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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cisplatino Accord 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de cisplatino.

10 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 10 mg de cisplatino.

25 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 25 mg de cisplatino.

50 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 50 mg de cisplatino.

100 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 100 mg de cisplatino.

Excipientes con efecto conocido: cada ml de solución contiene menos de 1 mmol (3,5 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente, de incolora a amarilla pálida en vial de vidrio ámbar y prácticamente sin partículas.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Cisplatino está indicado para el tratamiento de:

•    cáncer de testículos avanzado o con metástasis

•    cáncer de ovario avanzado o con metástasis

•    carcinoma de vejiga avanzado o con metástasis

•    carcinoma escamoso de cabeza y cuello avanzado o con metástasis

•    carcinoma de pulmón no microcítico avanzado o con metástasis

•    carcinoma de pulmón microcítico avanzado o con metástasis

•    cisplatino está indicado en el tratamiento del carcinoma de cuello uterino en combinación con otros antineoplásicos o con radioterapia

•    cisplatino puede utilizarse como monoterapia o en tratamientos combinados

4.2    Posología y forma de administración

Cisplatino 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión debe diluirse antes de su administración. Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

La solución diluida debe administrarse únicamente por vía intravenosa mediante perfusión (ver más abajo). Para la administración debe evitarse cualquier material que contenga aluminio y que pueda entrar en contacto con el cisplatino (utensilios para perfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas) (ver sección 6.2.).

Adultos y niños:

La dosis de cisplatino depende de la enfermedad principal, de la reacción esperada y de si el cisplatino se utiliza como monoterapia o combinado con diferentes antineoplásicos. Las pautas de dosificación son aplicables tanto para adultos como para niños.

En monoterapia, se recomiendan los dos regímenes siguientes:

-    Dosis única de 50 a 120 mg/m² de superficie corporal cada 3-4 semanas;

-    De 15 a 20 mg/m2/día durante 5 días, cada 3-4 semanas.

Si cisplatino se usa en quimioterapia de combinación, la dosis de cisplatino debe reducirse. Una dosis habitual son 20 mg/m2 o más una vez cada 3-4 semanas.

Para el tratamiento del cáncer de cuello uterino, cisplatino se utiliza en combinación con radioterapia. Una dosis habitual son 40 mg/m² semanales durante 6 semanas.

Para consultar las advertencias y precauciones que deben tenerse en cuenta antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, ver sección 4.4.

En pacientes con disfunción renal o mielodepresión, la dosis debe reducirse (ver sección 4.3).

La solución de cisplatino para perfusión preparada según las instrucciones (ver sección 6.6.) debe administrarse por perfusión intravenosa durante un período de 6 a 8 horas.

Debe mantenerse una hidratación suficiente de 2 a 12 horas antes de la administración y hasta un mínimo de 6 horas después de la administración de cisplatino. La hidratación es necesaria para provocar suficiente diuresis durante y después del tratamiento con cisplatino. Se realiza por perfusión intravenosa de una de las siguientes soluciones:

Solución de cloruro de sodio al 0,9%;

Mezcla de solución de cloruro de sodio al 0,9% y solución de glucosa al 5% (1:1).

Hidratación antes del tratamiento con cisplatino:

Perfusión intravenosa de 100-200 ml/hora durante un período de 6 a 12 horas, con una cantidad total de al menos 1 l.

Hidratación después de terminar la administración de cisplatino:

Perfusión intravenosa de otros 2 litros a una velocidad de 100-200 ml/hora durante un período de 6 a 12 horas.

Puede ser necesaria una diuresis forzada en caso de que el volumen de orina eliminado sea inferior a 100200 ml/hora después de la hidratación. La diuresis forzada puede realizarse administrando por vía intravenosa 37,5 g de manitol como solución al 10% (375 ml de solución de manitol al 10%), o mediante administración de un diurético si la función renal es normal.

La administración de manitol o un diurético es necesaria también cuando la dosis de cisplatino administrada es superior a 60 mg/m² de superficie corporal.

Es necesario que el paciente beba grandes cantidades de líquidos en las 24 horas posteriores a la perfusión de cisplatino para asegurar una diuresis suficiente.

