Cilostazol Sandoz 100 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Cilostazol Sandoz 100 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido contiene 100 mg de cilostazol.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Cilostazol Sandoz 100 mg comprimidos son comprimidos blancos, redondos, ranurados en una cara, con un diámetro aproximado de 8 mm.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Cilostazol está indicado para mejorar la distancia máxima y exenta de dolor que pueden caminar los pacientes que padecen de claudicación intermitente, que no padecen de dolor en estado de reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica (enfermedad arterial periférica estadio II de Fontaine).
Cilostazol se usa como tratamiento de segunda línea en aquellos pacientes en los cuales los cambios en el estilo de vida (incluyendo abandono de hábito de fumar y programas de ejercicio físico (supervisado)) y otras intervenciones adecuadas no han resultado suficientes para mejorar los síntomas de la claudicación intermitente.
4.2 Posología y forma de administración Posología
La dosis recomendada de cilostazol es de 100 mg dos veces al día. Cilostazol se debe tomar 30 minutos antes del desayuno y de la cena. La toma de cilostazol con alimentos ha mostrado aumentar las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de cilostazol, lo que puede estar asociado a un aumento de la frecuencia de efectos adversos.
El tratamiento con cilostazol se debe iniciar por médicos con experiencia en el manejo de la claudicación intermitente (ver sección 4.4).
Los médicos deben re-evaluar al paciente a los 3 meses de instaurar el tratamiento con el fin de interrumpir el tratamiento con cilostazol cuando se observe un efecto insuficiente o que los síntomas no han mejorado.
Los pacientes que estén siendo tratados con cilostazol deben continuar con los cambios en el estilo de vida ( abandono de hábito de fumar y ejercicio), e intervenciones farmacológicas (como la reducción de lípidos y tratamiento antiplaquetario) para reducir el riesgo de eventoscardiovasculares.
Cilostazol no es un sustituto a estos tratamientos.
Se recomienda reducir la dosis a 50 mg dos veces al día en pacientes que estén recibiendo tratamiento con medicamentos como inhibidores potentes de CYP3A4, por ejemplo algunos macrólidos, antifúngicos azoles, inhibidores de la proteasa, o medicamentos como fuertes inhibidores de CYP2C19, por ejemplo omeprazol (ver secciones 4.4 y 4.5).
Personas de edad avanzada
No hay recomendaciones especiales de dosis en personas de edad avanzada.
Población pediátrica
La seguridad y la eficacia en niños aún no han sido establecidas.
Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de > 25 ml/min. Cilostazol está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina <= 25 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con enfermedad hepática leve. No se dispone de datos para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Puesto que cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas hepáticos, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia renal grave: aclaramiento de creatinina <= 25 ml/min.
• Insuficiencia hepática moderada o grave.
• Insuficiencia cardiaca congestiva.
• Embarazo.
• Pacientes con cualquier predisposición conocida a las hemorragias (p. ej., úlceras pépticas activas, apoplegía hemorrágica reciente (seis últimos meses), retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada).
• Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopia ventricular multifocal, independientemente de si están siendo tratados de forma adecuada o inadecuada, así como pacientes con prolongación del intervalo QTc.
• Pacientes con antecedentes de taquiarritmia grave.
• Pacientes tratados concomitantemente con dos o más medicamentos anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios (e.j., ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban o apixaban).
Pacientes con angina de pecho inestable, infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, o una intervención coronaria en los últimos 6 meses.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La idoneidad del tratamiento con cilostazol debe ser cuidadosamente considerada junto con otras opciones de tratamiento tales como la revascularización.
Debido a su mecanismo de acción, cilostazol puede producir taquicardia, palpitación, taquiarritmia y/o hipotensión. El incremento de frecuencia cardiaca asociada con cilostazol es aproximadamente de 5 a 7 lpm, en pacientes de riesgo esta consecuencia puede inducir angina de pecho.
