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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Candesartán/Hidroclorotiazida Sandoz 32 mg/12,5 mg comprimidos EFG Candesartán/Hidroclorotiazida Sandoz 32 mg/25 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Candesartán/Hidroclorotiazida Sandoz 32 mg/12,5 mg

Cada comprimido contiene 32 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 164 mg de lactosa monohidrato.

Candesartán/Hidroclorotiazida Sandoz 32 mg/25 mg

Cada comprimido contiene 32 mg de candesartán cilexetilo y 25 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 151 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Candesartán/Hidroclorotiazida Sandoz 32 mg/ 12,5 mg: comprimidos de color marrón claro, moteados, oblongos, biconvexos, con el número 32 grabado en una de las caras y con una ranura en ambos lados.

Candesartán/Hidroclorotiazida Sandoz 32 mg/ 25 mg: comprimidos de color marrón rojizo, moteados, oblongos, biconvexos, con el grabado H32 en una de las caras y con una ranura en ambos lados.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Candesartán/hidroclorotiazida está indicado para:

- el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes adultos cuya presión arterial no está controlada de forma óptima con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Via oral Posología

La dosis recomendada de candesartán/hidroclorotiazida es de un comprimido una vez al día.

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Se recomienda ajustar la dosis con éstos principios activos de forma individual (candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida). Cuando sea clínicamente conveniente, se podrá considerar la posibilidad de sustituir directamente la monoterapia por candesartán/hidroclorotiazida. El ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo se recomienda cuando se sustituye el tratamiento con hidroclorotiazida en monoterapia. Candesartán/hidroclorotiazida se puede administrar en pacientes cuya presión arterial no está controlada de forma óptima con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia o con candesartán/hidroclorotiazida a dosis más bajas.

La mayor parte del efecto antihipertensivo se alcanza normalmente dentro de las primeras cuatro semanas desde el inicio del tratamiento.

Poblaciones especiales

Uso en pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular

Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como; pacientes con una posible reducción del volumen (se puede considerar una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).

Uso en pacientes con la función renal alterada

En este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos del asa al de tiazidas. Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en caso de pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 30ml/min/1,73 m² Área de Superficie Corporal (ASC) antes de pasar al tratamiento con candesartán/hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes). Candesartán/hidroclorotiazida esta contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m² ASC) (ver sección 4.3).

Uso en pacientes con la función hepática alterada

Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento con candesartán/hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes).

Candesartán/hidroclorotiazida esta contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de candesartán/hidroclorotiazida en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Forma de administración Vía oral.

Candesartán/hidroclorotiazida puede tomarse con o sin alimentos.

La biodisponibilidad de candesartán no se ve afectada por la ingesta de alimentos.

No existen interacciones clínicamente significativas con hidroclorotiazida y los alimentos.

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, o a derivados de sulfonamida. Hidroclorotiazida es una sustancia activa derivada de sulfonamida.

•    2° y 3° trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

•    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m² ASC).

•    Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

•    Hipopotasiemia e hipercalciemia refractarias.

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•    Gota.

•    El uso concomitante de candesartán con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (ver secciones 4.5 y 5.1).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal/trasplante renal

En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos del asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea candesartán/hidroclorotiazida en pacientes con la función renal alterada, se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.

No se tiene experiencia sobre la administración de candesartán/hidroclorotiazida en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal.

Estenosis de la arteria renal

Otros medicamentos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluidos los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII), pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en caso de riñón único.

Bloqueo dual del sistema de aldosterona renina angiotensina

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Como consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver las secciones 4.5 y 5.1.).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

Reducción del volumen intravascular

En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o depleción de sodio puede producirse hipotensión sintomática, tal y como se ha descrito para otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de candesartán/hidroclorotiazida hasta que esta situación haya sido corregida.

Anestesia y cirugía

En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

Insuficiencia hepática

Las tiazidas deberán emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores del balance hidro-electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia clínica sobre la administración de candesartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica)

Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por tanto, no se recomienda el uso de candesartán/hidroclorotiazida en esta población.

Desequilibrio electrolítico

Deben efectuarse determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio en los fluidos o en los electrolitos (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar elevaciones ligeras e intermitentes de las concentraciones séricas de calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo latente. Antes de efectuar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá discontinuarse el tratamiento con tiazidas.

Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cual puede dar lugar a hipokalemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipokalemia puede estar aumentado en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis excesiva, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticoesteroides u hormona adrenocorticotropa (ACTH).