4.3 Contraindicaciones

Cisplatino está contraindicado en pacientes

-    con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes listados en la sección 6.1.

-    con insuficiencia renal preexistente*

-    con deshidratación (se requiere hidratación antes y después de la administración para prevenir una disfunción renal grave)

-    con mielosupresión

-    con deterioro auditivo preexistente*

-    con neuropatía causada por cisplatino

-    en período de lactancia (ver sección 4.6)

-    en combinación con vacunas atenuadas, incluida la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5)

-    en combinación con fenitoína en uso profiláctico (ver sección 4.5)

* Debido a que cisplatino es nefrotóxico y neurotóxico (concretamente, ototóxico).

Estas toxicidades pueden ser acumulativas en caso de preexistencia de estos trastornos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cisplatino reacciona con el aluminio metálico y forma un precipitado negro de platino. Deben evitarse las agujas, catéteres, jeringas y todos los materiales para administración intravenosa que contengan aluminio.

Cisplatino únicamente puede ser administrado bajo supervisión de un médico cualificado en oncología con experiencia en el uso de quimioterapia antineoplásica. Debe tenerse disponible el equipo de soporte necesario para el control de las reacciones anafilácticas.

Cisplatino reacciona con el aluminio metálico formando un precipitado negro de platino. Deberán evitarse todos aquellos equipos, agujas, catéteres y jeringas que contengan aluminio (ver sección 6.2.).

La solución para perfusión no debe mezclarse con otros fármacos o aditivos (ver sección 6.2.).

Únicamente puede realizarse un control y gestión adecuados del tratamiento y sus complicaciones si se dispone de un diagnóstico y de condiciones de tratamiento correctas.

Cisplatino ha demostrado ser ototóxico, nefrotóxico y neurotóxico acumulativo. La toxicidad causada por cisplatino puede incrementarse por el uso combinado con otros medicamentos que son tóxicos para dichos órganos o sistemas.

Antes, durante y después de la administración con cisplatino, deben determinarse los siguientes parámetros de las funciones    de los órganos:

-    función    renal;

-    función    hepática;

-    función    hematopoyética (número de eritrocitos, leucocitos y trombocitos);

-    electrolitos en suero (calcio, sodio, potasio, magnesio)

Estas determinaciones deben repetirse cada semana durante toda la duración del tratamiento con cisplatino.

La repetición de la administración de cisplatino debe retrasarse hasta que los siguientes parámetros muestren valores normales:

-    Creatinina sérica < 130 pmol/l (1,5 mg/dl)

-    Urea < 25 mg/dl

-    Número de leucocitos > 4.000/pl (> 4.0 x 10⁹/l)

-    Número de plaquetas > 100.000/pl (> 100 x 10⁹/l)

-    Audiograma: resultados dentro de la normalidad.

1.    Nefrotoxicidad

Cisplatino causa nefrotoxicidad acumulada grave. Una diuresis de 100 ml/hora o superior tenderá a minimizar la nefrotoxicidad del cisplatino. Esto puede conseguirse mediante hidratación previa con 2 litros de una solución intravenosa adecuada y una hidratación posterior al cisplatino similar (se recomienda 2.500 ml/m²/24 horas). Si la hidratación intensa es insuficiente para mantener una diuresis suficiente, podrá administrarse un diurético osmótico (p. ej., manitol). La hiperuricemia y la hiperalbuminemia pueden predisponer a nefrotoxicidad inducida por cisplatino.

2.    Neuropatías

Se han descrito casos graves de neuropatías, que pueden ser irreversibles y manifestarse por parestesia, arreflexia, pérdida de la propiocepción y sensación de vibraciones. También se ha descrito una pérdida de la función motora. Deberá realizarse una exploración neurológica a intervalos periódicos, y extremarse la precaución en los pacientes con neuropatía periférica no producida por cisplatino. Antes de cada ciclo debe establecerse la ausencia de síntomas de neuropatía periférica.

