritromicina y triazolobenzodiazepinas, como triazolam y midazolam (ver sección 4.5).

Se debe prestar atención a la administración concomitante de claritromicina con medicamentos ototóxicos, especialmente con aminoglucósidos. La monotorización de las funciones vestibulares y auditivas se debe realizar durante y después del tratamiento.

Claritromicina es un inhibidor de CYP3A4, y el uso concomitante con un inductor de CYP3A4 o

con otro medicamento que sea metabolizado en gran parte por esta enzima, debe estar restringido a situaciones en las que esté claramente indicado (ver sección 4.5).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El uso concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicado (ver sección 4.3). Como con otros macrólidos, claritromicina se utiliza para incrementar las concentraciones de los inhibidores de HMG-CoA reductasa (ver sección 4.5). En raras ocasiones se ha informado de casos de rabdomiólisis en pacientes que toman estos medicamentos concomitantemente. Los pacientes deben ser monotorizados en caso de signos y síntomas de miopatía. En raras ocasiones se ha informado de casos de rabdomiólisis en pacientes que toman atorvastatina o rosuvastatina concomitantemente con claritromicina. Cuando se toma con claritromicina, atorvastatina o rosuvastatina se debe administrar la menor dosis posible. Se debe considerar el ajustes de la dosis de estatina o el uso de estatina que no es dependiente del metabolismo de CYP3A (p.ej., fluvastatina o pravastatina).

Agentes hipoglucémicos orales/Insulina: el uso concomitante de claritromicina y agentes hipoglucémicos orales y/o insulina puede causar una hipoglucemia significante. Con ciertos medicamentos hipoglucémicos como nateglinida, pioglitazona, repaglinida y rosiglitazona, claritromicina puede estar involucrada en la inhibición de la enzima CYP3A y puede causar hipoglucemia cuando se usa concomitantemente. Se recomienda la monotorización de glucosa.

Anticoagulantes orales: Existe riesgo de hemorragia grave y aumento significativo del Ratio Internacional Normalizado (INR) y del tiempo de protrombina cuando claritromicina es coadministrada con warfarina (ver sección 4.5). Los tiempos de INR y protrombina se deben monotorizar con frecuencia mientras los pacientes están recibiendo claritromicina y anticoagulantes orales.

Al igual que otros macrólidos, claritromicina también puede agravar o exacerbar la miastenia gravis y, por tanto, debe usarse con precaución en pacientes con esta afección (ver sección 4.8).

Neumonía: En vista de la resistencia emergente de Streptococcus pneumoniae a macrólidos, es importante que el test de sensibilidad se lleve a cabo cuando se prescribe claritromicina en la neumonía adquirida en la comunidad. En neumonía adquirida en el hospital, claritromicina se debe usar en combinación con antibióticos adicionales apropiados.

Infecciones de piel y tejidos blandos de intensidad media a moderada: Estas infecciones están habitualmente causadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, ambos son resistentes a macrólidos. Por lo tanto, es importante que se lleven a cabo pruebas de sensibilidad. En casos donde antibióticos beta-lactámicos no se pueden usar (p.ej.; alergia), otros antibióticos, como clindamicina, puede ser el medicamento de primera elección.

Actualmente, se considera que los macrólidos solo juegan un papel en algunas infecciones de piel y tejidos blandos, como los causados por Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris y erisipelas y en situaciones donde el tratamiento con penicilinas no pueda ser empleado.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso de los siguientes medicamentos está estrictamente contraindicado debido al potencial de producir interacciones farmacológicas graves

Cisaprida, pimozida, astemizol y terfenadina

Se han notificado niveles elevados de cisaprida en pacientes que reciben claritromicina y cisaprida concomitantemente. Esto puede resultar en una prolongación del intervalo QT y arritmias cardiacas incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes. Se han observado efectos similares en pacientes que toman claritromicina y pimozida concomitantemente (ver sección 4.3).

Se ha notificado alteraciones del metabolismo de terfenadina por macrólidos resultando en un incremento de los niveles de terfenadina, lo que ha sido ocasionalmente asociado con arritmias cardiacas como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes (ver sección 4.3). En un estudio en 14 voluntarios sanos, la administración concomitante de claritromicina y terfenadina ha resulta en dos o tres incrementos de los niveles en suero del ácido metabólico de terfenadina y prolongación del intervalo QT, lo cual no conduce a ningún efecto detectable. Se han detectado efectos similares con la administración concomitante de astemizol y otros macrólidos.

Ergotamina / dihidroergotamina

Notificaciones post-comercialización indican que la administración concomitante de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado con toxicidad aguda ergótica, caracterizada por vasoespasmo e isquemia de las extremidades y otros tejidos incluyendo el sistema nervioso. La administración concomitante de claritromicina y los derivados ergóticos está contraindicado (ver sección 4.3).

Inhibidores de HMG-CoA reductasa

La administración concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.4.).

Efectos de otros medicamentos

La administración concomitante de claritromicina y antimicóticos de tipo azol (fluconazol, itraconazol, ketoconazol) incrementa el riesgo de toxicidad cardiaca (prolongación del intervalo QT, torsade de pointes, ataque cardiaco).