El tratamiento con candesartán cilexetilo puede causar hiperkalemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. El uso concomitante de candesartán/hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ej. heparina sódica), puede producir un incremento de los niveles séricos de potasio (ver sección 4.5). Se deben monitorizar los niveles de potasio se forma adecuada.

Con el uso de tiazidas se ha observado un aumento de la excreción urinaria de magnesio, que puede dar lugar a una hipomagnesemia.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario el ajuste de la dosis de antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, a la dosis de candesartán/hidroclorotiazida contenida en este medicamento los efectos han sido mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar ataques de gota en pacientes susceptibles.

Fotosensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8).

En caso de que se produzcan reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento, es recomendable finalizar el mismo. En caso de que sea necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a radiaciones UVA artificiales.

Advertencias generales

En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema incluidos los ARA-II se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No puede excluirse la posibilidad de que se produzcan efectos similares con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Al igual que con cualquier antihipertensivo, una disminución excesiva de la

presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede provocar un infarto de miocardio o un ictus.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin una historia de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estas alteraciones.

Con el uso de diuréticos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

El efecto antihipertensivo de candesartán/hidroclorotiazida se puede ver aumentado por el uso de otros medicamentos antihipertensivos.

Embarazo

Durante el embarazo, no debe iniciarse un tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. A menos que la continuación del tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II se considere esencial, a aquellas pacientes que planeen quedarse embarazadas se les deberá sustituir por un tratamiento antihipertensivo alternativo que disponga de un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es adecuado, iniciar un tratamiento alternativo (ver seccciones 4.3 y 4.6).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de candesartán/hidroclorotiazida en edades comprendidas desde el nacimiento hasta los 18 años de edad.

Test antidopaje

Debido a hidroclorotiazida, el uso de candesartán/hidroclorotiazida puede dar lugar a resultados positivos en las pruebas de control de dopaje.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los compuestos que han sido investigados en los estudios clínicos farmacocinéticos incluyen, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (como etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, y nifedipino. No se han identificado para candesartán cilexetilo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas.

El efecto reductor de los niveles de potasio de hidroclorotiazida podría verse potenciado por otros medicamentos asociados con una pérdida de potasio e hipokalemia (por ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicilíco, esteroides u hormona adrenocorticotropa (ACTH)).

El uso concomitante de candesartán/hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ej. heparina sódica), puede producir un incremento de los niveles séricos de potasio. Se deben monitorizar los niveles de potasio se forma adecuada (ver sección 4.4).

Los datos de los estudios clínicos ha demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver las secciones 4.3, 4.4. y 5.1.).

La hipokalemia e hipomagnesemia inducida por diuréticos predispone a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio cuando se administra candesartán/hidroclorotiazida con éstos medicamentos y con los siguientes medicamentos que se detallan a continuación que pueden inducir torsades de pointes:

-    antiarritmicos de clase Ia (por ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida),

-    antiarrtimicos de clase III ( por ej. amiodarona, sotalol, dofetilide, ibutilide),

-    algunos antipsicóticos (por ej. tiorizadina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultropida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperiodol),

-    otros medicamentos (por ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina y vincamina intravenosa).

Se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA o hidroclorotiazida. Puede tener lugar un efecto similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. No se recomienda el uso de candesartán e hidroclorotiazida con litio. Si se considera necesaria la asociación, ser recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio.

Cuando se administran de forma simultánea inhibidores de la ECA y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.

Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.

El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida es amortiguado por los AINEs.

La absorción de hidroclorotiazida se reduce por colestipol o colestiramina.

El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (por. ej. tubocurarina) puede ser potenciado por hidroclorotiazida.

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una disminución de la excreción. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o vitamina D, deberán monitorizarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.

El efecto hiperglucémico de los P-bloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por tiazidas.

Los agentes anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.

Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por amantadina.

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los citotóxicos (por. ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

La hipotensión postural se puede ver agravada por la ingesta silmultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos.

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El tratamiento con diuréticos tiázidicos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Debido al riesgo de ácidosis láctica inducida por un posible fallo renal funcional asociado al uso de hidroclorotiazida se debe utilizar metformina con precaución.

Hidroclorotiazida puede provocar un descenso de la respuesta arterial a las aminas presoras (por. ej. adrenalina), pero no lo suficiente como para eliminar el efecto presor.

Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.

El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuremia y complicaciones en los pacientes con gota.