3.    Ototoxicidad

Se ha observado ototoxicidad en hasta el 31% de los pacientes tratados con una dosis única de cisplatino 50 mg/m², que se manifiesta por tinnitus y/o pérdida de audición en el intervalo de alta frecuencia (de 4.000 a 8.000 Hz). En ocasiones puede producirse una reducción de la capacidad para oír el tono de una conversación. El efecto ototóxico puede ser más pronunciado en los niños que reciben cisplatino. La pérdida de audición puede ser unilateral o bilateral, y suele ser más frecuente e intensa con las dosis repetidas; sin embargo, rara vez se han descrito casos de sordera después de la dosis inicial de cisplatino. La ototoxicidad puede incrementarse con la irradiación craneal simultánea previa y puede estar relacionada con la concentración plasmática máxima de cisplatino. Se desconoce si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Deberá realizarse una supervisión minuciosa mediante audiometría antes del inicio del tratamiento y antes de las dosis posteriores de cisplatino. También se han descrito casos de toxicidad vestibular. (Ver sección 4.8).

4.    Reacciones alérgicas

Como sucede con otros productos basados en platino, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, que en la mayoría de los casos se dan durante la perfusión y precisan su suspensión y un tratamiento sintomático adecuado. Se han descrito reacciones cruzadas, en algunos casos mortales, con todos los compuestos con platino (ver secciones 4.8 y 4.3).

Se han observado reacciones anafilactoides a cisplatino. Estas reacciones pueden controlarse mediante la administración de antihistamínicos, adrenalina y/o glucocorticoides.

5.    Función hepática y fórmula hematológica

La fórmula hematológica y la función hepática deberán controlarse a intervalos periódicos.

Potencial carcinógeno

En humanos, en casos aislados, la aparición de leucemia aguda ha coincidido con el uso de cisplatino, que en general se asoció a otros agentes leucemógenos.

Cisplatino es un mutágeno bacteriano que causa aberraciones cromosómicas en cultivos de células animales. Es posible que se produzca carcinogenia, si bien no se ha demostrado. Cisplatino es teratógeno y embriotóxico en los ratones.

7. Reacciones en el lugar de la inyección

Pueden producirse reacciones en el lugar de la inyección durante la administración de cisplatino. Teniendo en cuenta la posibilidad de extravasación, se recomienda supervisar de cerca el lugar de la infusión para detectar una posible infiltración durante la administración del fármaco. Actualmente se desconoce un tratamiento específico para las reacciones de la extravasación.

ADVERTENCIA

Este citostático presentó una toxicidad más notable que la observada habitualmente con la quimioterapia antineoplásica.

La nefrotoxicidad, que es especialmente acumulativa, es grave y precisa precauciones especiales durante la administración (ver secciones 4.8 y 4.2).

Las náuseas y los vómitos pueden ser intensos y precisan un tratamiento antiemético adecuado. Asimismo, deberá realizarse un control estricto respecto a la ototoxicidad, mielodepresión y reacciones anafilácticas (ver sección 4.8).

Preparación de la solución intravenosa

Advertencia

Como sucede con el resto de los productos potencialmente tóxicos, es esencial adoptar precauciones durante la manipulación de la solución de cisplatino. Es posible que se produzcan reacciones cutáneas en caso de exposición accidental al producto. Se recomienda utilizar guantes. En caso de que la solución de cisplatino entre en contacto con la piel o las mucosas, lávense bien con agua y jabón.

Se recomienda cumplir los procedimientos adecuados para la manipulación y la eliminación de los citostáticos.

Antes de la administración de la solución al paciente deberá comprobarse la transparencia de la solución y la ausencia de partículas.

Es necesario un cuidado especial en pacientes con infecciones agudas bacterianas o víricas.

Excipientes

Este medicamento contiene < 1 mmol (3,5 mg) de sodio por ml, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso simultáneo de mielosupresores o radiación aumentará los efectos de la actividad mielosupresora del cisplatino.

La aparición de nefrotoxicidad causada por cisplatino puede ser intensificada por el tratamiento concomitante con antihipertensivos que contengan furosemida, hidralazina, diazóxido y propranolol.

Sustancias nefrotóxicas:

La administración concomitante de medicamentos nefrotóxicos (p. ej., cefalosporinas, aminoglucósidos, anfotericina B o medios de contraste) u ototóxicos (p. ej., aminoglucósidos) potenciará los efectos tóxicos del cisplatino en los riñones. Se aconseja precaución durante o después del tratamiento con cisplatino con las sustancias eliminadas principalmente por vía renal, como por ejemplo agentes citostáticos tales como bleomicina y metotrexato, ya que la eliminación renal puede estar reducida.