Los pacientes que pueden tener mayor riesgo de sufrir efectos adversos cardiacos graves como resultado de un aumento de la frecuencia cardiaca, por e.j., pacientes con enfermedad coronaria estable, deben ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con cilostazol, el uso de cilostazol en pacientes con
angina de pecho inestable, o infarto de miocardio/intervención coronaria durante los últimos 6 meses, o antecedentes de taquiarritmia grave está contraindicado (ver sección 4.3).
Se debe actuar con precaución en la prescripción de cilostazol en pacientes con ectopia auricular o ventricular y pacientes con fibrilación o flutter auricular.
Se debe advertir a los pacientes que deben notificar cualquier episodio de sangrado o fácil aparición de moratones durante el tratamiento. En caso de sangrado en la retina la administración de cilostazol se debe interrumpir. Ver secciones 4.3 y 4.5 para mayor información sobre los riesgos de sangrado.
Debido al efecto inhibidor de agregación plaquetaria de cilostazol es posible que se produzca un mayor riesgo de hemorragia en combinación con cirugía (incluyendo medidas invasivas menores como la extracción de un diente). Si un paciente se va a ser sometido a cirugía electiva y el efecto antiagregante plaquetario no es necesario, se debe interrumpir el tratamiento con cilostazol 5 días antes de la cirugía.
Se han notificado efectos adversos raros o muy raros de anomalías hematológicas incluyendo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica (ver sección 4.8). Muchos pacientes se recuperan con la interrupción de cilostazol. No obstante, algunos casos de pancitopenia y anemia aplásica tuvieron un desenlace fatal.
Además de la notificación de episodios de sangrado y moretones con facilidad, se debe advertir a los pacientes de notificar inmediatamente cualquier otro signo que también podría sugerir el desarrollo temprano de discrasia sanguínea, tal como fiebre y dolor de garganta. Se debe realizar un recuento sanguíneo total si se sospecha de infección o si hay alguna evidencia clínica de discrasia sanguínea. Se debe suspender el tratamiento con cilostazol inmediatamente si hay evidencias clínicas o de laboratorio de anomalías hematológicas.
En el caso de pacientes que están recibiendo inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2C19, los niveles de cilostazol en plasma se mostraron aumentados. En dichos casos, se recomienda una dosis de cilostazol de 50 mg dos veces al día (ver sección 4.5 para mayor información).
Se recomienda precaución cuando se co-administra cilostazol con cualquier otro medicamento capaz de disminuir la tensión arterial, debido a la posibilidad de un efecto hipotensivo aditivo con una taquicardia refleja. Ver también sección 4.8.
Se recomienda precaución al administrar cilostazol concomitantemente con cualquier otro medicamento que inhiba la agregación plaquetaria. Ver sección 4.3 y 4.5.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Inhibidores de la agregación plaquetaria
Cilostazol es un inhibidor de PDE III con actividad antiagregante plaquetaria. En un estudio clínico en sujetos sanos, cilostazol 150 mg dos veces al día administrado durante cinco días no provocó una prolongación del tiempo de sangrado.
Ácido acetilsalicílico (AAS)
La administración concomitante de AAS durante un corto tiempo (<= 4 días) con cilostazol dio como resultado un aumento del 23 al 25% en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida ex vivo por ADP en comparación con AAS solo.
No hubo tendencia aparente hacia una incidencia mayor de reacciones adversas hemorrágicas en pacientes que tomaban cilostazol y AAS en comparación con pacientes que tomaban placebo y dosis equivalentes de AAS.
Clopidogrel y otros medicamentos antiagregantes plaquetarios
La administración concomitante de cilostazol y clopidogrel no tuvo ningún efecto sobre el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). Todos los sujetos sanos del estudio acusaron una prolongación del tiempo de sangrado con clopidogrel sólo y la administración concomitante con cilostazol no dio como resultado un efecto significativo adicional del tiempo de sangrado. Se recomienda proceder con cuidado al administrar concomitantemente cilostazol con otros medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria. Se recomienda vigilar periódicamente el tiempo de sangrado.
