Cilostazol Mylan 100 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
0. ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Cilostazol Mylan 100 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un comprimido contiene 100 mg de cilostazol.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido
Comprimidos blancos, blanquecinos, redondos, de caras planas, 8 mm de diámetro y marcados con "100" en una cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Cilostazol está indicado para la mejora de la distancia máxima recorrida y la distancia recorrida sin dolor que pueden cubrir los pacientes con claudicación intermitente, que no sufren dolor en reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica (arteriopatía periférica de Fontaine en estadio II).
Cilostazol está indicado para el tratamiento de segunda línea, en pacientes en los que las modificaciones del estilo de vida (incluidos abandono del tabaquismo y programas de ejercicio supervisados) y otras intervenciones apropiadas no han sido suficientes para mejorar los síntomas de claudicación intermitente.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
La dosis recomendada de cilostazol es de 100 mg dos veces al día. Cilostazol se debe tomar 30 minutos antes del desayuno y la cena. Se ha mostrado que la administración de cilostazol con las comidas aumenta las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de cilostazol, lo que podría estar asociado con un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas.
Cilostazol se debe iniciar por médicos con experiencia en el manejo de la claudicación intermitente (ver también sección 4.4).
Forma de administración
El médico debe volver a evaluar al paciente después de 3 meses de tratamiento con el objeto de interrumpir el tratamiento con cilostazol si se observa un efecto inadecuado o no han mejorado los síntomas.
Para reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares, los pacientes que estén en tratamiento con cilostazol deben continuar con las modificaciones en su estilo de vida (abandono del tabaquismo y ejercicio), así como con sus intervenciones farmacológicas (como tratamiento hipolipemiante y antiplaquetario). Cilostazol no es un sustituto de dichos tratamientos.
Se recomienda la reducción de la dosis a 50 mg dos veces al día en pacientes que estén en tratamiento con medicamentos inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo, algunos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, o medicamentos inhibidores potentes del CYP2C19, por ejemplo omeprazol (ver secciones 4.4 y 4.5).
Pacientes de edad avanzada
No hay ningún requisito especial de la dosis para pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
Aún no se han establecido la seguridad y la eficacia en la población pediátrica.
Insuficiencia renal
No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina > 25 ml/min. Cilostazol está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina = 25 ml/min.
Insuficiencia hepática
No es necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con hepatopatía leve. No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Dado que cilostazol es ampliamente metabolizado por las enzimas hepáticas, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a cilostazol o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia renal grave: aclaramiento de la creatinina = 25 ml/min.
• Insuficiencia hepática moderada o grave.
• Insuficiencia cardíaca congestiva.
• Embarazo.
• Pacientes con predisposición conocida a sufrir hemorragias (p. ej., úlcera péptica activa, apoplejía hemorrágica reciente [seis últimos meses], retinopatía diabética proliferativa, hipertensión inadecuadamente controlada).
• Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectópicos ventriculares multifocales, estén o no adecuadamente tratados, y pacientes con prolongación del intervalo QTc.
• Pacientes con antecedentes de taquiarritmia grave.
• Pacientes tratados de forma concomitante con dos o más agentes antiplaquetarios o anticoagulantes (p. ej., ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán).
• Pacientes con angina de pecho inestable, infarto de miocardio en el transcurso de los últimos 6 meses, o una intervención coronaria en los últimos 6 meses.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La idoneidad del tratamiento con cilostazol se debe considerar detenidamente en comparación con otras opciones de tratamiento, como la revascularización.
Sobre la base de su mecanismo de acción, cilostazol puede inducir taquicardia, palpitación, taquiarritmia y/o hipotensión. El incremento en la frecuencia cardíaca asociado a cilostazol es de aproximadamente 5 a 7 lpm; consecuentemente, en pacientes de riesgo esto podría inducir angina de pecho.
