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FICHA TÉCNICA

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cilazapril Teva 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Cilazapril Teva 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Cilazapril Teva 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película de 1 mg contiene 1 mg de cilazapril (como cilazapril monohidrato).

Un comprimido recubierto con película de 2,5 mg contiene 2,5 mg de cilazapril (como cilazapril monohidrato).

Un comprimido recubierto con película de 5 mg contiene 5 mg de cilazapril (como cilazapril monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Un comprimido recubierto con película de 1 mg contiene 155 mg de lactosa monohidrato.

Un comprimido recubierto con película de 2,5 mg contiene 153 mg de lactosa monohidrato.

Un comprimido recubierto con película de 5 mg contiene 307 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos de 1 mg: comprimido recubierto con película con forma oval, amarillo, ranurado por una cara, grabado con “C 1” por la otra cara.

Los comprimidos se pueden dividir en dosis iguales.

Comprimidos de 2,5 mg: comprimido recubierto con película con forma oval, rosa, ranurado por una cara, grabado con “C 2.5” por la otra cara.

Los comprimidos se pueden dividir en dosis iguales.

Comprimidos de 5 mg: comprimido recubierto con película con forma de cápsula, rojo pardo, ranurado por una cara, grabado con “C 5” por la otra cara.

Los comprimidos se pueden dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cilazapril está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial.

Cilazapril está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Cilazapril debe administrase una vez al día. Cilazapril puede administrarse antes o después de la comida, debido a que la ingesta de alimentos no tiene influencia clínicamente significativa en su absorción. La dosis debe tomarse siempre a la misma hora del día.

Hipertensión: La dosis inicial es de 1 mg/día. Debe medirse la tensión arterial y ajustarse la dosis individualmente de acuerdo con la respuesta de tensión arterial. El intervalo de dosis habitual de Cilazapril es de 2,5 mg a 5 mg una vez al día.

Los pacientes con el sistema renina-angiotensina-aldosterona fuertemente activado (especialmente por hiponatremia y/o hipovolemia, descompensación cardiaca, o hipertensión grave) pueden sufrir un descenso excesivo de la tensión arterial tras la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis de inicio más baja, de 0,5 mg una vez al día y el inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica.

Pacientes hipertensos en tratamiento con diuréticos: Si es posible, el tratamiento con diuréticos debe interrumpirse 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con cilazapril para reducir el riesgo de hipotensión sintomática. Se puede reanudar más tarde si fuera necesario. La dosis inicial recomendada en estos pacientes es de 0,5 mg una vez al día.

Insuficiencia cardiaca crónica: El tratamiento con cilazapril debe iniciarse con una dosis de inicio recomendada de 0,5 mg una vez al día y bajo supervisión médica. Esta dosis debe mantenerse durante una semana. Si esta dosis se tolera bien, se puede aumentar en intervalos semanales hasta 1 mg o 2,5 mg, conforme al estado clínico del paciente. La dosis diaria máxima para estos pacientes es de 5 mg. La posología recomendada para Cilazapril en insuficiencia cardiaca crónica se basa en los efectos sobre la mejora sintomática, m que en los datos que demuestran que Cilazapril reduce la morbilidad y la mortalidad en este grupo de pacientes (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal requieren dosis reducidas, dependiendo de su aclaramiento de creatinina (ver sección 4.4). Se recomiendan la siguiente pautas posológicas:

Aclaramiento de creatinina	Dosis inicial de cilazapril	Dosis máxima de cilazapril
> 40 ml/min	1 mg una vez al día	5 mg una vez al día
10-40 ml/min	0,5 mg una vez al día	2,5 mg una vez al día
< 10 ml/min	No se recomienda

Si también padece hipertensión vasculorrenal, existe un mayor riesgo de sufrir hipotensión aguda e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento debe comenzar bajo supervisión médica con dosis bajas y con cuidadoso ajuste de la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente deben interrumpirse y se debe monitorizar la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con cilazapril.

Los resultados de los ensayos clínicos mostraron que el aclaramiento de cilazapril se correlaciona con el aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con insuficiencia de la función renal debe seguirse una recomendación especial de dosis.

