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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Candesartán/Hidroclorotiazida Mylan 32 mg/25 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Candesartán/Hidroclorotiazida Mylan 32 mg/25 mg comprimidos EFG contiene 32 mg de candesartán cilexetilo y 25 mg de hidroclorotiazida.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 205,87 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Los comprimidos de Candesartán/Hidroclorotiazida Mylan 32 mg/25 mg comprimidos EFG son de color melocotón, moteados, redondos, biconvexos, marcados con "CH" por encima de la línea de división y "4" por debajo de ella en una cara, y con "M" en la otra cara. El diámetro de cada comprimido es de aproximadamente 9,5 mm.

La línea de división no tiene por objeto la rotura del comprimido.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Candesartáncilexetilo /hidroclorotiazida está indicado en el:

Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes adultos cuya presión arterial no esté controlada de forma adecuada con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Candesartán/Hidroclorotiazida Mylan 32 mg/25 mg comprimidos EFG es 1 comprimido una vez al día.

Se recomienda realizar un ajuste de la dosis de los componentes individuales (candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida). Cuando sea clínicamente conveniente, podrá considerarse la posibilidad de sustituir la monoterapia directamente por candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Cuando se realice un cambio desde un tratamiento con hidroclorotiazida en monoterapia, se recomienda realizar un ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo. Se puede administrar candesartán cilexetilo /hidroclorotiazida a pacientes cuya presión arterial no está controlada de forma adecuada con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia o dosis menores de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras 4 semanas desde el inicio del tratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular

Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con riesgo de hipotensión, como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (se puede considerar una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).

Uso en pacientes con la función renal alterada

En esta población se prefiere el uso de diuréticos del asa al uso de tiazidas. Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min/1,73 m² Área de Superficie Corporal [ASC]) antes de pasar al tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes).

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal

•    • •    .    o    •

grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m ASC) (ver sección 4.3).

Uso en pacientes con la función hepática alterada

Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes).

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Vía oral.

Candesartán /Hidroclorotiazida Mylan puede tomarse con o sin alimentos.

La biodisponibilidad de candesartán no se ve afectada por los alimentos.

No hay ninguna interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y los alimentos.

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a principios activos derivados de la sulfonamida. Hidroclorotiazida es un principio activo derivado de la sulfonamida.

•    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

•    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m² ASC).

•    Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

•    Hipopotasemia e hipercalcemia refractarias.

•    Gota.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal/trasplante renal

En esta población se prefiere el uso de diuréticos del asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea Candesartán/Hidroclorotiazida Mylan en pacientes con la función renal alterada, se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.

Los datos clínicos relativos a la administración de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal son limitados.

Estenosis de la arteria renal

Los medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluyendo los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), pueden aumentar la urea en sangre y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral en casos de riñón único.

Reducción del volumen intravascular

En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio puede producirse hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida Mylan hasta que esta situación haya sido corregida.

Anestesia y cirugía

Puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía en pacientes tratados con antagonistas de los receptores de la angiotensina II debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.

Insuficiencia hepática

Las tiazidas deben emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, puesto que los pequeños desequilibrios hidroelectrolíticos pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia clínica con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)

Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren estenosis de las válvulas aórtica o mitral hemodinámicamente relevantes, o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en esta población.

Desequilibrio electrolítico

Deberán efectuarse determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos apropiados.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidroelectrolítico (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en orina y pueden producir un aumento leve e intermitente de las concentraciones séricas de calcio.

Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo latente. Antes de realizar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá interrumpirse el tratamiento con tiazidas.

Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cual puede producir hipopotasemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipopotasemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis intensa, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticoesteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

El tratamiento con candesartán cilexetilo puede provocar hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca y/o renal. El uso concomitante de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que puedan incrementar las concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), pueden aumentar los niveles séricos de potasio. Se debe monitorizar el potasio cuando se estime apropiado.

Se ha observado que las tiazidas aumentan la excreción de magnesio en orina, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con medicamentos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. La terapia con diuréticos tiazídicos se ha asociado a un aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. A las dosis que contiene este medicamento (32 mg/25 mg), solo se han observado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico y pueden causar gota en pacientes susceptibles.

