Candesartan/Hidroclorotiazida Mylan Pharmaceuticals 16 Mg/12,5 Mg Comprimidos Efg
MINISTERIO
DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD
|
íit |
k agencia española de 1 medicamentos y | productos sanitarios |
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO
Correo electrónicoI
C/ CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID
Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN Pharmaceuticals 16 mg/12,5 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un comprimido de Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN Pharmaceuticals 16 mg/12,5 mg contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Cada comprimido de Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN Pharmaceuticals 16 mg/12,5 mg contiene 182.12 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos.
Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN Pharmaceuticals 16 mg/12,5 mg se presenta en forma de comprimidos de color blanco, ovalados, biconvexos, con el grabado CH y 16 en el mismo lado (longitud 12.0± 0.2 mm)
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Candesartán/Hidroclorotiazida está indicado en el:
• Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes adultos cuya presión arterial no esté controlada de forma adecuada con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
La dosis recomendada de Candesartán/Hidroclorotiazida es un comprimido una vez al día.
Se recomienda realizar un ajuste de la dosis de los componentes individuales (candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida). Cuando sea clínicamente conveniente, podrá considerarse la posibilidad de sustituir la monoterapia directamente por Candesartán/Hidroclorotiazida . Cuando se realice un cambio desde un tratamiento con hidroclorotiazida en monoterapia, se recomienda realizar un ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo. Se puede administrar Candesartán/Hidroclorotiazida a pacientes cuya presión arterial no está controlada de forma adecuada con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia o dosis menores de Candesartán/Hidroclorotiazida .
El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras 4 semanas desde el inicio del tratamiento.
Poblaciones especiales
Población anciana
No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ancianos.
Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular
Se recomienda ajustar las dosis en pacientes con riesgo de hipotensión, como en pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (se puede considerar una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).
Uso en pacientes con la función renal alterada
En este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 30ml/min/1,73 m2 Área de Superficie Corporal (ASC)) antes de pasar al tratamiento con Candesartán/Hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes). Candesartán/Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC) (ver sección 4.3).
Uso en pacientes con la función hepática alterada
Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento con Candesartán/Hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes).
Candesartán/Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver sección 4.3).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Candesartán/Hidroclorotiazida en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.
Forma de administración Vía oral.
Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN Pharmaceuticals puede tomarse con o sin alimentos.
La biodisponibilidad del candesartán no se ve afectada por los alimentos.
No hay ninguna interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y los alimentos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes o a principios activos derivados de la sulfonamida. La hidroclorotiazida es un principio activo derivado de la sulfonamida.
Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2 ASC).
Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
Hipopotasemia e hipercalcemia refractarias.
Gota.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Insuficiencia renal/trasplante renal
En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea Candesartán/Hidroclorotiazida en pacientes con la función renal alterada, se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.
No se tiene experiencia sobre la administración de Candesartán/Hidroclorotiazida en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal.
Estenosis de la arteria renal
Otros medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), pueden aumentar la urea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral en casos de riñón único. Un efecto similar podría producirse con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
Reducción del volumen intravascular
En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio sérico puede producirse hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Candesartán/ Hidroclorotiazida hasta que esta situación haya sido corregida.
Anestesia y cirugía
Puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía en pacientes tratados con ARA-II debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.
Insuficiencia hepática
Los diuréticos tiazídicos deben emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores del equilibrio hidro-electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia con Candesartán/ Hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.
Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)
Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida en esta población.
Desequilibrio electrolítico
Deberán efectuarse determinaciones de los electrolitos en suero a intervalos regulares. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidro-electrolítico (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).
Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en orina y pueden producir un aumento leve e intermitente de las concentraciones séricas de calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo latente. Antes de realizar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá interrumpirse el tratamiento con medicamentos tiazídicos.
La hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cual puede producir hipopotasemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipopotasemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis intensa, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticoesteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
El tratamiento con candesartán cilexetilo puede provocar hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca y/o renal. El uso concomitante de Candesartán/Hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que puedan incrementar las concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), pueden aumentar los niveles séricos de potasio. Se deben monitorizar los niveles de potasio cuando se estime apropiado.