Los medicamentos inductores del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, fenitoína, carabamazepina, fenobarbital, Hierba de San Juan) pueden inducir el metabolismo de claritromicina. Esto puede resultar en niveles subterapéuticos de claritromicina llevando a una reducción de la eficacia. Cuando la claritromicina está claramente determinada es necesario incrementar la dosis y monitorizar la eficacia y seguridad de claritromicina cuidadosamente. Además, puede requerirse la monotorización de los niveles en plasma de inductores de CYP3A4 ya que pueden incrementarse al final debido a la inhibición de CYP3A4 por claritromicina (ver también la información relevante del medicamento por los inductores de CYP3A4).

La administración concomitante de rifabutina y claritromicina resulta en un incremento y disminución, respectivamente, en niveles séricos, seguido de un incremento del riesgo de uveitis.

Se conoce o se sospecha que los siguientes medicamentos pueden afectar a las concentraciones plasmáticas de claritromicina; pueden requerir un ajuste de dosis de claritromicina o tratamientos alternativos.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina

Los inductores fuertes del metabolismo de citocromo P450 como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina, y rifanpentina pueden acelerar el metabolismo de claritromicina y, de este modo, bajar los niveles plasmáticos de claritromicina, mientras se incrementa la 14-hidroxi-claritromicina, un metabolito que también es metabólicamente activo. Mientras la actividad microbiana de 14-hidroxi-claritromicina es diferente para bacterias diferentes, el efecto terapéutico deseado puede verse perjudicado durante la administración concomitante de claritromicina y enzimas inductores.

Fluconazol

La administración concomitante de 200 mg de fluconazol al día y 500 mg de claritromicina dos veces al día en 21 voluntarios sanos condujo a incrementos en la concentración mínima en el estado de equilibrio estacionario medio (C_mm) y en el área bajo la curva (AUC) del 33% y del 18% respectivamente. Las concentraciones en el estado de equilibrio estacionario del metabolito activo 14-hidroxi-claritromicina no fueron significativamente afectadas por la administración concomitante de fluconazol. No se requiere un ajuste de dosis.

Ritonavir

Ritonavir (200 mg tres veces al día) ha demostrado inhibir el metabolismo de claritromicina (500 mg dos veces al día), con un incremento en la C_máx, C_mín y AUC de 31, 182 y 77% respectivamente cuando se administra concomitantemente con ritonavir. La formación del metabolito activo 14-hidroxi se inhibió casi por completo. Probablemente, no es necesaria una reducción general de la dosis en pacientes con función renal normal, pero la dosis diaria de claritromicina no debería exceder 1 g. Debe considerarse una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Para los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min, la dosis de claritromicina debería reducirse en un 50%, y si el aclaramiento es < 30 ml/min la dosis máxima diaria debería reducirse en un 75%.

Se deben considerar ajustes de dosis similares en pacientes con la función renal reducida cuando ritonavir se usa como potenciador con otros inhibidores de la VIH proteasa incluyendo atazanavir y saquinavir (ver sección abajo, interación bidireccional).

Efecto de claritromicina en otros medicamentos

Interacciones basadas en CYP3A

La coadministración de claritromicina, conocido inhibidor de CYP3A, y sustancia principalmente metabolizada por CYP3A se puede asociar con elevaciones de la concentración que pueden incrementar o prolongar tanto efectos terapéuticos como reacciones adversas. Claritromicina se puede tomar con precaución en pacientes que reciben tratamientos con otros medicamentos conocidos como sustratos de CYP3A, especialmente si el sustrato CYP3A tiene un estrecho margen de seguridad (p.ej., carbamazepina) y/o el sustrato es mayoritariamente metabolizado por esta enzima.

Se deben considerar los ajustes de dosis y, cuando sea posible, se deben monitorizar las concentraciones séricas de medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A de cerca en pacientes que aún reciben claritromicina.

Los siguientes medicamentos o clases de medicamentos son conocidas o sospechosas de ser metabolizadas por la misma isozima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides ergotamínicos, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (p.ej., warfarina) pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafilo, simvastatina, sirolimus, tacrólimus, terfenadina, triazolam y vinblastina. Medicamentos que interactúan por mecanismos similares entre otras isozimas dentro del sistema citocromo P450 incluido fenitoína, teofilina y valproato.

No hay datos disponibles para humanos in vivo describiendo la interacción entre claritromicina y las siguientes sutancias: aprepitan, eletriptan, halofantrina y ziprasidona. Sin embargo, ya que los datos in vitro sugieren que estos medicamentos son sustratos de CYP3A, se debe tener precaución cuando son coadministrados con claritromicina.

Antiarrítmicos

Se han descrito casos de torsade de pointes en pacientes en los que claritromicina ha sido coadministrada con quinidina o disopiramida. Estas combinaciónes deberían, por tanto, suspenderse o monitorizar los niveles plasmáticos de quinidina o disopiramida para permitir el ajuste de la dosis.

Se deben monitorizar los electrocardiogramas de la prolongación del intervalo QT durante la coadminstración de claritromicina con estas drogas. Se debe garantizar la precaución cuando claritromicina se administra a pacientes tratados que tomen otros medicamentos con el potencial de prolongar el intervalo QT (ver sección 4.4).

Omeprazol

Claritromicina (500 mg cada 8 horas) se administró en combinación con omeprazol (40 mg al día) en sujetos adultos sanos. En el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de omeprazol fue incrementado (C_máx, AUC_0-24, y t_1/2 aumentando un 30%, 89% y 34 % respectivamente), por la administración concomitante de claritromicina. Los valores principales de pH gástrico a 24 horas fueron de 5,2 cuando omeprazol se administró solo y 5,7 cuando omeprazol se administró con claritromicina.