Cisplatino administrado en combinación con bleomicina y vinblastina puede dar lugar al fenómeno de Raynaud.

La nefrotoxicidad de ifosfamida puede ser superior si se utiliza con cisplatino o en los pacientes que han recibido previamente cisplatino.

Se observó una reducción de los valores sanguíneos de litio en algunos casos después del tratamiento con cisplatino combinado con bleomicina y etopósido. Por tanto, se recomienda controlar los valores de litio.

Puede ser necesario ajustar la dosis de alopurinol, colchicina, probenecid o sulfinpirazona si se utilizan conjuntamente con cisplatino, ya que cisplatino causa un aumento de la concentración sérica de ácido úrico.

Cisplatino administrado en combinación con bleomicina y vinblastina puede dar lugar al fenómeno de Raynaud.

En un estudio en pacientes con cáncer con tumores metastásicos o avanzados, docetaxel en combinación con cisplatino indujo más efectos neurotóxicos graves (relacionados con la dosis y sensoriales) que ambos fármacos administrados solos en dosis similares.

Los agentes quelantes como la penicilamina pueden disminuir la efectividad del cisplatino.

Debe tenerse en consideración la excesiva inmunosupresión con riesgo de linfoproliferación provocada por el uso concomitante de cisplatino y ciclosporina.

Sustancias ototóxicas:

La administración concomitante de medicamentos ototóxicos (p. ej., aminoglucósidos, diuréticos del asa) potenciará el efecto tóxico de cisplatino en la función auditiva. Excepto en aquellos pacientes que reciban dosis de cisplatino superiores a 60 mg/m² y cuya diuresis sea inferior a 1.000 ml en 24 horas, no debe aplicarse diuresis forzada con diuréticos del asa en vista de una posible lesión en las vías renales y ototoxicidad.

La ifosfamida puede incrementar la pérdida auditiva debida a cisplatino.

Vacunas atenuadas:

La vacuna de la fiebre amarilla está estrictamente contraindicada debido al riesgo de una enfermedad vacunal sistémica mortal (ver sección 4.3). Habida cuenta de los riesgos de enfermedad generalizada, se recomienda utilizar una vacuna inactiva en caso de que se disponga de ella.

Anticoagulantes orales:

En caso de uso simultáneo de anticoagulantes orales, se recomienda comprobar periódicamente el INR. Antihistamínicos, fenotiazinas y otros:

El uso simultáneo de antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazinas, tioxantenos o trimetobenzamidas puede enmascarar los síntomas de ototoxicidad (tales como mareo y zumbido de oídos).

Sustancias anticonvulsivas:

Las concentraciones séricas de anticonvulsivos pueden permanecer a niveles subterapéuticos durante el tratamiento con cisplatino. Cisplatino puede reducir la absorción de fenitoína, lo que puede mermar el control de la epilepsia si ésta se administra como tratamiento en ese momento. Durante el tratamiento con cisplatino, está estrictamente contraindicado el inicio de un nuevo tratamiento anticonvulsivo con fenitoína (ver sección 4.3).

Combinación de piroxidina + altretamina:

En un estudio aleatorizado con pacientes que presentaban carcinoma avanzado de ovario la respuesta al tratamiento se vio perjudicada por la administración simultánea de cisplatino y altretamina (hexametilmelamina).

Paclitaxel:

El tratamiento con cisplatino antes de una infusión con paclitaxel puede reducir la eliminación de paclitaxel en un 33%, con lo que puede intensificar la neurotoxicidad.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Cisplatino puede ser tóxico para el feto si se administra a una mujer embarazada, Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y carcinogenia transplacentaria (ver sección 5.3). Cisplatino no debe usarse durante la lactancia a menos que los clínicos consideren el que en un paciente individualmente el riesgo está justificado.

Se deberán adoptar medidas adecuadas para evitar el embarazo durante el tratamiento con cisplatino y durante al menos los 6 meses posteriores.

Lactancia

Cisplatino se excreta en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con cisplatino.