Se ha observado que las tiazidas aumentan la excreción de magnesio en orina, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia.
Efectos metabólicos y endocrinos
El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con medicamentos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. La terapia con diuréticos tiazídicos se ha asociado a un aumento en los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. A las dosis que contiene Candesartán/Hidroclorotiazida , sólo se han observado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar episodios de gota en pacientes susceptibles.
Fotosensiblidad
Se han registrado casos de reacciones de fotosensibilidad durante el uso de diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se produjera una reacción de fotosensiblidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la reinstauración del tratamiento es esencial, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a la radiación UVA artificial.
General
En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan dicho sistema, incluyendo los ARA-II, se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede conducir a infarto de miocardio o accidente vascular cerebral. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin una historia previa de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estos antecedentes.
Con el uso de medicamentos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.
El efecto antihipertensivo de Candesartán/ Hidroclorotiazida puede verse potenciado por otros antihipertensivos.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con un ARA-II durante el embarazo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARA-II, las pacientes que estén planificando quedarse
embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.
Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Advertencias sobre excipientes:
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Uso en deportistas:
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen warfarina, digoxina, anticonceptivos orales, (por ej. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino. No se han identificado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con otros medicamentos.
El efecto reductor de potasio de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipopotasemia (por ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico, esteroides, ACTH).
El uso concomitante de Candesartán/ Hidroclorotiazida con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (como la heparina sódica) puede incrementar los niveles séricos de potasio. Se deberán monitorizar los niveles de potasio cuando se considere apropiado (ver sección 4.4).
La hipopotasemia e hipomagnesemia inducida por diuréticos predispone a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda una monitorización periódica de los niveles de potasio sérico cuando se administra Candesartán/ Hidroclorotiazida con este tipo de medicamentos, así como con los siguientes medicamentos, que podrían inducir torsades de pointes:
• Antiarrítmicos de clase la (por ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
• Antiarrítmicos de clase III (por ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
• Algunos antipsicóticos (por ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)
• Otros (por ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina iv, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina iv)
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) o hidroclorotiazida. También se ha registrado un efecto similar con los ARA-II. No se recomienda el uso de candesartán e hidroclorotiazida con litio. Si se demuestra que el uso de dicha combinación es necesario, se recomienda un cuidadoso control de los niveles séricos de litio.
Puede disminuir el efecto antihipertensivo cuando se administran de forma concomitante ARA-II y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos).
Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de ARA-II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.
Los AINEs amortiguan el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida.
Colestipol o colestiramina reducen la absorción de hidroclorotiazida.
Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (por. ej. tubocurarina).
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una disminución en su excreción. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o Vitamina D, deberán monitorizarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.
Las tiazidas pueden potenciar el efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y del diazóxido.
Los agentes anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.
Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina.
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (por. ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.
La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos.
El tratamiento con un diurético tiazídico puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. La metformina debe emplearse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por el posible fallo de la función renal asociado a hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminas vasopresoras (por ej. adrenalina), pero no lo suficiente como para suprimir el efecto presor.
La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones de tipo gota.
El tratamiento concomitante con baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede producir a un aumento del efecto antihipertensivo que puede inducir hipotensión.
4.6 Embarazo y lactancia
Uso durante el ambarazo
Se dispone de información muy limitada acerca del uso de candesartan/hidroclorotiazida en mujeres embarazadas. Estos datos son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el riesgo potencial para el feto cuando se emplea durante el primer trimestre. En los seres humanos, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se inicia durante el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se ve incrementado si se administra Atacand Plus durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños fetales y neonatales (hipotensión, insuficiencia renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retraso en el crecimiento intrauterino) y muerte cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Se han descrito también casos de hipoplasia pulmonar, anomalias faciales y contracturas de las extremidades.
En los estudios en animales con candesartán cilexetilo se ha demostrado daño renal en la última fase del desarrollo fetal y neonatal. El mecanismo parece ser mediado farmacológicamente a través de los efectos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujo sanguíneo uteroplacentario. Puede causar también trombocitopenia neonatal.
En base a la información mencionada, candesartan/hodroclorotiazida está contraindicado durante el embarazo. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento con Atacand Plus, deberá interrumpirse el tratamiento (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).