Sildenafilo, tadalafil y vardenafilo

Cada uno de estos inhibidores de fosfodiestearasa es metabolizado, al menos en parte, por CYP3A, y CYP3A se puede inhibir con la administración concomitante con claritromicina. La coadministración de claritromicina con sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo debería resultar en un aumento de la exposición al inhibidor de la fosfodiestearasa. Se debe tener en cuenta la reducción de las dosis de sildenafilo, tadalafilo, y vardenafilo cuando estos medicamentos son coadministradas con claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Los resultados de los ensayos clínicos indican que hubo un modesto pero estadísticamente significante (p < 0,05) aumento de la circulación de los niveles teofilina o carbamazepina cuando estos medicamentos fueron administrados concomitantemente con claritromicina. Se debe considerar la reducción de dosis.

Tolterodina

La vía principal para el metabolismo de tolterodina es a través de la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en un subconjunto de población carente de CYP2D6 la ruta identificada para el metabolismo es a través del CYP3A. En este subconjunto de población, la inhibición del CYP3A resulta en un incremento significativo de las concentraciones de tolterodina. Puede ser necesaria una reducción en la dosis de tolterodina en presencia de inhibidores del CYP3A tales como claritromicina en la población de metabolizadores lentos del CYP2D6.

Benzodiazepinas

Cuando se administró midazolam concomitantemente con claritromicina (250 mg b.i.d), el AUC de_midazolam aumentó 2,7 veces después de la administración intravenosa y 7 veces después de la administración oral de midazolam. Debe evitarse la administración concomitante de midazolam oral y claritromicina. Si se administra midazolam por vía intravenosa junto a claritromicina debe vigilarse estrechamente al paciente y ajustar la dosis en caso necesario. Las mismas precauciones deben tomarse con otras benzodiacepinas metabolizadas por el sistema CYP3A4, como alprazolam y especialmente triazolam. Es poco probable la interacción de claritromicina con las benzodiazepinas que no son metabolizadas por el CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam).

Ciclosporina, tacrólimus y sirolimus

El uso concomitante de claritromicina y ciclosporina o tacrólimus dio lugar a un incremento de más de 2 veces de la C_mín de ciclosporina y tacrólimus. Es de esperar efectos similares en las concentraciones plasmáticas de sirolimus. Cuando se inicia el tratamiento con claritromicina en pacientes que ya reciben cualquiera de estos agentes inmunosupresores, los niveles plasmáticos de ciclosporina, tacrólimus o sirolimus deben ser monitorizados y sus dosis reducidas como sea necesario. Cuando se discontinua claritromicina en estos pacientes, los niveles plasmáticos de ciclosporina, tacrólimus o sirolimus deben vigilarse estrechamente y es necesario ajustar de nuevo los niveles plasmáticos de estos inmunosupresores.

Anticoagulantes

El uso de claritromicina en pacientes que reciben warfarina puede resultar en un potenciamiento de los efectos de warfarina. Los tiempos de protombina deben ser frecuentemente monitorizados en estos pacientes (ver sección 4.4).

Antidiabéticos

Tras la administración concomitante de claritromicina con insulina y otros medicamentos antidiabéticos, se ha observado hipoglucemia (ver sección 4.4).

Otras interacciones con medicamentos Colchicina

Colchicina es un sustrato para CYP3A y el transportador de expulsión, glicoproteína-P (Pgp). Se sabe que claritromicina y otros macrólidos inhiben el isoenzima CYP3A y la glicoproteína-P. Cuando claritromicina y colchicina se administran concomitantemente, la inhibición de la glicoproteína-P y/o la isoenzima CYP3A por claritromicina puede conducir a un aumento de la exposición a colchicina. Los pacientes deben ser controlados por si presentaran síntomas clínicos de toxicidad de colchicina (ver sección 4.4).

Digoxina

Se piensa que digoxina es un sustrato del transportador de expulsión P-glycoproteina (Pgp). Se conoce que claritromicina inhibe Pgp. Cuando claritromicina y digoxina son administradas concomitantemente, la inhibición de Pgp por claritromicina puede conducir a un aumento de la exposición a digoxina. Se han descrito elevadas concentraciones séricas de digoxina en pacientes que reciben claritromicina y digoxina concomitantemente, en estudios post-comercialización. Algunos pacientes han mostrado síntomas clínicos consistentes en toxicidad por digoxina, incluyendo potenciales arritmias con desenlace mortal. Las concentraciones séricas de digoxina deben ser cuidadosamente monitorizadas mientras los pacientes están recibiendo digoxina y claritromicina simultáneamente.

Zidovudina

La administración simultánea de comprimidos de claritromicina y zidovudina a pacientes adultos infectados por el VIH puede disminuir las concentraciones de zidovudina en el estado estacionario. Ya que claritromicina parece interferir con la absorción simultánea de zidovudina oral, esta interacción puede ser en gran parte evitada intercalando las dosis de claritromicina y zidovudina permitiendo que haya un intervalo de 4 horas entre cada medicación. Esta interación no parece ocurrir en pacientes VIH pediátricos que toman claritromicina en suspensión con zidovudina o dideoxinosina. Esta interación es muy poco probable cuando claritromicina es adminitrada por vía intravenosa.