Cirrosis hepática: En pacientes con cirrosis hepática (pero sin ascitis) que requieren tratamiento para la hipertensión, cilazapril se debe administrar con gran precaución, sin exceder de 0,5 mg/día, junto con una monitorización cuidadosa de la tensión arterial ya que puede producirse

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una hipotensión significativa.

Pacientes de edad avanzada:

En el tratamiento de la hipertensión el tratamiento con Cilazapril debe iniciarse con una dosis entre 0,5 y 1,0 mg una vez al día. A partir de entonces, la dosis de mantenimiento debe adaptarse a la tolerabilidad individual, a la respuesta y al estado clínico del paciente.

En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica la dosis de inicio recomendada de 0,5 mg de cilazapril debe seguirse estrictamente.

Población pediátrica:

No se ha establecido ni la seguridad ni la eficacia en niños menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda la administración de cilazapril en niños

4.3.    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a la sustancia activa, a otros inhibidores de la ECA o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.

-    Angioedema hereditario o idiopático.

-    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

-    El uso concomitante de cilazaparil con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFR < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.5 y 5.1).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con un inhibidor de la ECA durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Hipotensión

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión grave, especialmente al inicio del tratamiento. La hipotensión producida tras la administración de la primera dosis es más probable en pacientes cuyo sistema renina-angiotensina-aldosterona está activado, como en hipertensión vasculorrenal u otros casos de hipoperfusión renal, depleción de sodio y/o volumen o tratamiento previo con otros vasodilatadores. Estas condiciones pueden coexistir particularmente en insuficiencia cardiaca grave.

La hipotensión debe tratarse colocando al paciente en decúbito supino y aumentando la volemia.

El tratamiento con cilazapril puede continuarse después de que la volemia del paciente esté reestablecida, pero si la hipotensión persiste se debe disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Los pacientes de riesgo deben iniciar el tratamiento con cilazapril bajo supervisión médica con una dosis inicial baja y un ajuste cuidadoso de la dosis. Si es posible el tratamiento con diuréticos debe interrumpirse temporalmente.

Deben tomarse precauciones similares en pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular, en los que la hipotensión puede provocar isquemia cerebral o miocárdica.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los recetores de angiotensina II o aliskien aumenta el riesgo de

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia esparioíaóe medcamentos y productos sanitarios

hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, la dosis de cilazapril debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina (ver sección 4.2). El control rutinario de creatinina y potasio es parte de la práctica médica habitual en estos pacientes.

Los inhibidores de la ECA tienen conocidos efectos renoprotectores, pero pueden causar una insuficiencia reversible de la función renal en una situación de perfusión renal reducida, ya sea debido a la estenosis arterial renal bilateral, a una insuficiencia cardiaca congestiva grave, a la depleción del volumen, a la hiponatremia o a dosis altas de diuréticos y en aquellos pacientes en tratamiento con AINEs. Las medidas preventivas incluyen la retirada o interrupción temporal del tratamiento con diuréticos, comenzar el tratamiento con dosis muy bajas de inhibidores de la ECA y un ajuste cuidadoso de las dosis.

En pacientes con estenosis arterial renal, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona ayuda a mantener la perfusión renal provocando la constricción de la arteriola eferente. Por lo tanto, el bloqueo de la formación de angiotensina II y el posible aumento en la formación de bradiquinina provoca la vasodilatación arteriolar eferente dando lugar a una reducción en la presión de filtración glomerular. La hipotensión contribuye además a una reducción en la perfusión renal (ver sección 4.4 “Hipotensión”). Como sucede con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, hay un aumento del riesgo de insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal aguda cuando se administra cilazapril a pacientes con estenosis de la arteria renal. Por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes. Si se produce la insuficiencia renal, debe interrumpirse el tratamiento.

Hipersensibilidad/angioedema

El angioedema se ha asociado con los inhibidores de la ECA con una incidencia notificada de 0,1-0,5%. El angioedema debido a los inhibidores de la ECA puede presentarse como episodios recurrentes de hinchazón facial, que se resuelven tras la interrupción del tratamiento, o como edema orofaríngeo agudo y obstrucción de las vías respiratorias que requieren un tratamiento de emergencia y que puede ser mortal. Una variante es el angioedema de intestino, que tiende a producirse en las primeras 24 - 48 horas de tratamiento. El riesgo de angioedema resulta ser mayor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con los inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo mayor.

