Document: documento 0 change

• documento 0
• documento 1

---

•4^

sm

FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Casodex 50 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 50 mg de bicalutamida Excipiente: 61 mg de lactosa monohidrato por comprimido Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos son blancos, redondos, biconvexos, impresos con el logo por un lado y la concentración por el otro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Cáncer de próstata avanzado

Tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con análogos LHRH o castración quirúrgica. Cáncer de próstata localmente avanzado

En pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con riesgo elevado de progresión de la enfermedad, bien solo o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Adultos varones incluyendo pacientes geriátricos:

Posología:

Cáncer de próstata avanzado: Un comprimido (50 mg) una vez al día. El tratamiento con Casodex debe iniciarse 3 días antes de comenzar el tratamiento con un análogo LHRH o al mismo tiempo que la castración quirúrgica.

Cáncer de próstata localmente avanzado: Tres comprimidos (150 mg) una vez al día durante un periodo mínimo de tratamiento de 2 años o hasta que la enfermedad progrese.

En el caso de esta última indicación (cáncer de próstata localmente avanzado) existe disponible en el mercado otra presentación (Casodex 150 mg) que facilita el cumplimiento terapéutico, ya que el paciente tomaría la dosis de 150 mg en un solo comprimido.

Modo de administración:

Vía oral.

Los comprimidos deben ser tragados enteros con ayuda de un poco de agua.

Pediatría y adolescentes menores de 18 años: Casodex está contraindicado en niños y adolescentes menores de 18 años.

^rj$k

an

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay experiencia con el uso de bicalutamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Puede producirse incremento de la acumulación en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Casodex está contraindicado en mujeres, niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 4.6). Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Está contraindicada la administración concomitante de terfenadina, astemizol o cisaprida con Casodex (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Casodex es ampliamente metabolizado en hígado. Los datos sugieren que la eliminación puede ser más lenta en sujetos con insuficiencia hepática grave y que podría conducir a su mayor acumulación; por consiguiente, este fármaco debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.

Con Casodex se han observado raramente cambios hepáticos graves y fallo hepático (ver sección 4.8); la terapia con este fármaco debe interrumpirse si tales cambios se presentan. Se han notificado fallecimientos.

Se debe considerar la realización periódica de pruebas de la función hepática debido a la posibilidad de cambios hepáticos. Se espera que la mayoría de estos cambios ocurran en los primeros 6 meses de la terapia con bicalutamida.

De forma poco frecuente se ha observado enfermedad pulmonar intersticial con Casodex (ver sección 4.8); la terapia con este fármaco debe interrumpirse si tales cambios se presentan. Se han notificado fallecimientos.

En varones en tratamiento con agonistas LHRH se ha observado una disminución de la tolerancia a la glucosa, lo que puede manifestarse como diabetes o como pérdida del control glucémico en pacientes con diabetes preexistente. Por lo tanto, debe considerarse monitorizar la glucosa en sangre en pacientes que estén recibiendo bicalutamida en combinación con agonistas LHRH.

Se ha mostrado que bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP 3A4), por lo tanto se debe tener precaución cuando se administre concomitantemente con fármacos metabolizados predominantemente por tal CYP 3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5).

Se debe considerar la interrupción del tratamiento con 150 mg de bicalutamida en pacientes que presenten progresión objetiva de la enfermedad junto con PSA elevado.

Se recomienda monitorizar periódicamente la función cardiaca en los pacientes con cardiopatías que estén siendo tratados con 150 mg de bicalutamida (3 comprimidos).

El tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT.

En pacientes con antecedentes o con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT (ver sección 4.5), los

.<gp.

profesionales sanitarios deben evaluar el balance beneficio/riesgo incluyendo el riesgo potencial de Torsade des Pointes antes de iniciar el tratamiento con Casodex.

Dado que no hay experiencia con el uso de bicalutamida en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), dicho fármaco sólo debería usarse con precaución en estos pacientes.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existe evidencia de interacción farmacodinámica ni farmacocinética entre Casodex y análogos LHRH.

Estudios “in vitro” han mostrado que R-bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4, con efectos inhibidores menores en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6.