Fenitoína y valproato

Existen notificaciones espontáneas o publicadas de interacciones con los inhibidores del YP3A, incluyendo claritromicina y medicamentos que no se piensa que sean metabolizados por el CYP3A, (p.ej.;fenitoína y valproato). Se recomienda la determinación de los niveles séricos de estos medicamentos cuando se administran con claritromicina. Se han notificado aumento en las concentraciones.

Interacciones farmacocinéticas bidireccionales Atazanavir

Claritromicina y atazanavir son sustratos e inhibidores del CYP3A y hay evidencias de interacción bidireccional entre ellos. La co-administración de claritromicina (500 mg 2 veces al día) con atazanavir /(400 mg 1 vez al día) aumentó 2 veces la exposición a claritromicina, redujo en un 70% la exposición a 14-hidroxi-claritromicina y aumentó en un 28% el AUC de atazanavir. Dado que claritromicina tiene una gran ventana terapéutica, no es necesaria la reducción de dosis en pacientes con función renal normal. En pacientes con función renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min), la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75% utilizando una formulación adecuada de claritromicina.

No se deben administrar dosis de claritromicina superiores a 1000 mg/día concomitantemente con inhibidores de la proteasa.

Itraconazol

Claritromicina e itraconazol son sustratos e inhibidores del CYP3A, lo que lleva a una interacción bidireccional. Claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol, mientras que itraconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de claritromicina.

Los pacientes que tomen itraconazol y claritromicina concomitantemente deben ser controlados para evaluar los signos y síntomas del efecto farmacológico incrementado o prolongado.

Saquinavir

Claritromicina y saquinavir son sustratos e inhibidores del CYP3A y hay evidencias de interacción bidireccional entre ellos.

La administración concomitante a 12 voluntarios sanos de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas de gelatina blanda 1200 mg 3 veces al día) resultó en un aumento los valores en estado estacionario del área bajo la curva (AUC) y de la concentración máxima (Cmax) de saquinavir en un 177 % y 187% respecto a las encontradas para saquinavir solo.

Los valores de AUC y C_max fueron aproximadamente un 40% superiores que los encontrados para claritromicina sola.

No se requiere ajuste de dosis cuando ambos fármaco se administran concomitantemente durante un periodo limitado de tiempo y en las dosis/formulaciones estudiadas.

Las observaciones obtenidas en los estudios de interacción realizados utilizando las cápsulas de gelatina blanda pueden no ser representativas de los efectos observados usando la presentación en cápsulas duras de saquinavir.

Las observaciones obtenidas en los estudios de interacción realizados con saquinavir no potenciado pueden no ser representativos de los efectos observados con el tratamiento con saquinavir/ritonavir. Cuando saquinavir se administra conjuntamente con ritonavir se deben tener en cuenta los efectos potenciales de ritonavir en claritromicina (ver efectos de otros medicamentos en claritromicina previamente dentro de esta sección).

Verapamilo

Se ha observado hipotensión, bradiarritmias y acidosis láctica en pacientes que toman claritromicina y verapamilo concomitantemente.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos obtenidos del uso de claritromicina durante el primer trimestre procedentes de más de 200 embarazos no muestran una clara evidencia de efectos teratogénicos o efectos adversos en la salud de los neonatos. Los datos procedentes de un número limitado de mujeres embarazadas expuestas en el primer trimestre indican un posible incremento en el riesgo de abortos. Hasta la fecha no se dispone de otros datos epidemiológicos relevantes.

Los datos de estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). El riesgo en humanos es desconocido. Claritromicina puede ser utilizada durante el embarazo sólo después de haber evaluado cuidadosamente el balance beneficio/riesgo.

Lactancia

Claritromicia y su metabolito activo se excretan en la leche materna. Por lo tanto, puede producirse diarrea e infección fúngica de las membranas mucosas en el lactante, por lo que podría tener que discontinuarse la lactancia. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de sensibilización. Se debe valorar el beneficio del tratamiento para la madre frente al potencial riesgo para el niño.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Cuando se realizan estas actividades, se debe tener en cuenta la posible aparición de efectos adversos tales como mareo, vértigo, confusión y desorientación.

4.8    Reacciones adversas

a.    Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes y comunes ocurridas durante el tratamiento con claritromicina tanto para adultos como para niños son dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y alteración del sabor. Estas reacciones adversas son habitualmente leves y consecuentes con el perfil de seguridad de los antibióticos macrólidos (ver apartado b de la sección 4.8).