Los pacientes que podrían tener un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos cardíacos graves como consecuencia de un aumento de la frecuencia cardíaca, p. ej., los pacientes con enfermedad coronaria estable, se deben monitorizar estrechamente durante el tratamiento con cilostazol. Está contraindicado el
uso de cilostazol en pacientes con angina de pecho inestable, o infarto de miocardio/intervención coronaria en el transcurso de los últimos 6 meses, o antecedentes clínicos de taquiarritmia grave (ver sección 4.3).
Se debe tener precaución cuando se prescriba cilostazol a pacientes con ectopia auricular o ventricular y a pacientes con fibrilación auricular o flúter.
Se debe indicar a los pacientes que tienen que comunicar cualquier episodio hemorrágico o de la aparición fácil de hematomas durante el tratamiento. Se debe interrumpir la administración de cilostazol en el caso de que se produzca hemorragia retiniana. Ver las secciones 4.3 y 4.5 para obtener información adicional acerca de los riesgos de hemorragia.
Debido al efecto inhibidor de la agregación plaquetaria de cilostazol, es posible que se produzca un mayor riesgo de hemorragia al combinarse con la cirugía (incluidas medidas invasivas menores como la extracción dental). En caso de que un paciente deba someterse a una cirugía programada y que no sea necesario el efecto antiplaquetario, se debe interrumpir la administración de cilostazol 5 días antes de la intervención.
Se han observado casos raros o muy raros de anomalías hematológicas, incluidas trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica (ver sección 4.8). La mayoría de los pacientes se recuperaron al interrumpir el tratamiento con cilostazol. Sin embargo, algunos casos de pancitopenia y de anemia aplásica tuvieron un desenlace mortal.
Además de notificar los episodios de hemorragia y hematomas con el más mínimo golpe, también se debe advertir a los pacientes que deben notificar inmediatamente cualquier otro signo que pudiera sugerir una discrasia sanguínea incipiente, como fiebre y dolor de garganta. Se debe realizar un hemograma completo si se sospecha una infección o si hay cualquier otro indicio clínico de discrasia sanguínea. Se debe interrumpir inmediatamente la administración de cilostazol si existen indicios clínicos o analíticos de anomalías hematológicas.
En caso de pacientes que recibían inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2C19, se mostró que aumentaban los niveles plasmáticos de cilostazol. En estos casos, se recomienda administrar una dosis de cilostazol de 50 mg dos veces al día (ver sección 4.5 para obtener información adicional).
Se debe proceder con precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier otro fármaco capaz de disminuir la tensión arterial, puesto que existe la posibilidad de que se produzca un efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja. Ver también sección 4.8.
Se debe tener precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier otro fármaco que inhiba la agregación plaquetaria. Ver secciones 4.3 y 4.5.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Inhibidores de la agregación plaquetaria
Cilostazol es un inhibidor de la PDE III con actividad antiplaquetaria. En un estudio clínico en el que participaron sujetos sanos, la administración de 150 mg dos veces al día de cilostazol durante cinco días no dio como resultado una prolongación del tiempo de hemorragia.
Ácido acetilsalicílico (AAS)
La coadministración durante poco tiempo (= 4 días) de AAS y cilostazol sugirió un incremento del 23 -25 % en la inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ADP en comparación con la administración de AAS en monoterapia.
No se observaron tendencias evidentes hacia un incremento de la frecuencia de los efectos adversos hemorrágicos en pacientes que recibieron cilostazol y AAS en comparación con pacientes que recibieron placebo y dosis equivalentes de AAS.
Clopidogrel y otros fármacos antiplaquetarios
La administración concomitante de cilostazol y clopidogrel no afectó al recuento plaquetario, al tiempo de protrombina (TP) ni al tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Todos los sujetos sanos del estudio presentaron una prolongación del tiempo de hemorragia al recibir clopidogrel en monoterapia, y la administración concomitante de cilostazol no conllevó un efecto adicional relevante en la duración de la hemorragia. Se recomienda precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier fármaco que inhiba la agregación plaquetaria. Se debe considerar la monitorización de los tiempos de hemorragia a intervalos. Está contraindicado el tratamiento con cilostazol en pacientes en tratamiento con dos o más fármacos antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales (ver sección 4.3).