Uso durante la lactancia
Se desconoce si candesartán se excreta en la leche materna. No obstante, sí es excretado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Debido a los potenciales efectos adversos sobre el lactante, Atacand Plus está contraindicado durante la lactancia materna (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios para evaluar los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Cuando se conduzcan vehículos o manejen máquinas, deberá tenerse presente que puede producirse ocasionalmente desvanecimiento o cansancio durante el tratamiento con Candesartán/ Hidroclorotiazida.
4.8 Reacciones adversas
En estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida las reacciones adversas fueron leves y transitorias. Los casos de abandono del tratamiento debido a efectos adversos fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (2,3-3,3%) y placebo (2,7-4,3%).
En los ensayos clínicos con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas se limitaron a aquellas que hubieran sido notificadas previamente con candesartán cilexetilo y/o hidroclorotiazida.
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización con candesartán cilexetilo. En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos con pacientes hipertensos, las reacciones adversas con candesartán cilexetilo se definieron en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo.
Las frecuencias empleadas en las tablas de la sección 4.8 son: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000):
|
Clasificación de órganos del sistema |
Frecuencia |
Reacción adversa |
|
Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Infección respiratoria |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy raras |
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy raras |
Hiperpotasemia, hiponatremia |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Frecuente |
Mareo/vértigo, cefalea |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy raras |
Tos |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy raras |
Náuseas |
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy raras |
Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy raras |
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos |
Muy raras |
Dolor de espalda, artralgia, mialgia |
|
Trastornos renales y urinarios |
Muy raras |
Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección 4.4) |
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con hidroclorotiazida, generalmente con dosis de 25 mg o superiores.
|
Clasificación de órganos del sistema |
Frecuencia |
Reacción adversa |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Raras |
Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Raras |
Reacciones anafilácticas |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Frecuentes |
Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipopotasemia) |
|
Trastornos psiquiátricos |
Raras |
Alteraciones del sueño, depresión, inquietud |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes |
Mareo, vértigo |
|
Raras |
Parestesia | |
|
Trastornos oculares |
Raras |
Visión borrosa transitoria |
|
Trastornos cardíacos |
Raras |
Arritmias cardíacas |
|
Trastornos vasculares |
Poco frecuentes |
Hipotensión postural |
|
Raras |
Vasculitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea) | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y |
Raras |
Disnea (incluyendo neumonitis y |
|
mediastínicos |
edema pulmonar) | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Poco frecuentes |
Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento |
|
Raras |
Pancreatitis | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Raras |
Ictericia (ictericia colestásica intrahepática) |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Poco frecuentes |
Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad |
|
Raras |
Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas de tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos |
Raras |
Espasmo muscular |
|
Trastornos renales y urinarios |
Frecuentes |
Glucosuria |
|
Raras |
Disfunción renal y nefritis intersticial | |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Frecuentes |
Debilidad |
|
Raras |
Fiebre | |
|
Exploraciones complementarias |
Frecuentes |
Incrementos del colesterol y los triglicéridos séricos |
|
Raras |
Incrementos en el nitrógeno uréico en sangre (BUN) y la creatinina sérica |
4.9 Sobredosis
Síntomas
En base a las consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis de candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y vértigo. En casos individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningún problema.
La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como vértigo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.
Tratamiento
No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Candesartán/ Hidroclorotiazida . No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis.
Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen plasmático deberá aumentarse mediante la perfusión de solución salina isotónica. Debe valorarse el equilibrio ácido-base y electrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si estas medidas no son suficientes, deberán administrarse medicamentos simpaticomiméticos.
Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida la hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de angiotensina II con diuréticos, código ATC C09D A06.
La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares. También tiene un papel en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de iones y agua, y la estimulación del crecimiento celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (ATi).
Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un ARA-II, selectivo para los receptores de tipo AT1, con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.
Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso de los inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los ARA-II, puedan asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT1 da lugar a incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.
Los efectos de candesartán cilexetilo de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70-89 años; el 21% mayores de 80 años) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (“Study on COgnition and Prognosis in the Elderly”) Los pacientes fueron tratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).