No existen diferencias significativas en la incidencia de estas reacciones grastrointestinales durante los ensayos clínicos entre la población de pacientes con o sin infecciones micobacterianas preexistentes.

b.    Resumen tabulado de las reacciones adversas

Las frecuencias de reacciones adversas están clasificadas del siguiente modo:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/ 1000 a < 1/ 100), raras (> 1/10.000 a < 1/ 1.000), muy raras (< 1/ 10.000), frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Candidiasis oral *
Poco frecuentes	Candidiasis *, infección vaginal *
Frecuencia no conocida	Erisipelas, eritrasma
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes	Leucopenia, neutropenia, eosinofilia
Muy raras	Trombocitopenia
Frecuencia no conocida	Agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes	Reacciones alérgicas **
Muy raras	Hipoglucemia $
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes	Anorexia, disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Insomnio
	Ansiedad
Poco frecuentes	Alucinaciones, trastorno psicótico, desorientación, despersonalización, sueños anormales, estado de confusión
Muy raras	Depresión
Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Jaqueca, alteración del sentido del olfato, disgeusia, alteración del gusto, p.ej sabor amargo o metálico
Poco frecuentes	Mareos, temblor
Muy raras	Parestesia, convulsiones
Frecuencia no conocida	Ageusia, parosmia, anosmia
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo, pérdida de audición, tinnitus
Muy raras	Pérdida reversible de audición
Frecuencia no conocida	Sordera
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes	Palpitaciones, Prolongación del intervalo QT
Muy raras	Taquicardia ventricular y Torsade de Pointes
Trastornos vasculares
Frecuencia no conocida	Hemorragia
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, glositis, coloración reversible de los dientes, coloración de la lengua
Poco frecuentes	Gastritis, distensión abdominal, estreñimiento, xerostomía, eructo, flatulencia
Muy raras	Pancreatitis, colitis pseudomembranosa *** (ver sección 4.4.)
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes	Disfunción hepática #, hepatitis y colestasis con o sin ictericia
Muy raras	Fallo hepático mortal §
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Sarpullido, hiperhidrosis
Poco frecuentes	Prurito, urticaria
Muy raras	Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólisis Epidérmica Tóxica
Fecuencia no conocida	Sarpullido con eosinofilia y síntomas sistémicos, acne
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes	Artralgia, mialgia
Frecuencia no conocida	Miopatía
Trastornos renales y urinarios
Muy raras	Nefritis intersticial, fallo renal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Malestar, astenia, dolor de pecho,

	escalofríos, fatiga
Exploraciones complementarias
Frecuentes	Nitrógeno ureico en sangre (BUN), test anormal de función de hígado
Poco frecuentes	Prolongación del tiempo de protrombina, incremento del INR, creatinina sérica elevada, incremento de la alanina-aminotransferasa, aumento de la aspartato-aminotransferasa, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la lactato-deshidrogenasa sanguínea
Frecuencia no conocida	Coloración anormal en orina
* Como con otros antibióticos, el uso prolongad	o puede resultar en un sobrecrecimiento de

organismos no sensibles.

** Rango entre urticaria y erupciones leves de la piel a anafilaxia

*** Se puede clasificar la gravedad de leve a suponer un riesgo para la vida

# Habitualmente transitorio y reversible

§ Se ha notificado en pacientes con problemas del hígado preexistentes o que estén tomando otros medicamentos hepatotóxicos

$ Después de la administración concomitante con medicamentos antidiabéticos e insulina

c. Descripción de las reacciones adversas elegidas

En raros casos se ha notificado fallo hepático mortal y generalmente ha estado asociado con problemas graves subyacentes y/o medicación concomitante (ver sección 4.4).

Se debe prestar especial atención a la diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) que ha sido notificada con el uso de la mayoría de agentes antibacterianos cercanos incluyendo claritromicina, y que se puede clasificar su gravedad de diarrea leva a colitis con desenlace mortal (ver sección 4.4).

La colitis pseudomembranosa ha sido notificada con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo claritromicina, y se puede clasificar su gravedad de leve a suponer una amenaza para la vida. Por tanto, es importante considerar el diagnóstico en pacientes que presentan diarrea subsecuente a la administración de agentes antibacterianos (ver sección 4.4).

En caso de reacciones de hipersensibilidad graves y agudas, como anafilaxis, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, el tratamiento con claritromicina se debe suspender inmediatamente y se deben iniciar los tratamientos apropiados (ver sección 4.4).

Como con otros macrólidos, se han notificado raramente casos de prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, y torsade de pointes con claritromicina (ver secciones 4.4 y 4.5).

En algunos informes sobre rabdomiólisis, claritromicina fue coadministrada con estatinas, fibratos, colchicina o alopurinol (ver secciones 4.3 y 4.4).

Se han hecho estudios post-comercialización de la toxicidad de colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en pacientes de edad avanzada y/o pacientes con insuficiencia renal, algunos con desenlace mortal.

Se han notificado en raras ocasiones informes de hipoglicemia, algunos de los cuales han ocurrido en pacientes que toman concomitantemente agentes hipoglicémicos o insulina (ver

secciones 4.4. y 4.5).

Se han hecho estudios post-comercialziación de la interacción entre fármacos y los efectos en el sistema nervioso central (SNC) (p.ej., somnolencia y confusión) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Se recomienda la monotorización de los pacientes con efectos sobre el sistema nervioso central incrementados.

Existe un riesgo de hemorragia grave y elevaciones significantes del INR y tiempos de protombina cuando la claritromicina se coadministra con warfarina. INR y los tiempos de protombina deben ser frecuentemente monotorizados mientras los pacientes están recibiendo claritromicina y anticoagulantes orales al mismo tiempo (ver secciones 4.4 y 4.5).

Poblaciones especiales: Reacciones adversas en pacientes inmunocomprometidos (ver sección e).

d.    Población pediátrica

Se han realizado ensayos clínicos con claritromicina pediátrica en suspensión en niños de 6 meses a 12 años de edad. Por tanto, los niños menores de 12 años deben tomar claritromicina en suspensión.