Fotosensibilidad

Se han registrado casos de reacciones de fotosensibilidad durante el uso de diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se produjera una reacción de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la reinstauración del tratamiento es esencial, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a la radiación UVA artificial.

General

En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan dicho sistema, incluyendo los ARA-II, se ha asociado con hipotensión aguda, azoemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular podría conducir a infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin una historia previa de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estos antecedentes.

Con el uso de diuréticos tiazídicos se ha notificado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

El efecto antihipertensivo de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida puede verse potenciado por otros antihipertensivos.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con un ARA-II durante el embarazo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARA-II, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Este medicamento contiene lactosa.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (por ej., etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino. No se han identificado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas en estos estudios.

Cabe esperar que el efecto reductor de potasio de hidroclorotiazida se vea potenciado por otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipopotasemia (por ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico, esteroides, ACTH).

El uso concomitante de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal, u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p. ej., heparina sódica) puede incrementar los niveles séricos de potasio. Se debe monitorizar el potasio cuando se considere apropiado (ver sección 4.4).

La hipopotasemia e hipomagnesemia inducida por diuréticos predispone a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda una monitorización periódica de los niveles de potasio sérico cuando se administra candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida con este tipo de medicamentos, así como con los siguientes medicamentos, que podrían inducir torsades de pointes:

•    Antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., quinidina, hidroquinidina, disopiramida).

•    Antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

•    Algunos antipsicóticos (p. ej., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).

•    Otros (p. ej., bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.).

Se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) o hidroclorotiazida. También se ha notificado un efecto similar con los ARA-II. No se recomienda el uso de candesartán e hidroclorotiazida con litio. Si se demuestra que el uso de dicha combinación es necesario, se recomienda una estrecha monitorización de los niveles séricos de litio.

Puede disminuir el efecto antihipertensivo cuando se administran de forma concomitante ARA-II y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos).

Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con insuficiencia renal previa. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de monitorizar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.

Los AINEs amortiguan el efecto diurético, natriurético e antihipertensivo de hidroclorotiazida.

Colestipol o colestiramina reducen la absorción de hidroclorotiazida.

Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej., tubocurarina).

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una disminución en su excreción. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o Vitamina D, deberán monitorizarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.

Las tiazidas pueden potenciar el efecto hiperglucemiante de los beta-bloqueantes y de diazóxido.

Los agentes anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.

Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por amantadina.

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (por ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos.

El tratamiento con una tiazida puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Metformina debe emplearse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por el posible fallo de la función renal asociado a hidroclorotiazida.

Hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminas vasopresoras (por ej. adrenalina), pero no lo suficiente como para suprimir el efecto presor.

Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.

El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones de tipo gota.

El tratamiento concomitante con baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede producir un aumento del efecto antihipertensivo que puede inducir hipotensión.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II):

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A pesar de que no hay datos epidemiológicos controlados acerca del riesgo con los ARA-II, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA-II, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.

Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARA-II durante el segundo y el tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARA-II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar un examen ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con ARA-II deben ser estrechamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida:

La experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.

Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestres de embarazo puede comprometer la perfusión feto-placentaria y causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del balance electrolítico y trombocitopenia.

Hidroclorotiazida no debe utilizarse para el edema gestacional, hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.

Hidroclorotiazida no debe utilizarse para la hipertensión esencial en mujeres embarazadas salvo en raras situaciones en que otro tratamiento no podría utilizarse.

Lactancia

Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II):

No se recomienda el uso de candesartán cilexetilo durante la lactancia ya que no hay información disponible en relación a su uso y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.

Hidroclorotiazida:

Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. La diuresis intensa producida por tiazidas a dosis altas puede inhibir la producción de leche materna. No se recomienda el uso de hidroclorotiazida durante la lactancia.

Conclusión

Si se utiliza candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida durante la lactancia, las dosis se deben mantener lo más bajas posibles.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Cuando se conduzcan vehículos o manejen máquinas, debe tenerse presente que puede producirse ocasionalmente desvanecimiento o cansancio durante el tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida.