La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales renales, y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.
Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbi/mortalidad cardiovascular.
Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos.
En pacientes hipertensos, Candesartán/Hidroclorotiazida provoca una reducción de la presión arterial dosis-dependiente y de larga duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efectos de rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de Candesartán/Hidroclorotiazida , el inicio del efecto antihipertensivo normalmente tiene lugar en las 2 horas siguientes. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante todo el tratamiento. Una administración diaria de Candesartán/Hidroclorotiazida produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado y doble ciego, una administración diaria de Candesartán/ Hidroclorotiazida 16 mg/12,5 mg produjo una disminución significativamente mayor en la presión arterial y controló un número de pacientes significativamente mayor, que la combinación losartán/hidroclorotiazida 50 mg/12,5 mg una vez al día.
En estudios doble ciegos, controlados, la incidencia de efectos adversos, especialmente tos, fue inferior durante el tratamiento con Candesartán/Hidroclorotiazida que durante el tratamiento con inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.
Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo.
Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post-infarto de miocardio.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La administración concomitante de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida carece de efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ninguno de los medicamentos.
Absorción y distribución
Candesartán cilexetilo
Después de su administración oral, candesartán cilexetilo se convierte en el fármaco activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34% con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentro del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de candesartán respecto al tiempo (AUC) no se ve afectada por la comida.
Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen aparente de distribución de candesartán es de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado.
La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60% aproximadamente. El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 0,8 l/kg.
Biotransformación y eliminación
Candesartán cilexetilo
Candesartán se elimina de forma inalterada principalmente en orina y bilis y sólo una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a los datos in vitro, no cabe esperar que se produzca interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminación (ti/2) de candesartán es aproximadamente de 9 horas. No se produce acumulación tras su administración repetida. La vida media de candesartán no varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. Se produce un aumento en la AUC (15-18%) y en la Cmax (23-24%) cuando se administra junto con hidroclorotiazida. Esto no se considera de importancia clínica. Además, se recomienda ajustar la dosis de cada uno de los fármacos antes de pasar a la terapia con Candesartan/hidroclorotiazida (ver apartado 4.2).No se produce acumulación de candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.
El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con C14, un 26% de la dosis aproximadamente fue excretada en orina como candesartán, y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida no se metaboliza, y se excreta casi totalmente en forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t1/2) de hidroclorotiazida es aproximadamente de 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral se elimina en orina en 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce
acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.
Farmacocinética en poblaciones especiales Candesartán cilexetilo
En individuos mayores (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán aumentan aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente, en comparación con individuos jóvenes. No obstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de efectos adversos son similares después de la administración de una dosis de Candesartán/Hidroclorotiazida en individuos jóvenes o ancianos (ver sección 4.2).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y la AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente en un 50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 terminal no fue modificada, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las
correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t1/2 terminal de candesartán fUe aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fUe similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.
En pacientes con alteraciones hepáticas ligeras o moderadas se produjo un incremento del 23% del AUC de candesartán.
Hidroclorotiazida
La ti/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada uno de los componentes. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción en los parámetros relacionados con los eritrocitos (n° de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor conduciendo a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían poca relevancia clínica.
Se ha observado fetotoxicidad con candesartán en las últimas etapas del embarazo. La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en ratas, ratones o conejos (ver sección 4.6).
Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica en las condiciones de uso clínico.
No se produjo evidencia de que ninguno de los dos compuestos sea carcinogénico.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Docusato sódico, lauril sulfato sódico, carmelosa cálcica, almidón de maíz pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato magnésico, agua purificada
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez 18 meses
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blisters de PVC/PVdC-Aluminio de 7, 14, 15, 20, 28,28x1 (dosis unitaria) 30, 50, 50 x 1 (dosis unitarias), 56, 56x1 (dosis unitaria) 98, 98 x 1 (dosis unitarias), 100 y 300 comprimidos.
Puede que no estén comercializados todos los formatos.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2-4, 5a planta 08038 Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN ABRIL 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Febrero 2011
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de AEMPS (www.aemps.es).
Agencia española de
medicamentos y
productos sanitarios