Se supone que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños sean iguales que en adultos.

e.    Otras poblaciones especiales Pacientes inmnocomprometidos

En pacientes con infección por VIH y otros pacientes inmunocomprometidos tratados con las dosis más elevadas de claritromicina en periodos largos de tiempo para tratar infecciones microbaterianas, es a menudo complicado distinguir las reacciones adversas posiblemente asociadas con la administración de claritromicina de los signos subyacentes del VIH o enfermedades en curso.

En pacientes adultos, las reacciones adversas notificadas más frecuentemente para pacientes tratados con las dosis diarias totales de 1000 mg y 2000 mg de claritromicina fueron: náuseas, vómitos, alteraciones del gusto, dolor abdominal, diarrea, sarpullido, flatulencia, jaqueca, estreñimiento, alteraciones de la audición, y elevaciones de glutamato oxalacetato transaminasa en suero (GOTS) y glutamato piruvato transaminasa en suero (GPTS).

Las reacciones adicionales de baja frecuencia incluyen disnea, insomnio y sequedad de boca.

La incidencia fue comparable en pacientes tratados con 1000 mg y 2000 mg, pero fue generalmente sobre 3 a 4 veces más frecuente para aquellos pacientes que recibieron dosis diarias totales de 4000 mg de claritromicina.

En pacientes inmunocomprometidos, la valoración de los resultados obtenidos en laboratorio fue hecha analizando aquellos valores fuera de los niveles anormales graves (es decir, los extremos superiores e inferiores) para las pruebas específicas. En base a este criterio, sobre el 2% y 3% de estos pacientes que recibieron 1000 mg o 2000 mg de claritromicina al día tuvieron niveles anormalmente elevados de GOTS y GPTS, y un recuento anormalmente bajo de células blancas y plaquetas. Un porcentaje bajo de pacientes en estos dos grupos de dosis también presentó elevados niveles de urea nitrogenada en sangre. Apenas se notificaron incidencias altas de valores anormales para pacientes que recibieron 4000 mg diarios para todos los parámetros excepto para células blancas.

4.9 Sobredosis

Síntomas de intoxicación

Las notificaciones indican que tras la ingestión accidental de cantidades sensiblemente superiores a la dosis máxima recomendada de claritromicina cabe esperar la aparición de síntomas gastrointestinales. Los síntomas de la sobredosis se corresponden ampliamente con el perfil de reacciones adversas. Un paciente que tenía una historia previa de trastorno bipolar, sufrió un estado mental alterado, comportamiento paranoide, hipopotasemia e hipoxia tras tomar 8 gramos de claritromicina.

Tratamiento de la intoxicación

No hay un antídoto específico para la sobredosis. Los niveles séricos de claritromicina no se reducen mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Las reacciones adversas que acompañan a la sobredosis deberán tratarse mediante el lavado gástrico y medidas de sostén. Raramente se han visto reacciones alérgicas agudas graves, tales como shock anafiláctico. A los primeros signos de reacciones de hipersensibilidad, el tratamiento con claritromicina debe ser discontinuado y deben iniciarse inmediatamente las medidas necesarias.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Propiedades generales

Grupo farmacoterapéutico: Macrólidos Código ATC: J01FA09

Mecanismo de acción

Claritromicina es un derivado semisintético de la eritromicina, que ejerce su acción antibacteriana uniéndose a la subunidad 50S de los ribosomas de las bacterias sensibles, suprimiendo la síntesis de proteínas. Es muy potente frente a una amplia variedad de organismos aerobios y anaerobios gram- positivos y gram-negativos. Las Concentraciones Mínimas Inhibitorias (CMI) de claritromicina son generalmente dos veces menores que las CMI de eritromicina.

El metabolito 14-hidroxilado de claritromicina, también tiene actividad antimicrobiana. Las CMI de este metabolito son iguales o dos veces mayores que las CMI del compuesto original, excepto para H. influenzae, en cuyo caso el metabolito 14-hidroxi es dos veces más activo que el compuesto original.

Relación PK/PD:

Claritromicina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y en los fluidos. Debido a la elevada penetración tisular, las concentraciones intracelulares son mayores que las concentraciones plasmáticas. Los parámetros farmacodinámicos más importantes para predecir la actividad de los macrólidos no se han establecido de manera concluyente. El tiempo por encima de la CMI (T/CMI) puede correlacionarse mejor con la eficacia para claritromicina, sin embargo dado que las concentraciones de claritromicina alcanzadas en tejidos respiratorios y fluidos recubriendo tejidos epiteliales superan las plasmáticas, la utilización de parámetros basados en las concentraciones plasmáticas puede no predecir con exactitud la respuesta a las infecciones del tracto respiratorio.

Mecanismos de resistencia

Los mecanismos de resistencia frente a los antibióticos macrólidos incluyen la alteración del lugar diana del antibiótico o se basan en la modificación y/o bomba de expulsión activa

del antibiótico.

El desarrollo de resistencias puede ser mediado vía cromosomas o plásmidos, ser inducido para existir constitutivamente. Las bacterias resistentes a los macrólidos generan enzimas que producen la metilación de la adenina residual en el ARN ribosómico y consecuentemente la inhibición de la unión del antibiótico con el ribosoma. Los organismos resistentes a los macrólidos tienen generalmente resistencia cruzada a las lincosamidas y a estreptogramina B, basada en la metilación del lugar de unión ribosómico. Claritromicina se halla también entre los inductores fuertes de esta enzima. Además, los macrólidos tienen una acción bacteriostática mediante la inhibición de la peptidiltransferasa de los ribosomas.