Anafilaxia

Hemodiálisis: La anafilaxia se ha producido en pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo AN 69), tratados con inhibidores de la ECA. En estos pacientes se debe considerar la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o un agente antihipertensivo de distinta clase.

Aféresis de proteínas de baja densidad (LDL): Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA han experimentado una anafilaxia potencialmente mortal durante la aféresis de LDL con sulfato dextrano. Esto puede evitarse mediante la suspensión temporal de los inhibidores de la ECA antes de cada aféresis.

Desensibilización: Pueden producirse reacciones anafilácticas en pacientes en tratamiento de desensibilización con veneno de avispa o abeja mientas son tratados con inhibidores de la ECA. Se debe suspender el tratamiento con cilazapril antes de empezar la terapia de desensibilización y no debe sustituirse por un betabloqueante.

Trastornos hepáticos

Se han notificado casos aislados de trastornos de la función hepática, como un aumento de los valores en las pruebas de la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma GT) y hepatitis colestásica con o sin necrosis. Los pacientes en tratamiento con cilazapril que desarrollen ictericia o elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento con cilazapril y recibir seguimiento médico adecuado. En pacientes con cirrosis hepática (pero sin ascitis) que requieren tratamiento para la hipertensión, el tratamiento con cilazapril debe iniciarse a dosis bajas y con gran precaución ya que puede producirse una hipotensión significativa (ver sección 4.2). No se recomienda la administración de cilazapril en pacientes con ascitis.

Neutropenia

Raramente se han asociado neutropenia y agranulocitosis con los inhibidores de la ECA, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o enfermedad vascular del colágeno y en aquellos que reciben tratamiento inmunosupresor. En estos pacientes se recomienda la monitorización periódica del recuento de leucocitos.

Potasio sérico

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia ya que inhiben la liberación de aldosterona. El efecto no suele ser significativo en pacientes con función renal normal. Sin embargo, se puede producir hiperpotasemia en pacientes con la función renal alterada y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de la sal) o diuréticos ahorradores de potasio, y especialmente antagonistas de la aldosterona, o bloqueantes de los receptores de angiotensina, se puede producir hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueantes de los receptores de angiotensina se deben utilizar con precaución en pacientes tratados con inhibidores de la ECA y debe monitorizarse el potasio sérico y la función renal.

Diabetes

La administración de inhibidores de la ECA en pacientes con diabetes puede potenciar el efecto hipoglucemiante de los hipoglucemiantes orales o insulina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, los niveles de glucosa deben controlarse cuidadosamente durante el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Cirugía/Anestesia

Los anestésicos con efecto reductor sobre la tensión arterial pueden provocar hipotensión en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En esta situación, la hipotensión puede corregirse con un aumento de la volemia.

Estenosis aórtica/cardiopatía hipertrófica

Los inhibidores de la ECA deben utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiacos obstructivos (por ejemplo, estenosis mitral, estenosis aórtica, cardiomiopatía hipertrófica) debido a que el gasto cardiaco no puede aumentar para compensar la vasodilatación sistémica, y hay riesgo de hipotensión grave.

Raza

Los inhibidores de la ECA son menos efectivos como antihipertensivos en pacientes de raza negra. Estos pacientes también presentan un mayor un riesgo de angioedema.

Intolerancia a la lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Litio

Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA se ha notificado toxicidad y un aumento reversible en las concentraciones de litio séricas. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de la toxicidad por litio y potenciar el riesgo ya aumentado de la toxicidad por litio con el uso de inhibidores de la ECA.

No se recomienda el uso de cilazapril con litio, pero si la combinación fuera necesaria, se debe realizar una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio.

Otros agentes antihipertensivos

Cuando se administra cilazapril en combinación con otros agentes antihipertensivos puede observarse un efecto aditivo.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio

Aunque el potasio sérico normalmente se mantiene dentro de los niveles normales, puede producirse hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con cilazapril. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio, pueden producir incrementos significativos del potasio sérico. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de cilazapril con los medicamentos anteriormente mencionados (ver sección 4.4).Si está indicado el uso concomitante debido a hipopotasemia demostrada, deben utilizarse con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico.