Fertilidad

Se recomienda realizar una consulta con un genetista si los pacientes desean tener hijos después de finalizar el tratamiento.

Puesto que el tratamiento con cisplatino puede causar infertilidad irreversible, se recomienda que los hombres que deseen concebir en el futuro soliciten asesoramiento sobre la crioconservación de su esperma antes del tratamiento.

Contracepción en hombres y mujeres

Los pacientes de ambos sexos deberán utilizar medidas contraceptivas efectivas durante el tratamiento con cisplatino y hasta 6 meses después de finalizarlo.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sin embargo, el perfil de reacciones adversas (sistema nervioso central y sentidos especiales) puede tener una influencia ligera o moderada en la capacidad de los pacientes para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que sufran estas reacciones adversas (p. ej., somnolencia o vómitos) deben evitar conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas dependen de la dosis utilizada y pueden tener efectos acumulativos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (> 10%) con cisplatino fueron hematológicas (leucocitopenia, trombocitopenia y anemia), gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos y diarrea), trastornos del oído (deterioro auditivo), trastornos renales (insuficiencia renal, nefrotoxicidad, hiperuricemia) y fiebre.

Se han notificado efectos tóxicos graves en los riñones, médula ósea y oídos hasta en un tercio de los pacientes tratados con una dosis única de cisplatino; los efectos están generalmente relacionados con la dosis y son acumulativos. La ototoxicidad puede ser más grave en niños.

Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Puede presentarse hipersensibilidad como erupción cutánea, urticaria, eritema o prurito alérgico.

Tabla de reacciones adversas graves descritas durante la experiencia clínica o posterior a la comercialización (términos de MedDRA).

Órgano o sistema	Frecuencia	Término de MedDRA
Infecciones e infestaciones	Desconocida	Infecciones3
	Frecuente	Septicemia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Insuficiencia medular, trombocitopenia, leucopenia, anemia
	Desconocida	Anemia hemolítica con prueba

		disminución auditiva inducida por cisplatino puede ser grave en niños y ancianos (ver sección 4.4.).
Trastornos cardíacos	Desconocida	Trastorno cardíaco
	Frecuentes	Arritmia, bradicardia, taquicardia
	Raras	Infarto de miocardio
	Muy raras	Paro cardíaco
Trastornos vasculares	Desconocida	Microangiopatía trombótica (síndrome urémico hemolítico), síndrome de Raynaud
	Frecuentes	Flebitis en la zona de inyección
Trastornos gastrointestinales	Desconocida	Vómitos, náuseas, anorexia, hipo, diarrea
	Poco frecuentes	Coloración metálica de las encías
	Raras	Estomatitis
Trastornos hepatobiliares	Desconocida	Aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina sanguínea
	Raras	Reducción de los niveles de albúmina en sangre
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Disnea, neumonía, insuficiencia respiratoria
	Desconocida	Embolia pulmonar
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Desconocida	Erupción cutánea, alopecia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Desconocida	Espasmos musculares
Trastornos renales y urinarios	Desconocida	Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renalc, trastornos de los túbulos renales
	Muy frecuentes	Hiperuricemia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuentes	Espermatogénesis y ovulación anormales y ginecomastia dolorosa
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Desconocida	Fiebre (muy frecuente), astenia, malestar, extravasaciónd en el lugar de la inyección

* Fuente de las frecuencias: Ficha técnica intema (CCDS, Company Core Data Sheet) de la inyección de cisplatino, BMS

Farmacovigilancia y epidemiología, 2 de agosto de 2010. Las frecuencias que no se han descrito en la CCDS se han añadido a partir del informe de evaluación.

a: Las complicaciones infecciosas han provocado la muerte en algunos pacientes.

b: Los síntomas descritos para la reacción anafilactoide como edema facial (TP), sibilancias, broncoespasmo, taquicardia e hipotensión se incluirán entre paréntesis para la reacción anafilactoide en la tabla de frecuencia de los AA.

c: El aumento de BUN, creatinina y ácido úrico sérico y/o la reducción del aclaramiento de la creatinina se incluyen en la insuficiencia renal.

d: Toxicidad local de los tejidos blandos, incluidos celulitis tisular, fibrosis, necrosis (frecuente), dolor (frecuente), edema (frecuente) y eritema (frecuente) como consecuencia de extravasación.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Los síntomas de sobredosis implican los efectos secundarios arriba mencionados pero de forma excesiva. Una hidratación eficaz y diuresis osmótica pueden contribuir a la reducción de la toxicidad si se utilizan inmediatamente después de la sobredosis.