4.8    Reacciones adversas

En estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida las reacciones adversas fueron leves y transitorias.

Las retiradas del tratamiento debido a acontecimientos adversos fueron similares con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (2,3 - 3,3%) y placebo (2,7 - 4,3%).

En los ensayos clínicos con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas se limitaron a aquellas notificadas previamente con candesartán cilexetilo y/o hidroclorotiazida.

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización con candesartán cilexetilo. En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos con pacientes hipertensos, las reacciones adversas con candesartán cilexetilo se definieron sobre la base de una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo al menos 1 % mayor que la incidencia observada con placebo:

	no conocida	cerrado
Trastornos cardíacos	Raras	Arritmias cardíacas
Trastornos vasculares	Poco frecuente	Hipotensión postural Vasculitis necrosante (vasculitis, vasculitis
	Rara	cutánea)
Trastornos respiratorios,	Rara	Disnea (incluyendo neumonitis y edema
torácicos y mediastínicos		pulmonar)
Trastornos	Poco	Anorexia, pérdida de apetito, irritación
gastrointestinales	frecuentes	gástrica, diarrea, estreñimiento
	Rara	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares	Rara	Ictericia (ictericia colestásica intrahepática)
Trastornos de la piel y del	Poco	Erupción cutánea, urticaria, reacciones de
tejido subcutáneo	frecuentes	fotosensibilidad
	Raras	Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas de tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Rara	Espasmo muscular
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Glucosuria
	Raras	Disfunción renal y nefritis intersticial
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de	Frecuente	Debilidad
administración	Rara	Fiebre
Exploraciones	Frecuentes	Incrementos del colesterol y los
complementarias		triglicéridos
	Raras	Incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica

Notificación de sospechas de reaciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

Síntomas

Sobre la base de las consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de una sobredosis de candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y vértigo. En casos individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningún problema.

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Apenca esparto» de medie amentos y Ofoouctos saltaros

La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como vértigo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.

Tratamiento

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis.

Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en decúbito supino con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen plasmático deberá aumentarse mediante la perfusión de solución salina isotónica. Debe valorarse el equilibrio ácido-base y electrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si estas medidas no son suficientes, deberán administrarse medicamentos simpaticomiméticos.

Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida la hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, código ATC: C09DA06.

Mecanismo de acción

La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares. También tiene un papel en la patogénesis de la hipertrofia orgánica y en el daño al órgano efector. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de iones y agua y la estimulación del crecimiento celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (ATi).

Efectos farmacodinámicos

Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un ARA-II, selectivo para los receptores de tipo AT₁, con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.

Candesartán no afecta a la ECA ni a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso de los inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de quininas, ni sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los ARA-II, puedan asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas ni canales iónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT₁ da lugar a incrementos relacionados con la dosis de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

Eficacia clínica y seguridad

Los efectos de candesartán cilexetilo de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes de edad avanzada (con edades comprendidas entre 70-89 años, el 21 % con 80 años o más) con hipertensión de leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Los pacientes recibieron candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mm Hg en el grupo con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mm Hg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, accidente cerebrovascular no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95 % de 0,75 a 1,06, p=0,19).

Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales renales, y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.

Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbimortalidad cardiovascular.

Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos.

En pacientes hipertensos, candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida provoca una reducción de la presión arterial dosis-dependiente y de larga duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni de efecto rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, el inicio del efecto antihipertensivo normalmente tiene lugar en las 2 horas siguientes. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza en las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Una administración diaria de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de administración. En un estudio aleatorizado y doble ciego, una administración diaria de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida 16 mg/12,5 mg produjo una disminución significativamente mayor en la presión arterial y controló un número de pacientes significativamente mayor, que la combinación losartán/hidroclorotiazida 50 mg/12,5 mg una vez al día.

En estudios doble ciego, aleatorizados, la incidencia de reacciones adversas, especialmente tos, fue menor durante el tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida que durante el tratamiento con combinaciones de inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.