Diuréticos (tiazidas o diuréticos del asa)

Cuando comienza el tratamiento con cilazapril, el tratamiento previo con altas dosis de diuréticos puede dar lugar a una hipovolemia y a un riesgo de hipotensión (ver sección 4.4). Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo la administración del diurético, aumentando la volemia o la ingesta de sal, o iniciando el tratamiento con una dosis baja de cilazapril.

Antagonistas del receptor de angiotensina y aliskerin

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonista de los receptores de angiotensina II o aliskerin se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos/Estupefacientes

El uso concomitante de determinados fármacos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo aspirina > 3 g/día Cuando se administran simultáneamente los inhibidores de la ECA con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (es decir, ácido acetilsalicílico en pauta posológica antiinflamatoria, inhibidores COX-2 y AINES no selectivos) puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de inhibidores de la ECA y AINEs conduce a un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda y un aumento en el potasio sérico, especialmente en pacientes con función renal deficiente preexistente. La combinación se debe administrar con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante y posteriormente de forma periódica.

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) puede causar un aumento del efecto hipoglucemiante, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno se produce con más frecuencia durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Oro

Se han notificado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en raras ocasiones en pacientes tratados con sales oro por vía parenteral (aurotiomalato de sodio) y tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.

Otros

No se observaron interacciones clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente cilazapril con digoxina, nitratos, anticoagulantes cumarínicos y bloqueantes del receptor H2.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.

Cuando se diagnostique el embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con el inhibidor de la ECA, y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).Si se produce una exposición a un inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con inhibidores de la ECA deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

No se recomienda el uso de cilazapril durante la lactancia ya que no se dispone de información en relación a su uso durante la misma y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Cuando se conduce o se utilizan máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente se pueden producir mareos y fatiga, especialmente cuando se comienza el tratamiento (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.8. Reacciones adversas

(a)    Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el medicamento, observadas en pacientes que toman inhibidores de la ECA son tos, erupción cutánea y disfunción renal. La tos es más común en mujeres y no fumadores. Si el paciente puede tolerar la tos, puede ser razonable continuar el tratamiento. En algunos casos, la reducción de la dosis puede ayudar.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento lo suficientemente graves como para suspender el tratamiento se producen en menos del 5% de los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA.

(b)    Tabla de reacciones adversas

La siguiente lista de reacciones adversas se deriva de los ensayos clínicos y de los datos postcomercialización en relación con cilazapril y/o otros inhibidores de la ECA. Las estimaciones de frecuencia se basan en la proporción de pacientes que notificaron cada reacción adversa durante los ensayos clínicos con cilazapril que incluyeron una población total combinada de 7.171 pacientes. Las reacciones adversas que no se observaron durante los ensayos clínicos de cilazapril, pero que se han notificado en asociación con otros inhibidores de la ECA o que se han derivado de los datos de post-comercialización se clasifican como "raras”

La categoría de las frecuencias son las siguientes:

Muy frecuentes >1/10 Frecuentes >1/100 y1/10 Poco frecuentes >1/1.000 y <1/100 Raras <1/1.000).

Sistema de Clasificación de Organos	Frecuentes (>1/100, <1/10)	Poco frecuentes (>1/1,000, <1/100)	Raras (>1/10,000, <1/1,000)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia
Trastornos del sistema inmunológico		Angioedema (puede afectar a la cara, los labios, la lengua, la laringe o el tracto gastrointestinal) (ver sección 4.4)	Anafilaxia (ver sección 4.4) Síndrome tipo lupus (los síntomas pueden incluir vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, positivo en anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocitaria, eosinofilia y leucocitosis)
Trastornos del Sistema Nervioso	Cefalea	Disgeusia	Isquemia cerebral, accidente isquémico transitorio, ictus isquémico

am

			neuropatía periférica
Trastornos cardiacos		Isquemia de miocardio, angina de pecho, taquicardia, palpitaciones	Infarto de miocardio, arritmia
Trastornos vasculares	Mareos	Hipotensión, hipotensión ortostática (ver sección 4.4). Los síntomas de hipotensión pueden incluir síncope, debilidad, mareos y discapacidad visual
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos	Disnea, broncospasmo, rinitis	Enfermedad pulmonar intersticial, bronquitis, sinusitis
Trastornos gastrointestinales	Nausea	Sequedad de boca, estomatitis aftosa, disminución del apetito, diarrea, vómitos	Glositis, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares			Función hepática alterada (incluyendo transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma GT), hepatitis colestásica con o sin necrosis
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo		Erupción, Erupción maculopapular	Dermatitis, psoriasis (exacerbación), liquen plano, dermatitis exfoliativa, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, penfigoide bulloso, pénfigo, sarcoma de Kaposi, vasculitis / púrpura, reacciones de fotosensibilidad, alopecia, onicolisis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Calambres musculares, mialgia, artralgia