En el ensayo CASTLE, se observó una mayor tasa de hemorragias con el uso concomitante de clopidogrel, AAS y cilostazol.
Anticoagulantes orales como warfarina
En un estudio clínico a dosis única, no se observó una inhibición del metabolismo de warfarina ni un efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TTPa, tiempo de hemorragia). Sin embargo, se recomienda precaución en pacientes que reciben cilostazol y algún fármaco anticoagulante y se requiere la monitorización frecuente para reducir la posibilidad de hemorragia.
Está contraindicado el tratamiento con cilostazol en pacientes en tratamiento con dos o más fármacos antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales (ver sección 4.3).
Inhibidores de la enzima del citocromo P-450 (CYP)
Las enzimas del CYP, especialmente del CYP3A4 y del CYP2C19 y, en menor medida, del CYP1A2, metabolizan exhaustivamente cilostazol. Parece ser que el metabolito deshidro, que es 4-7 veces más potente que cilostazol a la hora de inhibir la agregación plaquetaria, se forma principalmente a través del CYP3A4. Parece ser que el metabolito 4-trans-hidroxi, que tiene una quinta parte de la potencia de cilostazol, se forma principalmente a través del CYP2C19. Por consiguiente, los fármacos que inhiben el CYP3A4 (p. ej., algunos macrólidos, los antifungicos azólicos y los inhibidores de la proteasa) o el CYP2C19 (como los inhibidores de la bomba de protones —IBP—) aumentan la actividad farmacológica total y podrían tener el potencial de incrementar los efectos indeseados de cilostazol. En consecuencia, en pacientes que estén tomando concomitantemente inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2C19, la dosis recomendada es de 50 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
3E
La administración de cilostazol con eritromicina (un inhibidor del CYP3A4) supuso un aumento del AUC de cilostazol de un 72 %, acompañado por un aumento del AUC del 6 % del metabolito deshidro y un aumento del AUC del 119 % del metabolito 4' -trans-hidroxi.
Basándose en el AUC, la actividad farmacológica global de cilostazol aumenta un 34 % cuando se coadministra con eritromicina. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día en presencia de eritromicina y fármacos similares (p. ej., claritromicina).
La coadministración de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4) con cilostazol supuso un aumento del AUC de cilostazol del 117 %, acompañado por una reducción del AUC del 15 % del metabolito deshidro y de un incremento del 87 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi. Basándose en el AUC, la actividad farmacológica global de cilostazol aumenta un 35 % cuando se coadministra con ketoconazol. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día en presencia de ketoconazol y fármacos similares (p. ej., itraconazol).
La administración de cilostazol con diltiazem (un inhibidor débil del CYP3A4) supuso un aumento del AUC de cilostazol de un 44 %, acompañado por un incremento del AUC del 4 % del metabolito deshidro y un incremento del AUC del 43 % del metabolito 4'-trans-hidroxi.
Basándose en el AUC, la actividad farmacológica global de cilostazol aumenta un 19 % cuando se coadministra con diltiazem. Sobre la base de estos datos, no es necesario ningún ajuste de la dosis.
La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo (un inhibidor del CYP3A4 intestinal) no tuvo un efecto notable en la farmacocinética de cilostazol. Sobre la base de estos datos, no es necesario ningún ajuste de la dosis. A cantidades más elevadas de zumo de pomelo todavía es posible que se produzca un efecto clínicamente relevante sobre cilostazol.
La administración de cilostazol con omeprazol (un inhibidor del CYP2C19) aumentó el AUC de cilostazol en un 22 %, acompañado por un aumento del 68 % en el AUC del metabolito deshidro y de una reducción del 36 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi. Basándose en el AUC, la actividad farmacológica global aumenta en un 47 % cuando se coadministra con omeprazol. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día en presencia de omeprazol.