El tratamiento con cilostazol está contraindicado en pacientes que reciben 2 o más medicamentos anticoagulantes / antiagregantes plaquetarios (ver sección 4.3).
Se observó un mayor tiempo de sangrado con el uso concomitante de clopidogrel, AAS y cilostazol en el ensayo CASTLE.
Anticoagulantes orales como warfarina
En un estudio clínico de dosis única, no se observó ninguna inhibición del metabolismo de warfarina ni un efecto en los parámetros de coagulación (PT, aPTT, tiempo de sangrado). Sin embargo, conviene proceder con cautela en pacientes que reciben tanto cilostazol como también cualquier medicamento anticoagulante, practicándose un control frecuente para reducir la posibilidad de hemorragias.
El tratamiento con cilostazol está contraindicado en pacientes que reciben dos o más medicamentos anticoagulantes / antiagregantes plaquetarios (ver sección 4.3).
Inhibidores de enzimas de citocromo P-450 (CYP)
Cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y CYP2C19 y en grado menor CYP1A2. El metabolito anhidro, que posee de 4 a 7 veces la potencia de cilostazol en la inhibición de la agregación plaquetaria, parece estar formado principalmente vía CYP3A4. El metabolito 4’-trans-hidroxi, con una potencia de una a cinco veces la de cilostazol, parece estar formado principalmente vía CYP2C19. Por ello, los medicamentos que inhiben CYP3A4 (como algunos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasa) o CYP2C19 (como los inhibidores de la bomba de protones, IBP) incrementan la actividad farmacológica total y podrían tener el potencial de aumentar las reacciones adversas de cilostazol. Consecuentemente, para pacientes tratados concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2C19 la dosis recomendada es 50 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
La administración de cilostazol con eritromicina (un inhibidor de CYP3A4) dio como resultado un aumento del AUC de cilostazol en un 72%, acompañado de un incremento del 6% en el AUC del metabolito anhidro y un incremento del 119% del AUC del metabolito 4’trans-hidroxilado.
Debido al AUC, la actividad farmacológica total de cilostazol se incrementa un 34% en la coadministración con eritromicina. Debido a estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es 50 mg en presencia de eritromicina y medicamentos similares. (ej., claritromicina).
La administración concomitante de ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4) con cilostazol dio como resultado un incremento del AUC de cilostazol en un 117% junto con un descenso del 15% en el AUC del metabolito anhidro y un incremento del 87% en el AUC del metabolito 4’-trans-hidroxilado. Debido al AUC, la actividad farmacológica total de cilostazol aumenta un 35% cuando se coadministra con ketoconazol. Basado en estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg en presencia de ketoconazol y medicamentos similares (e.j., itraconazol).
La administración de cilostazol con diltiazem (un inhibidor débil del CYP3A4) tuvo como resultado un incremento del AUC del cilostazol del 44% junto a un aumento del AUC del 4% del metabolito anhidro y un aumento del 43% del AUC del 4’-trans-hidroxilado. Debido al AUC, la actividad farmacológica total de cilostazol aumenta un 19% cuando se coadministra con diltiazem. Debido a estos datos, no es necesario un ajuste de dosis.
La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo (un inhibidor de CYP3A4 intestinal), no produjo ningún efecto sobre la farmacocinética de cilostazol. Debido a estos datos, no es necesario un ajuste de dosis. Es posible un efecto clínicamente relevante de cilostazol con elevadas cantidades de zumo de pomelo.
La administración de cilostazol con omeprazol (un inhibidor de CYP2C19), aumentó el AUC de cilostazol en un 22% junto con un aumento del 68% en el AUC del metabolito anhidro y un descenso del 36% en el AUC del metabolito 4’-trans-hidroxilado. Debido al AUC la actividad farmacológica total aumenta un 47% cuando se co-administra con omeprazol. Debido a estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es 50 mg en presencia de omeprazol.