am

Trastornos renales y urinarios			Insuficiencia renal, fallo renal agudo (ver sección 4.4), niveles elevados de creatinina y urea en sangre Hiperpotasemia, hiponatremia, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Impotencia	Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones	Fatiga	Sudoración
en el lugar de administración		excesiva, rubor, astenia, trastornos del sueño

(c)Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipotensión e hipotensión ortostática se pueden producir cuando comienza el tratamiento o se incrementa la dosis, especialmente en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal y la insuficiencia renal aguda es más probable que se produzca en pacientes con insuficiencia cardiaca grave, estenosis de la arteria renal, trastornos renales pre-existentes o depleción del volumen (ver sección 4.4).

La hiperpotasemia es más probable que se produzca en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos que están en tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio.

Las reacciones adversas de isquemia cerebral, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, notificadas raramente en asociación con inhibidores de la ECA, pueden estar relacionadas con hipotensión en pacientes con enfermedad cerebrovascular subyacente. Del mismo modo, la isquemia miocárdica puede estar relacionada con hipotensión en pacientes con trastorno cardiaco isquémico subyacente.

La cefalea es una reacción adversa notificada frecuentemente, aunque la incidencia de cefalea es mayor en los pacientes tratados con placebo que con los inhibidores de la ECA.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas de medicamentos tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https:// www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

Existen datos limitados disponibles sobre la sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado para la sobredosis es la perfusión intravenosa de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Si se produce hipotensión, el paciente se debe colocar en posición de shock. Si es necesario, también se puede considerar el tratamiento con una infusión intravenosa de angiotensina II y/o de catecolaminas.

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española óe medcamentosy productos san anos

La terapia con marcapasos está indicada para bradicardia resistente al tratamiento. Deberán monitorizarse continuamente, los signos vitales, las concentraciones de electrolitos séricos y de creatinina.

Si estuviese indicado, el cilazaprilato, la forma activa de cilazapril, se puede eliminar de la circulación general mediante hemodiálisis (ver sección 4.4).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: inhibidores de la ECA, monofármacos.

Código ATC: C09A A08

Cilazapril es un inhibidor específico y de efecto prolongado de la ECA, que suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona y por lo tanto la conversión de la angiotensina I inactiva a la angiotensina II, que es un potente vasoconstrictor. A las dosis recomendadas, el efecto de cilazapril se mantiene durante 24 horas en pacientes hipertensos y en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica.

Hipertensión

Cilazapril induce una reducción en la presión sanguínea sistólica y la diastólica, tanto en posición supina como erecta, por lo general sin componente ortostático. Es eficaz en todos los grados de hipertensión esencial así como en hipertensión renal. El efecto antihipertensivo de cilazapril normalmente se manifiesta la primera hora tras la administración, con un efecto máximo observado entre tres y siete horas después de la administración. En general, la frecuencia cardiaca se mantiene inalterada. No induce taquicardia refleja, aunque pueden producirse pequeñas alteraciones de la frecuencia cardiaca sin significado clínico. En algunos pacientes, la reducción de la presión arterial puede ser menor hacia el final del intervalo posológico.

El efecto antihipertensivo de cilazapril se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. No se ha observado un aumento rápido de la presión arterial después de interrumpir abruptamente la administración de cilazapril.

En pacientes hipertensos con insuficiencia renal de moderada a grave, cilazapril no suele alterar ni el volumen de la filtración glomerular ni el flujo sanguíneo renal, a pesar de producir un descenso de la presión sanguínea clínicamente significativa.

Al igual que otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor de cilazapril en pacientes de raza negra puede ser menos pronunciado que en pacientes de otras razas. Sin embargo, las diferencias en la respuesta en función de la raza dejan de manifestarse cuando cilazapril se administra en combinación con hidroclorotiazida.