El tratamiento concomitante con baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede provocar un aumento del efecto antihipertensivo y puede inducir hipotensión.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Antagonistas de receptores de Angiotensina II_

No se recomienda la utilización de antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

No es completamente concluyente la evidencia epidemiológica respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo; sin embargo, no puede excluirse un ligero aumento del riesgo. Mientras no se disponga de datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con inhibidores de los receptores de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para esta clase de principios activos. A menos que el tratmiento con un ARA-II se considere esencial, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas, deberán ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que dispongan de un perfil de seguridad establecido para su utilización durante el embarazo. Cuando se haya diagnosticado el embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARA-II e iniciar, si es apropiado, un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARA-II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, induce fetotoxicidad en humanos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia) (ver sección 5.3).

En caso de haber ocurrido una exposición a ARA-II a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado ARA-II, deben ser observados estrechamente por si se produce hipotensión (ver también ecciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida

Se dispone de una experiencia limitada sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios con animales son insuficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción farmacológica de hidroclorotiazida, su utilización durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión feto-placental y puede ocasionar efectos fetales y neonatales como ictericia, trastornos del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

No debe utilizarse hidroclorotiazida para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placental, sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.

No debe utilizarse hidroclorotiazida para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en raras situaciones en las que no pueda utilizarse otro tratamiento.

Lactancia

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II)

Debido a que no se dispone de información sobre el uso de candesartán/hidroclorotiazida durante la lactancia, no se recomienda el uso de candesartán/hidroclorotiazida durante este periodo, siendo preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente en el caso de recién nacidos o prematuros.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Las tiazidas a altas dosis causan una diuresis intensa que puede inhibir la formación de leche. No se recomienda el uso de candesartán/hidroclorotiazida durante la lactancia. En caso de utilizar candesartán/hidroclorotiazida durante la lactancia se deben utilizar las dosis más bajas posibles.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, deberá tenerse en cuenta que ocasionalmente, puede producirse sensación de mareo y cansancio durante el tratamiento con este medicamento.

4.8    Reacciones adversas

En estudios clínicos controlados las reacciones adversas fueron leves y transitorias. Los casos de abandono del tratamiento debido a las reacciones adversas fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (2,3-3,3%) y placebo (2,7-4,3%).

En los ensayos clínicos con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reaciones adversas observadas se limitaron a áquellas notificadas previamente con candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida.

La tabla que aparece a continuación muestra las reacciones adversas con candesartán cilexetilo procedentes de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización. En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientes reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida al menos un 1% mayor que la incidencia observada con placebo:

Las frecuencias de las reacciones adversas que se enumeran a continuación se definen de acuerdo a la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Clase de sistema de órganos	Frequencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Infección respiratoria
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raras	Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy raras	Hiperkalemia, hiponatremia
Trastornos del sistema	Frecuentes	Mareo/vértigos, cefalea

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

4.9 Sobredosis

Síntomas

En base a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis de candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y mareos. En notificaciones individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningún problema.

La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de fluidos y electrolitos. Pueden observarse también síntomas tales como: mareo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.

Tratamiento

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con candesartán/hidroclorotiazida. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis.

Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, se debe aumentar el volumen plasmático mediante la perfusión de solución salina isotónica. Debe valorarse el equilibrio ácido y electrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si las medidas mencionadas no son suficientes, deberán administrarse medicamentos simpaticomiméticos.

Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II asociados a diuréticos, código ATC:

C09DA06.

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares.

También tiene un papel en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como: la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua, y la estimulación del crecimiento celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).

Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el principio activo candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores de tipo AT1, con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.

Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso de los inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, puedan asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT1 da lugar a incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Los efectos de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg) de candesartán cilexetilo, una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes de edad avanzada (con edades comprendidas entre 70-89 años de edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (“Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Los pacientes fueron tratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).

Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales renales, y aumenta la excreción de sodio, cloruros y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.

Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos.

En pacientes hipertensos, candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida causa una reducción de la presión arterial efectiva dosis dependiente y de larga duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efecto rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar en las 2 horas siguientes a la administración. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante todo el tratamiento. Una administración diaria de candesartán/hidroclorotiazida produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado y doble ciego, una administración diaria de candesartán/hidroclorotiazida 16 mg/12,5 mg produjo una disminución significativamente superior y controló un número de pacientes significativamente mayor, que una combinación fija de 50 mg/12,5 mg una vez al día.

En dos estudios clínicos (aleatorizados, doble-ciego, controlados con placebo, con grupos paralelos) en los que se incluían 275 y 1524 pacientes elegidos al azar, respectivamente, candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida a combinaciones 32 mg/12,5 mg y 32 mg/25 mg produjo una disminución de la presión arterial de 25/15 mmHg y 21/14 mmHg, respectivamente, y resultó significamente más efectivo que los respectivos monocomponentes.