Sustratos de enzimas del citocromo P-450
Cilostazol ha mostrado aumentar el AUC de lovastatina (sustrato sensible para CYP3A4) y su ácido B-hidroxilado aumentaron en un 70%. Se recomienda precaución en la administración concomitante con sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (como cisaprida, halofantrina, pimocida, derivados ergóticos). Se recomienda precaución en caso de administración concomitante con estatinas metabolizadas por CYP3A4, por ejemplo simvastatina, atorvastatina y lovastatina.
Inductores de enzimas del citocromo P-450
El efecto de los inductores de CYP3A4 y CYP2C19 (tales como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan) sobre la farmacocinética de cilostazol no se ha evaluado. El efecto antiagregante plaquetario puede teóricamente alterarse y debe ser monitorizado cuidadosamente en la administración concomitante de cilostazol con inductores de CYP3A4 y CYP2C19.
En los ensayos clínicos, el hábito de fumar (que induce el CYP1A2) disminuye las concentraciones plasmáticas de cilostazol en un 18%.
Otras posibles interacciones
Se recomienda precaución cuando se co-aministra cilostazol con algún otro medicamento capaz de reducir la tensión arterial debido a la posibilidad de que puede haber un efecto hipotensivo aditivo con una taquicardia refleja.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo
No existen datos suficientes relativos al uso de cilostazol en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Cilostazol no se debe utilizar durante el embarazo (ver sección 4.3).
Lactancia
En estudios realizados en animales se observó el paso de cilostazol a la leche materna. Se desconoce si cilostazol se excreta en la leche materna. Debido al posible efecto dañino en el lactante por una madre en tratamiento, no se recomienda el uso de cilostazol durante la lactancia.
Fertilidad
Cilostazol redujo reversiblemente la fertilidad de los ratones hembra, pero no en otras especies animales (ver sección 5.3). Se desconoce su importancia clínica.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Cilostazol puede provocar mareo y se debe advertir a los pacientes para proceder con cautela antes de conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en ensayos clínicos fueron cefalea (en >30%), diarrea y heces anormales (en > 15%). Estas reacciones fueron habitualmente de intensidad leve a moderada, siendo a veces aliviadas mediante una reducción de la dosis.
En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos y en el periodo post-comercialización.
La frecuencias se clasifican como:
Muy frecuentes (> 1/10)
Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)
Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)
Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000)
Muy raras (< 1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
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Trastornos de la sangre y del |
Frecuente |
Equimosis. |
|
sistema |
Anemia. | |
|
linfático |
Poco frecuente Raras |
Aumento del tiempo de sangrado, trombocitemia. Tendencia a sufrir hemorragias, trombocitopenia, granulocitopenia,agranu |
|
No conocida |
l ocitosis, leucopenia, pancitopenia, anemia aplásica. | |
|
Trastornos del |
Poco |
Reacción alérgica. |
|
sistema inmunológico |
frecuente | |
|
Trastornos del |
Frecuente | |
|
metabolismo y de la nutrición |
Edema (periférico, facial), anorexia. | |
|
Poco frecuente |
Hiperglicemia, diabetes mellitus. | |
|
Trastornos |
Poco |
Ansiedad. |
|
psiquiátricos |
frecuente | |
|
Trastornos del |
Muy | |
|
sistema nervioso |
frecuente Frecuente |
Cefalea. Mareos. |
|
Poco |
Insomnio, sueños extraños. | |
|
frecuente No conocida |
Paresia, hipoestesia. | |
|
Trastornos |
No |
Conjuntivitis. |
|
oculares |
conocida | |
|
Trastornos del |
No |
Tinnitus |
|
oído y del laberinto |
conocida | |
|
Trastornos |
Frecuente |
Palpitación, taquicardia, angina de pecho, arritmia, extrasístoles, |
cardiacos
ventriculares.