Insuficiencia cardiaca crónica

No se han llevado a cabo estudios clínicos que demuestran el efecto de cilazapril sobre la morbilidad y la mortalidad en insuficiencia cardiaca.

El sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona están generalmente activados en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, lo que conduce a un aumento de la vasoconstricción sistémica y promueve la retención de agua y sodio. Al inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona, cilazapril mejora las condiciones de bombeo de un corazón con insuficiencia, reduciendo la resistencia sistémica vascular (después del llenado) y la presión pulmonar capilar (antes del llenado) en pacientes en tratamiento con diuréticos y/o digitálicos.

Además, la tolerancia al ejercicio de estos pacientes mejora significativamente implicando una

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mejor calidad de vida. Los efectos clínicos y hemodinámicos aparecen rápidamente y persisten.

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan alone and in combinación with Ramipril Global Endopoint Trial) y VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ha estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana.

Va NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientas que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.

Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovscular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El cilazapril se absorbe bien y se convierte rápidamente en la forma activa, el cilazaprilato. La ingestión de alimentos inmediatamente antes de la administración de cilazapril retrasa y reduce la absorción una mínima proporción, lo que, sin embargo, es terapéutica irrelevante. La biodisponibilidad de cilazaprilato procedente de cilazapril administrado por vía oral es de aproximadamente un 60%, basándose en datos de recuperación urinarios. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en las dos horas tras la administración y se relacionan directamente con la dosis.

Eliminación

El cilazaprilato se elimina inalterado por los riñones, con una semivida eficaz de nueve horas tras una dosis de cilazapril una vez al día.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal se observan concentraciones de cilazaprilato más altas que en pacientes con la función renal normal, ya que el aclaramiento del fármaco se reduce cuando el aclaramiento de creatinina es menor. No hay eliminación en pacientes con insuficiencia renal total, pero la hemodiálisis reduce las concentraciones de cilazapril y cilazaprilato en una proporción limitada.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con función renal normal conforme a su edad, las concentraciones plasmáticas de cilazaprilato pueden ser hasta un 40% mayores y el aclaramiento, un 20% menor que en pacientes más jóvenes. Cambios similares en la farmacocinética se producen en pacientes con cirrosis hepática de moderada a grave.

Insuficiencia cardíaca crónica

En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, el aclaramiento de cilazaprilato está correlacionado con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, no deben ser necesarios ajustes de las dosis más allá de las recomendadas para pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios de seguridad convencionales de farmacología general, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Los inhibidores del enzima convertidora de angiotensina, como clase, han demostrado que inducen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío, lo que da lugar a muerte fetal y a defectos congénitos, que afectan especialmente al cráneo. También, se ha notificado fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y ductus arterioso persistente. Se piensa que estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directa de los inhibidores de la ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte debido a la isquemia producida como resultado de la hipotensión materna y a un descenso en el flujo sanguíneo placentario-fetal y en el aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Núcleo

Lactosa monohidrato Talco

Almidón glicolato sódico de patata Copovidona

Fumarato estearílico de sodio

Recubrimiento pelicular

Dosis de 1 mg: Opadry II 85F22055 amarillo

Dosis de 2,5 mg: Opadry II 85F24033 rosa

Dosis de 5 mg: Opadry II 85F25401 rojo

Alcohol polivinílico

Macrogol 3350

Talco

Comprimidos de 1 mg y 2,5 mg: Dióxido de titanio (E171)

Comprimidos de 1mg y 2,5 mg: Óxido de hierro amarillo (E172)

Comprimidos de 2,5 mg y 5 mg: Óxido de hierro rojo (E172)

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3.    Período de validez

5 mg: 2 años.

1 mg y 2,5 mg: 18 meses.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 C. Conservar en el embalaje original.

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6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Envases con blisters de Aluminio-Aluminio.

Tamaños de envase:

1 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 comprimidos recubiertos con película.

2,5 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 comprimidos recubiertos con película.

5 mg: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura 11. Edificio Albatros B, 1^a planta.

28108 Alcobendas, Madrid (España)

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Cilazapril Teva 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro: 69.959 Cilazapril Teva 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro: 69.960 Cilazapril Teva 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° registro: 69.961

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2014