Sustratos de la enzima del citocromo P-450
Se ha demostrado que cilostazol aumenta el AUC de lovastatina (sustrato sensible al CYP3A4) y de su ácido B-hidroxilado en un 70 %. Se recomienda precaución cuando se coadministre cilostazol con sustratos del CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico (p. ej., cisaprida, halofantrina, pimozida, derivados del cornezuelo). Se recomienda precaución en caso de que se coadministre con estatinas metabolizadas por el CYP3A4, por ejemplo simvastatina, atorvastatina y lovastatina.
Inductores de la enzima del citocromo P-450
No se ha evaluado el efecto de los inductores del CYP3A4 y del CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y el hipérico) sobre la farmacocinética de cilostazol. Teóricamente, se podría alterar el efecto antiplaquetario, por lo que se debe monitorizar detenidamente la coadministración de cilostazol con inductores del CYP3A4 y del CYP2C19. En los estudios clínicos, el tabaquismo (que induce el CYP1A2) redujo las concentraciones plasmáticas de cilostazol en un 18 %.
Otras interacciones potenciales
Se necesita precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier otro fármaco capaz de disminuir la tensión arterial, puesto que existe la posibilidad de que se produzca un efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.
3E
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo.
No existen datos suficientes sobre la utilización de cilostazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Cilostazol Mylan no se debe administrar durante el embarazo (ver sección 4.3).
Lactancia
En estudios en animales se ha observado la transferencia de cilostazol a la leche materna. Se desconoce si se excreta en la leche materna humana. Debido al potencial efecto nocivo sobre el lactante alimentado por una madre que esté recibiendo el tratamiento, no se recomienda el uso de Cilostazol Mylan durante la lactancia.
Fertilidad
Cilostazol redujo reversiblemente la fertilidad de los ratones hembra, pero no en otras especies animales (ver sección 5.3). Se desconoce su importancia clínica.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Cilostazol puede causar mareos y se recomienda precaución a los pacientes a la hora de conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en estudios clínicos fueron cefalea (en > 30 %), diarrea y heces anómalas (> 15 % en cada caso). Estas reacciones fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y en ocasiones se aliviaron al reducir la dosis.
En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos y en el periodo posterior a la comercialización.
Las frecuencias se corresponden con:
Muy frecuentes (= 1/10).
Frecuentes (=1/100 a < 1/10).
Poco frecuentes (=1/1.000 a < 1/100).
Raras (=1/10.000 a < 1/1.000).
Muy raras (<1/10.000),
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las frecuencias de las reacciones observadas en el periodo posterior a la comercialización se consideran desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).
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Trastornos de la sangre y del |
Frecuente |
Equimosis |
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sistema linfático |
Poco frecuente |
Anemia |
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Rara |
Prolongación del tiempo de hemorragia, trombocitemia | |
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Frecuencia no conocida |
Tendencia a sufrir hemorragias, trombocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, pancitopenia, anemia aplásica | |
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Trastornos del sistema |
Poco frecuente |
Reacción alérgica |
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inmunológico | ||
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Frecuente |
Edema (periférico, facial), anorexia |
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Poco frecuente |
Hiperglucemia, diabetes mellitus | |
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Trastornos psiquiátricos |
Poco frecuente |
Ansiedad |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Cefalea |
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Frecuente |
Mareos | |
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Poco frecuente |
Insomnio, sueños anómalos | |
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Frecuencia no conocida |
Paresia, hipoestesia | |
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Trastornos oculares |
Frecuencia no conocida |
Conjuntivitis |
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Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuencia no conocida |
Tinnitus |
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Trastornos cardíacos |
Frecuente |
Palpitaciones, taquicardia, angina de pecho, arritmia, extrasístoles ventriculares |
|
Poco frecuente |
Infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncope | |
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Trastornos vasculares |
Poco frecuente |
Hemorragia ocular, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia inespecífica, hipotensión ortostática |
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Frecuencia no conocida |
Sofocos, hipertensión, hipotensión, hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar, hemorragia muscular, hemorragia del tracto respiratorio, hemorragia subcutánea | |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Frecuente |
Rinitis, faringitis |
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Poco frecuente |
Disnea, neumonía, tos | |
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Frecuencia no conocida |
Neumonía intersticial | |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Diarrea, heces anómalas |
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Frecuente |
Náuseas y vómitos, dispepsia, flatulencia, dolor abdominal | |
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Poco frecuente |
Gastritis | |
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Trastornos hepatobiliares |
Frecuencia no conocida |
Hepatitis, anomalías de la función hepática, ictericia |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuente |
Exantema, prurito |
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Frecuencia no conocida |
Eccema, erupciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Poco frecuente |
Mialgia |
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Trastornos renales y urinarios |
Rara |
Insuficiencia renal, deficiencia renal |
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Frecuencia no conocida |
Hematuria, polaquiuria |
MINISTERIODE )E 5AN IDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse-medicamentos y ¡y Cfoouctos san-tancs [finos
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Frecuente |
Dolor torácico, astenia |
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Poco frecuente |
Escalofríos, malestar general | |
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Frecuencia no conocida |
Pirexia, dolor | |
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Exploraciones complementarias |
Frecuencia no conocida |
Incremento en los niveles de ácido úrico, incremento de urea en sangre, incremento de creatinina en sangre |
Se observó un aumento en la frecuencia de las palpitaciones y del edema periférico al combinar cilostazol con otros vasodilatadores que provocan taquicardia refleja, p. ej., antagonistas del calcio dihidropiridínicos.
El único acontecimiento adverso que supuso el abandono del tratamiento en = 3 % de los pacientes tratados con cilostazol fue la cefalea. Otras causas frecuentes de abandono fueron palpitaciones y diarrea (ambas en un 1,1 %).
Cilostazol por sí solo puede conllevar un mayor riesgo de hemorragia, y este riesgo se puede potenciar con la coadministración de otros fármacos con dicho potencial.
El riesgo de hemorragia intraocular puede ser mayor en pacientes con diabetes.
En pacientes mayores de 70 años se ha observado un aumento en la frecuencia de la diarrea y de las palpitaciones.
Notificación de sospechas de reaciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
La información disponible acerca de la sobredosis aguda en humanos es limitada. Los signos y síntomas previstos son cefalea intensa, diarrea, taquicardia y posiblemente arritmias cardíacas.
Se debe mantener a los pacientes bajo observación y proporcionarles tratamientos paliativos. Se debe vaciar el estómago mediante la inducción del vómito o un lavado gástrico, según corresponda.
5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos, inhibidor de la agregación plaquetaria, excluida la heparina.
Código ATC: B01A C 23 Mecanismo de acción
A partir de los datos generados en nueve estudios controlados con placebo (en los cuales 1.634 pacientes se expusieron a cilostazol), se ha demostrado que cilostazol mejora la capacidad para realizar actividad física de acuerdo con los cambios en la distancia de claudicación absoluta (ACD o distancia máxima recorrida) y
la distancia de claudicación inicial (ICD o distancia recorrida sin dolor) durante la prueba en la cinta sin fin. Al cabo de 24 semanas de tratamiento con dos dosis diarias de 100 mg de cilostazol, se observó un aumento en la ACD media de entre 60,4 y 129,1 metros, mientras que la ICD media aumentó entre 47,3 y 93,6 metros.
Un metaanálisis basado en las diferencias medias ponderadas en nueve estudios concluyó que hubo una mejora absoluta global respecto al inicio significativa de 42 m en la distancia máxima recorrida (ACD) en los pacientes tratados con dos dosis diarias de 100 mg de cilostazol frente a la mejora observada con placebo. Esto representa una mejora relativa del 100 % respecto a placebo. Este efecto resultó menor en los pacientes diabéticos en comparación con los no diabéticos.