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En un estudio clínico aleatorizado, doble-ciego, con grupos paralelos en el que se incluía a 1975 pacientes no controlados de forma adecuada con 32 mg de candesarán cilexetilo una vez al día, la adicición de 12,5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida produjo una disminución adicional de la presión arterial. La combinación de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida a dosis de 32mg/25 mg demostró ser significativamente más efectiva que la combinación a dosis de 32 mg/12,5 mg y una disminución general de la presión arterial de 16/10 mmHg y 13/9 mmHg, respectivamente.

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo.

Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post-infarto de miocardio.

Bloqueo dual del Sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño a los órganos diana.

VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en tanto cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de candesartán/cilexetilo e hidroclorotiazida no tiene efectos clinícamente significativos en la farmacocinética de cada medicamento.

Absorción y distribución

Candesartán cilexetilo

Después de su administración oral, candesartán cilexetilo es convertido en el principio activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos, en comparación con la misma solución oral, es aproximadamente del 34 % con muy poca variabilidad. La concentración plasmática máxima media

(C max ) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentro del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de candesartán respecto al tiempo (AUC) no está afectada significativamente por los alimentos.

Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente de candesartán es de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida es rápidamente absorbida a partir del tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 70%. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en aproximadamente un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema marcado.

La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60%. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8 l/kg.

Biotransformación y eliminación

Candesartán cilexetilo

Candesartán se elimina principalmente inalterado en orina y bilis, sólo una pequeña proporción es eliminado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar que se produzca ninguna interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La semivida de eliminación (L/2) de candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras su administración repetida. La semivida de candesartán no varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida No se produce acumulación adicional de candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con candesartan en monoterapia.

El aclaramiento plasmático total de candesartán es de aproximadamente 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de alrededor de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con ¹⁴C, aproximadamente un 26% de la dosis fue excretada en orina como candesartán, y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente un 56% de la dosis se recuperó en heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida no se metaboliza, y se excreta casi totalmente de forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La semivida de eliminación (L/2) de hidroclorotiazida es de aproximadamente 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral es eliminada en orina en 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con hidroclorotiazida en monoterapia.

Farmacocinética en _poblaciones especiales

Candesartán cilexetilo

En sujetos de edad avanzada (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán están aumentadas aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente en comparación con sujetos jóvenes. No obstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de reacciones adversas son similares después de la administración de una dosis de candesartán/hidroclorotiazida en sujetos jóvenes o de edad avanzada (ver sección 4.2).

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En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y la AUC de candesartán aumentaron con la administración repetida en aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t.1/2 terminal no se modificó, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t.1/2 terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En dos estudios, que incluían pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se produjo un aumento de la concentración AUC de candesartán de aproximadamente el 20% en uno de los estudios y del 80% en el otro estudio (ver sección 4.2). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Hidroclorotiazida

La t1/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionados con los eritrocitos (n° de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones (tales como: regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor provocando alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían poca relevancia clínica.

Se ha observado fetotoxicidad de candesartán en las últimas etapas del embarazo.

La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en ratas, ratones o conejos (ver sección 4.6).

Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica en las condiciones de uso clínico.

No se produjo evidencia de que ninguno de los dos principios activos sea carcinogénico.

6    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Candesartán/Hidroclorotiazida 32 mg/12,5 mg:

Lactosa monohidrato

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Almidón de maíz Povidona K30 Carragenina (E407)

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Croscaramelosa sódica Estearato de magnesio

Candesartán/Hidroclorotiazida 32mg/25 mg:

Lactosa monohidrato Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Almidón de maíz Povidona K30 Carragenina (E407)

Croscaramelosa sódica Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Envase de comprimidos de HDPE:

Caducidad tras la primera apertura del envase: 3 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Candesartán/Hidroclorotiazida 32mg/12,5 mg:

Blister Al/Al con desecante: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 300 comprimidos.

Envase de comprimidos de HDPE con tapa de PP y desecante: 56, 100 comprimidos.

Candesartán/Hidroclorotiazida 32mg/25 mg:

Blister Al/Al con desecante: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 300 comprimidos.

Envase de comprimidos de HDPE con tapa de PP y desecante: 56 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Candesartán/Hidroclorotiazida Sandoz 32 mg/12,5 mg comprimidos EFG.N⁰ Registro: 77350 Candesartán/Hidroclorotiazida Sandoz 32 mg/25 mg comprimidos EFG.N⁰ Registro: 77349

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2013.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2014.