Existe una resistencia cruzada completa entre claritromicina, eritromicina y azitromicina.

Los Staphylococcus meticilin-resistentes y los Staphylococcus oxacilín-resistentes y los Streptococcus pneumoniae penicilin-resistentes son resistentes a todos los antibióticos actuales disponibles y a macrólidos como claritromicina.

Puntos de corte

El Comité Europeo de Evaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) ha establecido los siguientes puntos de corte para claritromicina, separando los organismos sensibles de los resistentes (EUCAST) 2010-12-20 (v 1.2).

	Especies relacionadas con puntos de corte para claritromicinaB,C
Patógenos	Sensibles < (mg/L)	Resistentes > (mg/L)
Enterobacteriaceae	-	-
Pseudomonas spp.	-	-
Acinetobacter spp.	-	-
Staphylococcus spp.	1	2
Enterococcus spp.	-	-
Streptococcus grupos A,B,C,G	0,25	0,5
Streptococcus pneumoniaeD	0,25	0,5
Otros streptococci	IE	IE
Haemophilus influenzae	1	32
Moraxella catarrhalis	0,25	0,5
Neisseria gonorrhoeae	-	-
Neisseria meningitidis	-	-
Anaerobios Gram-positivos (excepto Clostridium difficile)	-	-
Anaerobios Gram-negativos	-	-
Puntos de corte no relacionados con especies específicasA	IE	IE

A.    Los puntos de corte no relacionados con una especie específica se determinan principalmente a partir de la información PK/PD y en independientes de las distribuciones de CMI de las especies en cuestión. Son sólo se utilizan para especies no mencionadas en la tabla o en notas a pie de página. Sin embargo, los datos farmacodinámicos para el cálculo de puntos de corte de macrólidos, lincosaminas y estreptograminas no relacionados con especies, no son robustos, por tanto, IE.

B.    Eritromicina puede utilizarse para determinar la sensibilidad de las bacterias citadas al resto de macrólidos (azitromicina, claritromicina y roxitromicina.

C.    Claritromicina se utiliza para la erradicación de H. pylori (CMI <0,25 mg/L para colonias aisladas salvajes).

D.    La correlación entre las CMI de los macrólidos para H. influenzae y el resultado clínico es débil. Por lo tanto, los puntos de corte para los macrólidos y los antibióticos relacionados permitieron clasificar las colonias salvajes de H. influenzae como de resistencia intermedia.

“IE” indica que hay evidencias insuficientes de las especies en cuestión y es una buena diana para la terapia con la droga.

Claritromicina se utiliza para la erradicación de H. pylori; con una concentración mínima inhibitoria (CMI) < 0.25 microgramos/ml que se ha establecido como el punto de corte sensible por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI).

Sensibilidad

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y en función del tiempo para la especie seleccionada, por lo que conviene disponer de información local, especialmente al tratar infecciones graves. Si es necesario, se solicitará el asesoramiento de expertos cuando la prevalencia local de resistencias sea tal que la utilidad de claritromicina en algunas infecciones sea cuestionable.

# > 10% Resistencia en al menos un país de la Unión Europea

*Especies frente a las que se ha demostrado clínicamente la eficacia (si es sensible)

+ Indica las especies para la cuales se ha observado un alto grado de resistencia (es decir, mayor del 50%) en una o más áreas/países/regiones de la Unión Europea.

§ Puntos de corte para los macrólidos y antibióticos que se establecieron para las colonias salvajes de H. influenzae como de resistencia intermedia.

Otra información

La sensibilidad y la resistencia de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus spp. a claritromicina puede predecirse evaluando eritromicina.

La mayor parte de la experiencia clínica disponible a partir de ensayos clínicos controlados aleatorizados indica que claritromicina 500 mg dos veces al día en combinación con otro antibiótico, por ejemplo amoxicilina o metronidazol y por ejemplo omeprazol (administrado a dosis aprobadas) durante siete días consigue la erradicación de H. pylori en el 80 % de pacientes con úlceras gastroduodenales. Tal y como se esperaba, se observaron tasas de erradicación significativamente menores en pacientes que tenían cultivos de H. pylori resistentes a metronidazol. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta la información local sobre la prevalencia de la resistencia y las directrices terapéuticas locales en la elección de un régimen apropiado de combinación para el tratamiento de la erradicación de H. pylori.

Además, en pacientes con infección persistente, el desarrollo potencial de resistencia secundaria (en pacientes con cepas primarias sensibles) a un agente antimicrobiano debe tenerse en cuenta para determinar el régimen de un nuevo tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Claritromicina se absorbe rápidamente y con facilidad en el tracto gastrointestinal-fundamentalmente en el yeyuno- pero sufre un amplio metabolismo de primer paso después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 250 mg de claritromicina es aproximadamente del 50%. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción pero no afectan a la amplitud de la biodisponibilidad. Por lo tanto, claritromicina comprimidos puede administrarse sin tener en cuenta los alimentos. Debido a su estructura química (6-O-Metileritromicina), claritromicina es bastante resistente a la degradación por parte del ácido del estómago. Se observaron picos de 1- 2 mcg/ml de claritromicina en los niveles plasmáticos en los adultos después de la administración oral de 250 mg dos veces al día. Después de la administración de 500 mg de claritromicina dos veces al día el pico plasmático fue de 2,8 mcg/ml.