Aunque estudios “in vitro” han sugerido un potencial de bicalutamida para inhibir el citocromo 3A4, algunos estudios clínicos muestran que no es probable que la magnitud de cualquier inhibición sea de importancia clínica.

Los estudios “in vitro” han demostrado que bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina, de sus lugares de unión a proteínas; por tanto, se recomienda que si se inicia el tratamiento con Casodex en pacientes que ya están recibiendo anticoagulantes cumarínicos, debe monitorizarse estrechamente el tiempo de protrombina.

Aunque estudios clínicos que utilizaron antipirina como un marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no mostraron evidencia de una potencial interacción de fármacos con Casodex, la exposición (AUC) media de midazolam se incrementó hasta un 80% tras la administración concomitante de Casodex durante 28 días. Para fármacos con un índice terapéutico estrecho un incremento como éste podría ser relevante; por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida (ver sección 4.3) y se debe tener precaución con la coadministración de Casodex con compuestos tales como ciclosporina y antagonistas del calcio. Se puede requerir reducción de la dosis para dichos fármacos particularmente si existe evidencia de un efecto aumentado o adverso del fármaco. Para ciclosporina, se recomienda monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o el cese de la terapia con Casodex.

Se debe tener precaución cuando se prescriba Casodex con otros fármacos que puedan inhibir la oxidación del fármaco por ejemplo, cimetidina y ketoconazol. En teoría, esto podría originar un incremento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, lo cual teóricamente podría conducir a un aumento de las reacciones adversas.

Se debe valorar cuidadosamente el uso concomitante de Casodex con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade des Pointes, tales como antiarrítmicos clase IA (por ejemplo: quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc (ver sección 4.4) ya que el tratamiento de deprivación androgénica también puede prolongar el intervalo QT.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Casodex está contraindicado en mujeres y no debe administrarse durante el embarazo ni durante el periodo de lactancia.

sm

Fertilidad

En estudios realizados con animales, se ha observado un deterioro reversible de la fertilidad masculina (ver sección 5.3). En los hombres, debe presumirse un periodo de reducción de la fertilidad o de infertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Casodex podría afectar las habilidades de los pacientes para conducir vehículos o utilizar máquinas; por lo tanto, debe considerarse que, ocasionalmente, puede producirse somnolencia, por lo que los pacientes afectados deben actuar con precaución.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1    Frecuencia de las Reacciones Adversas

Frecuencia	Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas 150 mg/día de bicalutamida	Reacciones adversas 50 mg/día de bicalutamida
Muy frecuentes (>1/10)	Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema nervioso Trastornos gastrointestinales Trastornos vasculares Trastornos renales y urinarios Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Exantema	Anemia Mareos Dolor abdominal, estreñimiento, náuseas Sofoco Hematuria
	Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia	Astenia, edema
	Trastornos del aparato	Ginecomastia y sensibilidad	Ginecomastia y
	reproductor y de la mama	mamariaa	sensibilidad mamariab
Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Exploraciones complementarias Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Aumento de peso Anemia	Aumento de peso
	Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardiacos	Mareos, somnolencia	Somnolencia Infarto de miocardio (se han notificado fallecimientos)0, insuficiencia cardiacac
	Trastornos gastrointestinales Trastornos renales y urinarios	Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, náuseas Hematuria	Dispepsia, flatulencia
	Trastornos de la piel y	Alopecia,	Alopecia,
	del tejido subcutáneo	hirsutismo/recrecimiento de	hirsutismo/recrecimiento

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Dado que bicalutamida forma parte de los compuestos de la anilida, existe un riesgo teórico de desarrollar metahemoglobinemia. Se ha observado metahemoglobinemia en animales tras una sobredosis. Por consiguiente, un paciente con intoxicación aguda puede presentar cianosis. No se dispone de antídoto específico, por lo que el tratamiento debe ser sintomático. La diálisis puede no ser de ayuda debido a que bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas y no se recupera inalterada en la orina. Se recomiendan cuidados generales de soporte, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de hormonas y agentes relacionados, anti-andrógenos Código ATC: L02BB03

Bicalutamida es un anti-andrógeno no esteroideo, exento de otra actividad endocrina. Se une a receptores androgénicos sin activar la expresión genética y, por consiguiente, inhibe el estímulo androgénico, causando esta inhibición la regresión del tumor prostático. En algunos pacientes a nivel clínico, la interrupción del tratamiento con este fármaco puede dar lugar a un síndrome de retirada del anti-andrógeno.