Efectos farmacodinámicos
Los estudios en animales han mostrado que cilostazol tiene efectos vasodilatadores, algo que también han demostrado pequeños estudios en humanos en los que se midió el flujo sanguíneo del tobillo mediante pletismografía con extensómetro. Cilostazol también inhibe la proliferación de células del músculo liso en rata y seres humanos in vitro, e inhibe la reacción de liberación plaquetaria del factor de crecimiento derivado de plaquetas y del FP-4 en plaquetas humanas.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios en animales y humanos (in vivo y ex vivo) han mostrado que cilostazol provoca la inhibición reversible de la agregación plaquetaria. La inhibición es eficaz contra una serie de agregantes (incluidos la fuerza de cizallamiento, el ácido araquidónico, el colágeno, el ADP y la adrenalina); en los humanos, la inhibición dura hasta 12 horas y, al cesar la administración de cilostazol, la recuperación de la agregación se produce en un plazo de 48-96 horas, sin una hiperagregabilidad de rebote. Se han estudiado los efectos sobre los lípidos plasmáticos circulantes en pacientes que recibieron cilostazol. Transcurridas 12 semanas, en comparación con placebo, la administración de 100 mg dos veces al día de cilostazol produjo una reducción de los triglicéridos de 0,33 mmol/l (15 %) y un aumento del colesterol HDL de 0,10 mmol/l (10 %).
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase IV para evaluar los efectos a largo plazo de cilostazol, centrándose en la mortalidad y la seguridad. En total se ha tratado con cilostazol o placebo a 1.439 pacientes con claudicación intermitente y sin insuficiencia cardíaca durante un máximo de tres años. Con respecto a la mortalidad, la tasa de acontecimientos observados en la curva de Kaplan-Meier a los 36 meses en el caso de las muertes con el fármaco del estudio con una mediana de tiempo de tratamiento con el fármaco del estudio de 18 meses fue del 5,6 % (IC del 95 % de entre el 2,8 % y el 8,4 %) con cilostazol y del 6,8 % (IC del 95 % de entre el 1,9 % y el 11,5 %) con placebo. El tratamiento a largo plazo con cilostazol no planteó problemas de seguridad.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración de múltiples dosis de 100 mg de cilostazol dos veces al día a pacientes con vasculopatía periférica, el estado de equilibrio se alcanzó al cabo de 4 días.
Distribución
Cilostazol se fija a las proteínas en un 95-98 %, mayoritariamente a la albúmina. El metabolito deshidro y el metabolito 4’-trans-hidroxi se fijan a las proteínas un 97,4 % y un 66 % respectivamente.
Biotransformación
No existen pruebas de que cilostazol induzca las enzimas microsomales hepáticas.
Eliminación
La semivida de eliminación aparente de cilostazol es de 10,5 horas. Existen dos metabolitos principales, un deshidro-cilostazol y un 4'-trans-hidroxi cilostazol, ambos con semividas aparentes similares. Como antiagregante plaquetario, el metabolito deshidro es 4-7 veces tan activo como el compuesto original, y el metabolito 4-trans-hidroxi lo es una quinta parte. Las concentraciones plasmáticas (medidas a partir del AUC) de los metabolitos deshidro y 4'-trans-hidroxi son aproximadamente el 41 % y el 12 % de las concentraciones de cilostazol.
Cilostazol se elimina fundamentalmente a través del metabolismo y la posterior excreción urinaria de los metabolitos. Las principales isoenzimas implicadas en su metabolismo son el citocromo P-450 CYP3A4, en menor medida CYP2C19 y, todavía en menor medida, CYP1A2.
La principal vía de eliminación es la urinaria (74 %), mientras que el resto se excreta a través de las heces. Ninguna cantidad medible de cilostazol inalterado se excreta a través de la orina, y menos del 2 % de la dosis se excreta como metabolito deshidro-cilostazol. Aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta a través de la orina como metabolito 4’-trans-hidroxi. El resto se excreta como metabolitos y ninguno de ellos supera el 5 % del total excretado.