Una sobredosis (> 200 mg/m²) puede afectar directamente al centro respiratorio, lo cual puede causar una disfunción respiratoria potencialmente mortal y una alteración del equilibrio ácido/base que resulta de atravesar la barrera hematoencefálica.

Una sobredosis aguda de cisplatino puede dar lugar a insuficiencia renal, insuficiencia hepática, sordera, toxicidad ocular (incluido desprendimiento de retina), mielosupresión significativa, náuseas y vómitos intratables y/o neuritis. La sobredosis puede ser mortal.

No hay un antídoto específico en caso de sobredosis de cisplatino. Aunque se inicie hemodiálisis 4 horas después de la sobredosis, tiene un efecto reducido sobre la eliminación de cisplatino del cuerpo después de una fijación fuerte y rápida de cisplatino a las proteínas.

El tratamiento en caso de sobredosis consiste en aplicar medidas sintomáticas generales.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.

Código ATC: L01XA01

Cisplatino es una sustancia inorgánica que contiene un metal pesado [cis-diamino dicloroplatino (II)]. Esta sustancia inhibe la síntesis de ADN produciendo enlaces cruzados en el ADN. La síntesis de ARN y proteínas se inhibe en menor grado.

Aunque el principal mecanismo de acción del cisplatino parece ser la inhibición de la síntesis de ADN, la actividad antineoplásica incluye otros mecanismos, tales como el aumento de la inmunogenia tumoral. Las propiedades oncolíticas del cisplatino son comparables a las propiedades de los agentes alquilantes. El cisplatino también ofrece propiedades inmunosupresoras, radiosensibilizantes y antibacterianas. El cisplatino no parece ser específico del ciclo celular. Las actividades citotóxicas del cisplatino se producen por unión a todas las bases de ADN, con preferencia por la posición N-7 de la guanina y la adenosina.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa, el cisplatino se distribuye rápidamente a todos los tejidos pero penetra muy poco en el sistema nervioso central. Las concentraciones más altas se alcanzan en el hígado, riñones, vejiga, tejido muscular, piel, testículos, próstata, páncreas y bazo.

Tras la administración intravenosa, la eliminación del cisplatino no unido a proteínas y filtrable se lleva a cabo de forma bifásica, con una semivida inicial y final de 10-20 minutos y 32-53 minutos, respectivamente. La eliminación de la cantidad total de platino se lleva a cabo de forma trifásica, con semividas de 14 minutos, 274 minutos y 53 días, respectivamente.

Cisplatino se une a las proteínas plasmáticas en un 90%.

La excreción se produce principalmente a través de la orina: 27-43% de la dosis administrada se recupera en la orina en los primeros 5 días después del tratamiento.

El platino también se excreta en la bilis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

Los modelos de toxicidad crónica indican lesión renal, mielodepresión, trastornos gastrointestinales y ototoxicidad.

Mutagenia y carcinogenia

Cisplatino es mutágeno en numerosas pruebas in vitro e in vivo (sistemas de pruebas bacterianas y alteraciones cromosómicas en células animales y cultivos de tejidos). Estudios a largo plazo con cisplatino en ratones y ratas han detectado efectos carcinógenos.

Toxicidad en la reproducción

En ratones, se ha observado supresión gonadal, que produce amenorrea o azoospermia y que puede ser irreversible y provocar infertilidad. En ratas hembra, cisplatino indujo cambios morfológicos en los ovarios, lo que causó infertilidad parcial y reversible.

Los estudios en ratas han mostrado que la exposición durante el embarazo puede producir tumores en la descendencia del adulto.