En un amplio estudio clínico controlado con una mediana de seguimiento de 95 semanas, comparando bicalutamida a una dosis de 50 mg más análogo LHRH y flutamida más análogo LHRH, el tiempo hasta fallo del tratamiento no fue diferente entre ambas terapias.

Casodex es un racemato con su actividad anti-androgénica casi exclusivamente en el enantiómero-(R).

La dosis de 150 mg de bicalutamida se ensayó como un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata localizado (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzado (T3-T4, cualquier N, M0; T1-T2, N+, M0), no metastásico en un análisis combinado de 3 ensayos doble ciego controlados con placebo en 8.113 pacientes, a los que se administró 150 mg de bicalutamida como terapia hormonal inmediata o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (principalmente radiación de haz externo). Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años, el 27,4% y el 30,7% de todos los pacientes tratados con 150 mg de bicalutamida y con placebo respectivamente, habían experimentado progresión objetiva de la enfermedad.

En la mayoría de los grupos de pacientes, se observó una disminución en el riesgo de progresión objetiva de la enfermedad, pero fue más evidente en aquellos pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Por ello, el médico podrá decidir si la estrategia óptima de tratamiento para un paciente con bajo riesgo de progresión de la enfermedad, particularmente en el estadio adyuvante tras la prostatectomía radical, puede ser diferente a la terapia hormonal hasta que aparezcan signos de progresión de la enfermedad.

Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años no se observó diferencia en la supervivencia global, con una mortalidad del 22,9% (HR= 0,99; IC95% 0,91 a 1,09), aunque se observaron algunas tendencias en los análisis exploratorios por subgrupo.

Los datos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con enfermedad localmente avanzada se resumen en las siguientes tablas:

Supervivencia libre de progresión en enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento

Tabla 2

Población de análisis	Acontecimientos (%) en pacientes con Casodex 150 mg	Acontecimientos (%) en pacientes con placebo	“Hazard ratio” (Razón de riesgo) (IC 95%)
“Esperar y ver” Radioterapia Prostatectomía radical	193/335 (57,6) 66/161 (41,0) 179/870 (20,6)	222/322 (68,9) 86/144 (59,7) 213/849 (25,1)	0,60 (0,49 a 0,73) 0,56 (0,40 a 0,78) 0,75 (0,61 a 0,91)
Tabla 3	Supervivencia global en la enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento
Población de análisis	Fallecimientos (%) en pacientes con Casodex 150 mg	Fallecimientos (%) en pacientes con placebo	“Hazard ratio” (Razón de riesgo) (IC 95%)
“Esperar y ver” Radioterapia Prostatectomía radical	164/335 (49,0) 49/161 (30,4) 137/870 (15,7)	183/322 (56,8) 61/144 (42,4) 122/849 (14,4)	0,81 (0,66 a 1,01) 0,65 (0,44 a 0,95) 1,09 (0,85 a 1,39)

En los pacientes con enfermedad localizada en tratamiento sólo con 150 mg de bicalutamida, no hubo diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión. En estos pacientes hubo una tendencia hacia una menor supervivencia en comparación con los pacientes en tratamiento con placebo (HR= 1,16; IC95% 0,99 a 1,37), en base a lo cual la relación beneficio/riesgo para la utilización de 150 mg de bicalutamida en este grupo de pacientes no se considera favorable.

En otro programa distinto, en un análisis combinado de dos estudios con 480 pacientes con cáncer de próstata no metastásico (M0) no tratados previamente, se evaluó la eficacia de 150 mg de bicalutamida en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado no metastásico en los que está indicada la terapia hormonal inmediata. A una mortalidad del 56%, no hubo diferencia global estadísticamente significativa en la supervivencia (RR=1,05 (IC 0,81 a 1,36) p=0,699) o tiempo hasta la progresión (RR=1,20 (IC 0,96 a 1,51) p=0,107) entre 150 mg de bicalutamida y la castración. Para el subgrupo de pacientes cuyos datos de Calidad de Vida estaban disponibles, existió una tendencia global a favor de 150 mg de bicalutamida diarios, comparado con castración, con unos beneficios estadísticamente significativos demostrados en cuanto a interés sexual (p=0,029) y capacidad física (p=0,046).