|
Poco |
Infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca | |
|
frecuente |
congestiva, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncope | |
|
Trastornos |
Poco |
Hemorragia ocular, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia |
|
vasculares |
frecuente |
inespecífica, hipotensión ortostática. |
|
Sofocos, hipertensión, hipotensión, hemorragia cerebral, hemorragia | ||
|
No |
pulmonar, hemorragia muscular, hemorragia del tracto respiratorio, | |
|
conocida |
hemorragia subcutánea. | |
|
Trastornos |
Frecuente | |
|
respiratorios, torácicos y |
Rinitis, faringitis. | |
|
mediastínicos |
Poco frecuente |
Disnea, neumonía, tos. Neumonía intersticial. |
|
No conocida | ||
|
Trastornos |
Muy | |
|
gastrointestinal frecuente es |
Diarrea, heces anormales. | |
|
Frecuente Poco frecuente |
Náusea y vómitos, dispepsia, flatulencia, dolor abdominal. Gastritis. | |
|
Trastornos |
No |
Hepatitis, función hepática alterada, ictericia. |
|
hepatobiliares |
conocida | |
|
Trastornos de la piel y del |
Frecuente |
Erupción, prurito. |
|
tejido subcutáneo |
No |
Eccema, erupciones cutáneas, síndrome Stevens-Johnson, necrólisis |
|
conocida |
epidérmica tóxica, urticaria. | |
|
Trastornos |
Poco | |
|
músculo- |
frecuente |
Mialgia. |
|
esqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y |
Raro |
Insuficiencia renal, función renal anormal. |
|
urinarios |
No conocida |
Hematuria, polaquiuria. |
|
Trastornos |
Frecuente | |
|
generales y alteraciones en |
Poco |
Dolor torácico, astenia. |
|
el lugar de |
frecuente |
Escalofríos, malestar general |
|
administración No |
Paresia, dolor | |
|
conocida | ||
|
Exploraciones No complementari conocida as |
Aumento de los niveles de ácido úrico, aumento de urea en sangre, aumento de creatinina en sangre | |
Se observó un aumento de la incidencia de palpitaciones y edemas periféricos cuando cilostazol se combinó con otros vasodilatadores que provocan taquicardia refleja, tales como bloqueantes de los canales del calcio o dihidropiridina.
La única reacción adversa que provocó una suspensión del tratamiento en > 3 % de los pacientes tratados con cilostazol fue cefalea. Otras causas frecuentes de suspensión fueron palpitaciones y diarrea (ambos 1,1 %).
Cilostazol de por sí puede entrañar un riesgo mayor de hemorragias, pudiendo este riesgo verse incrementado por la administración concomitante de otros medicamentos con este potencial.
El riesgo de hemorragias intraoculares puede ser mayor en pacientes con diabetes.
Se mostró un incremento de la frecuencia de diarrea y palpitaciones en pacientes mayores de 70 años.
Notificación de sospechas de reaciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
La información acerca de sobredosis agudas en humanos es limitada. Los signos y síntomas previstos son cefalea intensa, diarrea, taquicardia y posiblemente arritmias cardiacas.
Los pacientes deben ser observados y recibir tratamiento de soporte. En función de lo que se estime oportuno, se debe proceder al vaciado gástrico mediante la inducción al vómito o lavado gástrico.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria excl. heparina.
Código ATC: B01AC23
Mediante los datos obtenidos en nueve estudios controlados con placebo (en los que 1.634 pacientes fueron expuestos a cilostazol) pudo demostrarse que cilostazol mejora la capacidad de ejercicio, valorada por cambios en la Distancia de Claudicación Absoluta (ACD o bien distancia máxima recorrida) y la Distancia de Claudicación Inicial (ICD o distancia recorrida sin dolores) en los ensayos de tapiz rodante. Después de 24 semanas de tratamiento, 100 mg de cilostazol dos veces al día aumenta la ACD media de 60,4 a 129,1 metros, mientras que los aumentos de ICD medios alcanzaron los 47,3 a 93,6 metros.