Cisplatino es embriotóxico para ratones y ratas y se han descrito deformidades en ambas especies. Cisplatino se excreta en la leche materna.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio (para ajustar del pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No debe entrar en contacto con el aluminio. Cisplatino reacciona con el aluminio, lo que provoca la formación de un precipitado negro de platino. Debe evitarse el contacto de cualquier utensilio para administración i.v., agujas, catéteres y jeringas que contengan aluminio. Cisplatino se descompone si se disuelve en medios con bajo contenido en cloruro; la concentración de cloruro debe ser al menos equivalente al 0,45% de cloruro de sodio.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Los antioxidantes (como el metabisulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico), sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en los sistemas de perfusión.

Cisplatino sólo debe utilizarse con los diluyentes especificados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Antes de abrir

3 años.

Después de su dilución

La estabilidad química y física de la solución lista para su uso después de su dilución con líquidos de perfusión descrita en la sección 6.6 indica que, tras la dilución con los líquidos intravenosos recomendados, la inyección de cisplatino permanece estable durante 24 horas a temperatura ambiente de 20-25 °C. La solución diluida debe protegerse de la luz. No conservar las soluciones diluidas en la nevera o el congelador.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento de la solución lista para su uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del manipulador; además, la dilución debe llevarse a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Solución sin diluir:

Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No refrigerar o congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Para 10 ml

Vial de vidrio ámbar de 10 ml de tipo I con tapón de goma gris de clorobutilo y con un sello blanco transparente y levadizo de aluminio/sello levadizo transparente de 20 mm.

Para 25 ml

Vial de vidrio ámbar de 30 ml de tipo I con tapón de goma gris de clorobutilo y con un sello blanco transparente y levadizo de aluminio/sello levadizo transparente de 20 mm.

Para 50 ml

Vial de vidrio ámbar de 50 ml de tipo I con tapón de goma gris de clorobutilo y con un sello blanco transparente y levadizo de aluminio/sello levadizo transparente de 20 mm.

Para 100 ml

Vial de vidrio ámbar de 100 ml de tipo I con tapón de goma gris de S127-4432/50 de 20 mm y con un sello blanco transparente y levadizo de aluminio de 20 mm/sello levadizo transparente de 20 mm.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Preparación y manipulación del producto

Del mismo modo que con todos los productos antineoplásicos, se requiere precaución en el procesamiento de cisplatino. Debe diluirse antes del uso. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas y debe llevarla a cabo personal formado en un área específicamente prevista para ello. Deben utilizarse guantes de protección y extremar las precauciones para evitar el contacto con la piel y las membranas mucosas. En caso de contacto con la piel, lavar con agua y jabón inmediatamente. En los casos de contacto cutáneo se ha observado hormigueos, quemaduras y enrojecimiento. En casos de contacto con las membranas mucosas, éstas deben aclararse con abundante agua. Tras la inhalación, se ha notificado disnea, dolor torácico, irritación de la garganta y náuseas.

Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto con citostáticos.

El material de deshecho orgánico y el vómito deben desecharse con cuidado.

Si la solución está turbia o se observa un depósito que no se disuelve, debe desecharse el frasco.

Los frascos dañados deben considerarse y tratarse con las mismas precauciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben depositarse en contenedores de residuos específicos para ello. Ver sección “Eliminación”.

Preparación para la administración intravenosa

Tomar la cantidad de solución necesaria del frasco y diluirla con al menos 1 l de las soluciones siguientes:

-    cloruro de sodio al 0,9%

-    mezcla de cloruro de sodio al 0,9%/glucosa al 5% (1:1), (concentraciones finales resultantes: cloruro de sodio al 0,45%, glucosa al 2,5%)

-    cloruro de sodio al 0,9% y manitol al 1,875%, para inyección

-    cloruro de sodio al 0,45%, glucosa al 2,5% y manitol al 1,875%, para inyección

Mirar siempre la inyección antes de su uso. Si la solución no es transparente o se forman precipitados indisolubles, la solución no debe utilizarse. Solo deben administrarse soluciones claras y sin partículas visibles.

NO poner en contacto con instrumentos para inyección que contengan aluminio.

NO administrar sin diluir.

Para consultar la estabilidad microbiológica, química y física en el uso de las soluciones sin diluir, ver sección 6.3.

Eliminación

Todos los materiales utilizados para la preparación y la administración, o los que hayan entrado en contacto con cisplatino de cualquier modo, deben eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales de citotóxicos. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72609

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2014

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