En dos estudios clínicos (aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos) que incluían a 275 y 1.524 pacientes aleatorizados, respectivamente, las combinaciones de 32 mg/12,5 mg y 32 mg/25 mg de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida dieron lugar a reducciones de la presión arterial de 22/15 mm Hg y 21/14 mm Hg, respectivamente, y fueron significativamente más eficaces que sus respectivos monocomponentes.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos que incluía a 1.975 pacientes aleatorizados no controlados de forma adecuada con 32 mg de candesartán cilexetilo una vez al día, la adición de 12,5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida dio lugar a reducciones adicionales de la presión arterial. La combinación de 32 mg/25 mg de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida fue significativamente más efectiva que la combinación de 32 mg/12,5 mg y las reducciones totales de la presión arterial fueron de 16/10 mm Hg y 13/9 mm Hg, respectivamente.

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de la edad y el sexo.

Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post-infarto de miocardio.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida carece de efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ninguno de los medicamentos.

Absorción y distribución

Candesartán cilexetilo

Después de su administración oral, candesartán cilexetilo se convierte en el fármaco activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34% con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (C_máx) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentro del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva (AUC) de las concentraciones séricas de candesartán respecto al tiempo no se ve afectada por los alimentos.

Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen aparente de distribución de candesartán es de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado.

La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60% aproximadamente. El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 0,8 l/kg.

Biotransformación y eliminación

Candesartán cilexetilo

Candesartán se elimina de forma inalterada principalmente en orina y bilis y sólo una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Sobre la base de los datos in vitro, no cabría esperar que se produzca interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La semivida terminal (t/) de candesartán es aproximadamente de 9 horas.No se produce acumulación tras su administración repetida. La semivida de candesartán no varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. No se produce acumulación de candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.

El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con ¹⁴C, un 26% de la dosis aproximadamente se excreta en orina como candesartán, y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recupera en heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida no se metaboliza, y se excreta casi totalmente en forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La semivida terminal (t/) de hidroclorotiazida es aproximadamente de 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral se elimina en orina en 48 horas. La semivida de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales Candesartán cilexetilo

En individuos de edad avanzada (más de 65 años), la C_máx y el AUC de candesartán aumentan aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente, en comparación con individuos jóvenes. No obstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de reacciones adversas son similares después de la administración de una dosis de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes jóvenes y de edad avanzada (ver sección 4.2).

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, la C_máx y el AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente en un 50% y 70%, respectivamente, pero la t/ terminal no fue modificada, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t/ terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.

En dos estudios, ambos incluyendo pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se produjo un incremento de aproximadamente un 20% en un estudio y de un 80% en el otro estudio en el AUC media del candesartán (ver sección 4.2). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Hidroclorotiazida

La t2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada uno de los componentes. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción en los parámetros relacionados con los eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor conduciendo a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían poca relevancia clínica.

Se ha observado fetotoxicidad con candesartán en las últimas etapas del embarazo. La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa al resultado en estudios del desarrollo fetal en ratas, ratones o conejos (ver sección 4.6).

Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica en las condiciones de uso clínico.

No se produjo evidencia de que ninguno de los dos compuestos sea carcinogénico.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Carmelosa cálcica Monoestearato de glicerol Hidroxipropilcelulosa (E463)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Almidón de maíz Estearato de magnesio (E572)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Período de validez tras la primera apertura (frasco de HDPE): 90 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Blísters:

Conservar en el embalaje original.

Frasco:

Mantener el envase perfectamente cerrado. No extraer el secante contenido en el frasco.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de OPA-Aluminio-PVC/Aluminio. Tamaños de envases: 10, 14, 28, 56 y 98 comprimidos. Blíster de PVC/Aluminio. Tamaños de envases: 14, 15, 28, 56 y 98 comprimidos. Envase-calendario de 14, 28 y 56 comprimidos.

Frasco de HDPE blanco opaco con tapón de rosca blanco opaco y con algodón hidrófilo y secante. Tamaños de envases: 14, 30, 56 y 90 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2015

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2014

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