Un meta-análisis basado en las diferencias medias ponderadas de los nueve estudios indicó que hubo una mejora global absoluta de 42 m en la distancia máxima recorrida (ACD) para cilostazol 100 mg dos veces al día con respecto a la mejora observada con placebo. Esto se corresponde con una mejora relativa del 100% sobre el placebo. Este efecto fue menor en pacientes con diabetes que en pacientes no diabéticos.
Los estudios realizados en animales mostraron que cilostazol posee efectos vasodilatadores, lo que ha sido demostrado en pequeños estudios en humanos en los que fue medido el flujo sanguíneo del tobillo mediante pletismografía con medidor de tensión. Cilostazol también inhibe la proliferación de células
musculares lisas en la rata y el ser humano in vitro, inhibiendo la reacción de liberación plaquetaria del factor de crecimiento derivado por plaquetas así como PF-4 en plaquetas humanas.
Los estudios realizados en animales y en humanos (in vivo e in vitro) mostraron que cilostazol provoca una inhibición reversible de la agregación plaquetaria. Esta inhibición es efectiva contra toda una serie de agregantes (incluyendo estrés por cizallamiento, ácido araquidónico, colágeno, ADP y adrenalina); en humanos, la inhibición se mantuvo hasta durante 12 horas y al suspender la administración de cilostazol, la recuperación de la agregación se produjo dentro de 48 a 96 horas, sin hiperagregabilidad por rebote. Los efectos sobre los lípidos circulantes en plasma se examinaron en pacientes que tomaban cilostazol. Después de 12 semanas, comparado con placebo, la dosis de 100 mg dos veces al día de cilostazol produjo una reducción en los triglicéridos de 0,33 mmol/l (15%) y un aumento en el colesterol HDL de 0,10 mmol/l (10%).
Se llevó a cabo un estudio randomizado de fase IV, controlado, doble ciego para valorar los efectos a largo plazo de cilostazol, centrado en la mortalidad y seguridad. En total, 1.439 pacientes con claudicación intermitente y sin insuficiencia cardiaca fueron tratados con cilostazol o placebo hasta durante tres años. Respecto a la mortalidad, la tasa de muertes analizada mediante Kaplan-Meier durante un periodo de 36 meses, en los que la media de tiempo de tratamiento fue de 18 meses, fue de 5,6% (95% CI de 2,8 a 8,4%) con cilostazol y 6,8% (95 CI de 1,9 a 11,5%) con placebo. El tratamiento a largo plazo con cilostazol no produjo intereses de seguridad.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Después de dosis múltiples de cilostazol 100 mg dos veces al día en pacientes con trastorno vascular periférico, se alcanzó el estado estacionario en 4 días.
La Cmáx de cilostazol y de sus metabolitos circulantes primarios no aumenta proporcionalmente con el aumento de las dosis. Sin embargo, el AUC de cilostazol y de sus metabolitos aumenta en forma aproximadamente proporcional con la dosis.
La semivida de eliminación aparente de cilostazol es de 10,5 horas. Hay dos metabolitos principales, uno anhidro cilostazol y uno 4'-trans-hidroxilado cilostazol, que poseen semividas aparentes similares. El metabolito anhidro es de 4 a 7 veces más activo como antiagregante plaquetario que el compuesto original, presentando el metabolito 4'-trans-hidroxilado sólo una quinta parte de tal actividad. Las concentraciones plasmáticas (medidas por el AUC) de los metabolitos anhidro y 4’-trans-hidroxi son aproximadamente 41% y 12% de las concentraciones de cilostazol.
Cilostazol es eliminado predominantemente por metabolismo y eliminación urinaria subsiguiente de metabolitos. Los isoenzimas principales que intervienen en su metabolismo son citocromo P-450 CYP3A4, en menor grado, CYP2C19 y en grado aún menor CYP1A2.