Linealidad/No linealidad
Al aumentar la dosis, el incremento de la Cmáx de cilostazol y sus metabolitos circulantes primarios es inferior al aumento proporcional. Sin embargo, el AUC de cilostazol y sus metabolitos aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
La farmacocinética de cilostazol y sus metabolitos no se vio significativamente afectada por la edad o el sexo en los sujetos sanos con edades comprendidas entre 50 y 80 años.
En los sujetos con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27 % superior, y tanto la Cmáx como el AUC fueron un 29 % y un 39 % inferiores, respectivamente, a las de los sujetos con una función renal normal. La Cmáx y el AUC del metabolito deshidro fueron un 41 % y un 47 % inferiores, respectivamente, en los sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos con una función renal normal. La Cmáx y el AUC de cilostazol 4’-trans-hidroxi fueron un 173 % y un 209 % mayores en los sujetos con insuficiencia renal grave. No se debe administrar el fármaco a pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 25 ml/min (ver sección 4.3).
No hay datos de pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave y, dado que cilostazol es ampliamente metabolizado por las enzimas hepáticas, no se debe utilizar el fármaco en dichos pacientes (ver sección 4.3).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Cilostazol y varios de sus metabolitos son inhibidores de la fosfodiesterasa III, que suprime la degradación del AMP cíclico y provoca un incremento del AMPc en diversos tejidos, incluidos las plaquetas y los vasos sanguíneos. Al igual que sucede con otros fármacos inótropos positivos y vasodilatadores, cilostazol produjo lesiones cardiovasculares en perros. Dichas lesiones no se observaron en ratas ni en monos y se consideran específicas de esa especie. La investigación del QTc en perros y monos no mostró ninguna prolongación tras la administración de cilostazol o de sus metabolitos.
Los estudios de mutagenicidad fueron negativos en la mutación genética de las bacterias, en la reparación del ADN de las bacterias, en la mutación genética de las células mamarias y en las aberraciones cromosómicas de la médula ósea en ratones in vivo. En las pruebas in vitro con células ováricas de hámster chino, cilostazol produjo un incremento débil pero significativo de la frecuencia de aberraciones
3E
cromosómicas. No se observaron resultados neoplásicos inusuales en los estudios de carcinogénesis durante dos años en ratas con dosis orales (alimenticias) de hasta 500 mg/kg/día y en ratones con dosis de hasta 1.000 mg/kg/día.
Cuando la administración se produjo en ratas gestantes, se redujeron los pesos fetales. Además, se detectó un aumento del número de fetos con anomalías externas, viscerales y óseas con niveles posológicos elevados. Con niveles posológicos más bajos, se observaron retrasos en la osificación. La exposición en la última fase de la gestación supuso un incremento en la frecuencia de la mortinatalidad y un menor peso de las crías. Se observó una mayor frecuencia del retraso de la osificación del esternón en conejos.
Cilostazol inhibió la maduración in vitro de los ovocitos murinos y, en los ratones hembra, provocó una reducción reversible de la fertilidad. No se observó ningún efecto en la fertilidad de las ratas ni en los primates no humanos. Se desconoce el riesgo para el ser humano.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Almidón de maíz
Celulosa microcristalina (E460i)
Carmelosa cálcica Hipromelosa (E464)
Estearato de magnesio (E572)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Estuches de cartón que contienen 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 y 100 comprimidos envasados en blísters de PVC/PVDC/aluminio.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2-4, 5a planta 08038 - Barcelona E s p a ñ a
]£
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
MI MISTERIO DE )E
SANIDAD.POLITICA LITIGA
SOCIAL E IGUALDAD IALDAD
Agencia esparto» de cSacse-
medicamentos y ¡y
proouctcs san-íanos [finos
[Para completar a nivel nacional]
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Diciembre 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Enero 2016
12 de 12