Después de la administración de 250 mg de claritromicina dos veces al día el metabolito 14-hidroxilado microbiológicamente activo alcanza picos plasmáticos de 0,6 microgramos/ml. El estado estacionario se alcanza a los dos días de administrar la dosis.

Distribución

Claritromicina penetra bien en los distintos compartimentos, con un volumen estimado de distribución de 200-400 L. Claritromicina proporciona concentraciones en algunos tejidos que son varias veces mayores que el nivel circulante de principio activo. Se han encontrado niveles elevados tanto en amígdalas como en tejido pulmonar. Claritromicina también penetra la mucosa gástrica.

Claritromicina tiene una unión de aproximadamente el 70% a las proteínas plasmáticas a niveles terapéuticos.

Biotransformación y eliminación

Claritromicina se absorbe rápida y ampliamente en el hígado. El metabolismo sucede en el hígado, con la participación del citocromo P450. Se han descrito tres metabolitos: N-demetil claritromicina, decladinosil claritromicina y 14-hidroxil claritromicina.

La farmacocinética de claritromicina no es lineal debido a la saturación del metabolismo hepático a dosis altas. La semivida de eliminación aumentó de 2-4 horas tras la administración de 250 mg de claritromicina dos veces al día a 5 horas tras la administración de 500 mg de claritromicina dos veces al día. La semivida del metabolito activo 14-hidroxilo oscila entre de 5 a 6 horas después de la administración de 250 mg de claritromicina dos veces al día.

Aproximadamente 20-40 % de claritromicina se excreta como el principio activo inalterado en la orina. Esta proporción aumenta cuando aumenta la dosis. De un 10% a un 15% adicional se excreta en la orina como metabolito 14-hidroxilado. El resto se excreta en heces. La insuficiencia renal aumenta los niveles de claritromicina en plasma, si la dosis no disminuye.

Se ha estimado que el aclaramiento total plasmático es aproximadamente 700 ml/min (11,7 ml/s), con un aclaramiento renal de aproximadamente 170 ml/min (2,8 ml/s).

Poblaciones especiales

Alteración renal: La función renal disminuida produce aumento en los niveles de claritromicina y en los niveles de metabolitos activos en plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de 4 semanas en animales, se encontró que la toxicidad de claritromicina estaba relacionada con la dosis y con la duración del tratamiento. En todas las especies, los primeros signos de toxicidad se observaron en el hígado, en el que se vieron lesiones a los 14 días en perros y monos. Los niveles de exposición sistémica a los que se produjo esta toxicidad no se conocen con detalle, pero las dosis tóxicas (300 mg/kg/días) fueron claramente mayores que las dosis terapéuticas recomendadas en humanos. Otros tejidos afectados incluyeron el estómago, timo y otros tejidos linfoides así como los riñones. A dosis cercanas a las terapéuticas se produjo inyección conjuntiva y lacrimación, únicamente en perros. A una dosis de 400 mg/kg/días algunos perros y monos desarrollaron opacidad corneal y/o edema.

Los estudios in vitro e in vivo mostraron que claritromicina no tenía potencial genotóxico.

Los estudios sobre la toxicidad para la reproducción mostraron que la administración de claritromicina a dosis dos veces superiores a la dosis clínica en conejos (iv) y 10 veces superiores a la dosis clínica en monos (vía oral) resultaron en un aumento de la incidencia de abortos espontáneos. Estas dosis estuvieron relacionadas con la toxicidad materna. No se observó embriotoxicidad ni teratogenicidad en general en los estudios en ratas. Sin embargo, se observaron malformaciones cardiovasculares en dos estudios en ratas tratadas con dosis de 150 mg/kg/día. En ratones, se produjo paladar hendido con incidencia variable (3-30%), a dosis 70 veces superiores a la dosis clínica.

Se ha encontrado claritromicina en la leche de animales en período de lactancia.

En ratones de 3 días de edad y en ratas, los valores de LD50 fueron aproximadamente la mitad que los de los animales adultos. Los animales jóvenes presentaron perfiles de toxicidad similares a los animales maduros aunque se ha comunicado en algunos estudios aumento de la nefrotoxicidad en ratas neonatas. Se han encontrado también ligeras reducciones de los eritrocitos, plaquetas y leucocitos en animales jóvenes.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con claritromicina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Croscarmelosa sódica (E 468)

Celulosa microcristalina (E 460)

Povidona

Estearato de magnesio (E 572)

Sílice coloidal anhidra (E 551)

Talco (E 553b)

Recubrimiento Hipromelosa (E 464)

Propilenglicol (E 1520)

Dióxido de titanio (E171)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Sorbitano monooleato (E494)

Amarillo de quinoleina (E104)

Vainilla

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez:

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conserrvación.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.2    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVDC/Aluminio Tamaños de envase

Claritromicina Lek 250 mg comprimidos recubiertos con película:

7, 10, 12, 14, 21 comprimidos recubiertos con película.

Claritromicina Lek 500 mg comprimidos recubiertos con película:

7, 10, 14, 21 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril de 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2011