La principal vía de eliminación es urinaria (74%) siendo el resto eliminado por heces. No se eliminó ninguna cantidad apreciable de cilostazol como inalterado en orina, siendo menos del 2% de la dosis excretada como metabolito anhidro. Aproximadamente el 30% de la dosis es eliminada en orina como metabolito 4'-trans-hidroxilado. El resto es eliminado en forma de metabolitos de los cuales ninguno excede el 5% del total eliminado.
Cilostazol se une en un 95-98% a proteínas, principalmente a albúmina. El metabolito anhidro y el metabolito 4'-trans-hidroxilado se fijan a proteínas en un 97,4% y un 66%, respectivamente.
No hay indicios de que cilostazol induzca enzimas microsomales hepáticos.
La farmacocinética de cilostazol y de sus metabolitos no estuvo significativamente afectada por la edad ni el sexo en sujetos sanos de edades entre 50 y 80 años.
En sujetos con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27% mayor y tanto la Cmáx como el AUC eran un 29% y 39%, respectivamente, menores que en sujetos con función renal normal. La Cmáx y el AUC del metabolito anhidro fue un 41% y 47%, respectivamente, menor en personas con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal. La Cmáx y el AUC del 4'-trans-hidroxi-cilostazol eran un 173% y 209%, respectivamente, mayores en sujetos con insuficiencia renal grave. Este medicamento no se debe administrar a pacientes con un aclaramiento de creatinina <25 ml/min (ver sección 4.3).
No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave, ya que cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas hepáticos, este medicamento no se debe administrar en estos pacientes (ver sección 4.3).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Cilostazol y muchos de sus metabolitos son inhibidores de la fosfodiesterasa III, la cual suprime la degradación del AMP cíclico, resultando un aumento del cAMP en varios tejidos incluyendo plaquetas y vasos sanguíneos. Como con otros agentes inotrópicos positivos y vasodilatadores, cilostazol produjo lesiones cardiovasculares en perros. Tales lesiones no se observaron en ratas o monos y se consideran específicas de la especie. Investigaciones de QTc en perros y monos mostraron que no se prolongaba después de la administración de cilostazol o sus metabolitos.
Los estudios de mutagenicidad fueron negativos en la mutación génica bacteriana, reparación del ADN bacteriano, mutación génica de células mamarias y aberraciones cromosómicas de médula ósea de ratón in vivo. En estudios in vitro con células de ovario de hámster chino, cilostazol produjo un ligero aunque significativo aumento en la frecuencia de aberración cromosómica. No se observaron resultados neoplásicos inusuales en estudios de dos años de carcinogenicidad en ratas a dosis orales de hasta 500 mg/kg/día y en ratones a dosis de hasta 1000 mg/kg/día.
En las ratas a las que se administró el medicamento durante la gestación, hubo una disminución del peso fetal. Además, se registró un aumento de fetos con anomalías externas, viscerales y esqueléticas a dosis altas. A dosis bajas, se observaron retrasos de la osificación. La exposición en la fase tardía de la gestación produjo una mayor incidencia de animales nacidos muertos y pesos menores en los animales nacidos de la camada. En conejos se observó una mayor incidencia del retraso de la osificación del esternón.
Cilostazol inhibió la maduración in vitro de los ovocitos murinos y, en los ratones hembra, provocó una reducción reversible de la fertilidad. No se observó ningún efecto en la fertilidad de las ratas ni en los primates no humanos. Se desconoce el riesgo para el ser humano.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Almidón de maíz sin gluten Celulosa microcristalina Carmelosa cálcica Hipromelosa 5/6 CP Estearato de magnesio
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez 24 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envases que contienen 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 y 100 comprimidos acondicionados en blísteres de PVC/aluminio.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n°4 28023 (Aravaca) Madrid España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Noviembre 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Enero 2016