Un análisis combinado de 2 estudios clínicos en 805 pacientes con carcinoma de próstata metastático (M1) que aún no habían recibido tratamiento, con una tasa de mortalidad esperada del 43%, ha mostrado que el tratamiento con bicalutamida 150 mg es menos eficaz que la orquiectomía en lo que se refiere al tiempo de supervivencia (razón de riesgo instantáneo=1,30 [intervalo de confianza 1,04 - 1,65]), con una diferencia estimada de 42 días para un tiempo de supervivencia medio de 2 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Bicalutamida es adecuadamente absorbida después de la administración oral, no existiendo ninguna evidencia clínicamente significativa de variación de la biodisponibilidad por efecto de los alimentos.

Bicalutamida presenta una alta unión a proteínas (racemato 96%, enantiómero-(R) >99%) y se metaboliza ampliamente (vía oxidación y glucuronidación); sus metabolitos se eliminan vía renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales.

Durante la administración diaria de dosis de 50 mg y 150 mg de bicalutamida se observaron concentraciones del enantiómero-(R) de aproximadamente 9 microgramos/ml y 22 microgramos/ml respectivamente, en el estado estacionario. En dicho estado el enantiómero-(R), predominantemente activo, supone el 99% del total de los enantiómeros circulantes.

La administración diaria de una dosis de 50 mg de bicalutamida produce una acumulación plasmática del enantiómero-(R) de aproximadamente 10 veces, como consecuencia de su prolongada vida media.

El enantiómero-(S) se elimina rápidamente con respecto al enantiómero-(R), presentando este último una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 1 semana.

La farmacocinética del enantiómero-(R) no se ve afectada por la edad, insuficiencia renal o hepática de leve a moderada, habiéndose detectado en individuos con insuficiencia hepática grave que el enantiómero-(R) se elimina más lentamente del plasma.

En un ensayo clínico, la concentración media de R-bicalutamida en el semen de los pacientes en tratamiento con 150 mg de bicalutamida fue de 4,9 pg/ml y la cantidad de bicalutamida potencialmente transferida a una mujer durante las relaciones de pareja es escasa y equivale aproximadamente a 0,3 pg/kg; siendo este valor inferior al requerido para inducir cambios en la descendencia en animales de laboratorio.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Bicalutamida es un antagonista puro y potente de los receptores de los andrógenos en los animales de experimentación y los seres humanos. Su principal acción farmacológica secundaria es la inducción de oxidasas de función mixta dependientes del CYP 450 en el hígado. No se ha observado inducción enzimática en humanos. En los animales, los cambios en los órganos diana, incluida la inducción tumoral (células de Leydig, tiroides, hígado), están claramente relacionados con la acción farmacológica primaria y secundaria de bicalutamida. No se ha observado inducción enzimática en los hombres y ninguno de estos hallazgos se considera relevante con respecto al tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata. La atrofia de los túbulos seminíferos es un efecto de clase previsto con los anti-andrógenos y se ha observado en todas las especies estudiadas. La reversión total de la atrofia testicular se produjo 24 semanas después de un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 12 meses de duración en ratas, aunque en los estudios de reproducción la reversión funcional ya era evidente 7 semanas después del final de un periodo de dosificación de 11 semanas. En los hombres debe presumirse un periodo de reducción de la fertilidad o de infertilidad.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Almidón glicolato sódico de patata

Povidona K-30 (E1201)

Estearato de magnesio (E470b)

Hipromelosa (E464)

Macrogol 300 Dióxido de titanio (E171)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Periodo de validez

5 años.

.<gp.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/aluminio conteniendo 30 comprimidos recubiertos con película.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.

C/ Serrano Galvache, 56 - Edificio Roble

28033 Madrid

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.055

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

19 Septiembre 1996 / Octubre 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2015.

9 de 9