Candesartan/Hidroclorotiazida Davurgama 32/25 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Candesartán /Hidroclorotiazida Davurgama 32 mg/12,5 mg comprimidos EFG Candesartán /Hidroclorotiazida Davurgama 32 mg/25 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 32 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente con efecto conocido:
Cada comprimido contiene 231, 1 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido contiene 32 mg de candesartán cilexetilo y 25 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente con efecto conocido:
Cada comprimido contiene 218,6 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.
Candesartán /Hidroclorotiazida Davurgama 32 mg/12,5 mg comprimidos son comprimidos ovalados, biconvexos, blanco o casi blancos, ranurados en ambas caras y grabados con 32/12 en una cara (aprox 7 x 12 mm)
Candesartán /Hidroclorotiazida Davurgama 32 mg/25 mg comprimidos son comprimidos ovalados, biconvexos, blanco o casi blancos, ranurados en ambas caras y grabados con 32/25 en una cara (aprox 7 x 12 mm)
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Candesartán /Hidroclorotiazida está indicado en el:
• Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes adultos cuya presión arterial no esté controlada de forma adecuada con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
4.2.1 Posología
La dosis recomendada de Candesartán /Hidroclorotiazida es un comprimido una vez al día.
Se recomienda realizar un ajuste de la dosis de los componentes individuales (candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida).Cuando sea clínicamente conveniente podrá considerarse la posibilidad de sustituir la monoterapia directamente por Candesartán/ Hidroclorotiazida. Cuando se realice un cambio desde un tratamiento con hidroclorotiazida en monoterapia, se recomienda realizar un ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo. Se puede administrar Candesartán/Hidroclorotiazida a pacientes cuya presión arterial no está controlada de forma adecuada con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia o dosis menores de Candesartán/Hidroclorotiazida.
El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras 4 semanas desde el inicio del tratamiento.
Poblaciones especiales
Población anciana
No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos.
Reducción del volumen intravascular
Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con riesgo de hipotensión como en pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (se puede considerar una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).
Insuficiencia renal
En este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos del asa al uso de tiazidas. Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatimna >30 ml/min/1,73 m2 Área de Superficie Corporal (ASC)) antes de pasar al tratamiento con Candesartán/ Hidroclorotiazida Davurgama (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes).Candesartán/ Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 ASC) (ver sección 4.3.)
Insuficiencia hepática
Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento con Candesartán/ Hidroclorotiazida (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes).
Candesartán/ Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver sección 4.3.).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Candesartán/ Hidroclorotiazida en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.
4.2.2 Forma de administración
Vía oral.
Candesartán/Hidroclorotiazida Davurgama puede tomarse con o sin alimentos.
La biodisponibilidad del candesartán no se ve afectada por los alimentos.
No hay ninguna interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y los alimentos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos, a principios activos derivados de la sulfonamida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. La hidroclorotiazida es un principio activo derivado de la sulfonamida.
Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4. y 4.6).
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 ASC).
Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
Hipopotasemia e hipercalciemia refractarias.
Gota.
El uso concomitante de Candesartán/Hidroclorotiazida Davurgama con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Insuficiencia renal/trasplante renal
En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea Candesartán/ Hidroclorotiazida en pacientes con la función renal alterada, se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.
No se tiene experiencia sobre la administración de Candesartán/ Hidroclorotiazida en pacientes sometidos a trasplante renal reciente.
Estenosis de la arteria renal
Otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluyendo los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), pueden aumentar la urea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal, o estenosis unilateral en casos de riñón único.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver las secciones
4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Reducción del volumen intravascular
En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio sérico puede producirse una hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Candesartán/ Hidroclorotiazida hasta que esta situación haya sido corregida.
Anestesia y cirugía
Puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía en pacientes tratados con ARA-II debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.
Insuficiencia hepática
Los diuréticos tiazídicos deben emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores del equilibrio hidro-electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia con Candesartán /Hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.
Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica)
Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de Candesartán/ Hidroclorotiazida en esta población.
Desequilibrio electrolítico
Deberán efectuarse determinaciones de los electrolitos en suero a intervalos regulares. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidro-electrolítico (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).
Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción urinaria de calcio en orina y pueden producir un aumento leve e intermitente de las concentraciones séricas de calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo latente. Antes de realizar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá interrumpirse el tratamiento con medicamentos tiazídicos.
La hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cual puede producir hipopotasemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipopotasemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis intensa, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
El tratamiento con candesartán cilexetilo puede provocar hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardiaca y/o renal. El uso concomitante de Candesartán/Hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que puedan incrementar las concentraciones séricas de potasio (por ej. Heparina sódica), pueden aumentar los niveles séricos de potasio. Se deben monitorizar los niveles de potasio cuando se estime apropiado.
Se ha observado que las tiazidas aumentan la excreción de magnesio en orina, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia.
Efectos metabólicos y endocrinos
El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con medicamentos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. La terapia con diuréticos tiazídicos se ha asociado a un aumento en los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. A las dosis que contiene Candesartán/ Hidroclorotiazida, sólo se han observado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar episodios de gota en pacientes susceptibles.
Fotosensibilidad
Se han registrado casos de reacciones de fotosensibilidad durante el uso de diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se produjera una reacción de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la reinstauración del tratamiento es esencial, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a la radiación UVA artificial.
General
En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan dicho sistema, incluyendo los ARA-II, se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede conducir a infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin una historia previa de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estos antecedentes. Con el uso de diuréticos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.
El efecto antihipertensivo de Candesartán/Hidroclorotiazida puede verse potenciado por otros antihipertensivos.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con un ARA-II durante el embarazo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARA-II, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.
Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II, y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Advertencias sobre excipientes:
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Uso en deportistas:
Este medicamento contiene hidroclorotiazida que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen warfarina, digoxina, anticonceptivos orales, (por ej. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino. No se han identificado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con otros medicamentos.
El efecto reductor de potasio de la hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipopotasemia (p.ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico, esteroides, ACTH).
El uso concomitante de Candesartán/Hidroclorotiazida con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (como la heparina sódica) puede incrementar los niveles séricos de potasio. Se deberán monitorizar los niveles de potasio cuando se considere apropiado (ver sección 4.4.)
La hipopotasemia e hipomagnesemia inducida por diuréticos predispone a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda una monitorización periódica de los niveles de potasio sérico cuando se administra Candesartán/Hidroclorotiazida con este tipo de medicamentos, así como con los siguientes medicamentos, que podrían inducir torsades de pointes:
- Antiarrítmicos de clase Ia (por ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
- Antiarrítmicos de clase III (por ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
- Algunos antipsicóticos (por ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)
- Otros (por ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina iv, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina iv)
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) o hidroclorotiazida. También se ha registrado un efecto similar con los ARA-II. No se recomienda el uso de candesartán e hidroclorotiazida con litio. Si se demuestra que el uso de dicha combinación es necesario, se recomienda un cuidadoso control de los niveles séricos de litio.
Puede disminuir el efecto antihipertensivo cuando se administran de forma concomitante ARA-II y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos).
Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de ARA-II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.
Los AINES amortiguan el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida.
Colestipol o colestiramina reducen la absorción de hidroclorotiazida.
Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p.ej. tubocurarina).
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una disminución en su excreción. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o vitamina D, deberán monitorizarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.
Las tiazidas pueden potenciar el efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y del diazóxido.
Los agentes anticolinérgicos (p.ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.
Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina.
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.
La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos.
El tratamiento con un diurético tiazídico puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluida la insulina. La metformina debe emplearse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por el posible fallo de la función renal asociado a hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminas vasopresoras (p.ej. adrenalina), pero no lo suficiente para suprimir el efecto presor.
La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones de tipo gota.
El tratamiento concomitante con baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede producir a un aumento del efecto antihipertensivo que puede inducir hipotensión.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II)
No se recomienda el uso de los ARA-II durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de los ARA-II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de los ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A pesar de que no hay datos epidemiológicos controlados acerca del riesgo con los inhibidores de los Receptores de Angiotensina II (ARA-II), pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con AR-II, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.
Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARA-II durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
La experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.
La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusion feto-placental, y causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del balance electrolítico y trombocitopenia.
Hidroclorotiazida no debe utilizarse para el edema gestacional, hipertensión gestacional o preclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.
Hidroclorotiazida no debe utilizarse para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas salvo en situaciones en las que otro tratamiento no podría utilizarse.
4.6.2 Lactancia
Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARAIIs):
No se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida Davurgama durante la lactancia ya que no hay información disponible en relación a su uso y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excreta por la leche materna en pequeñas cantidades. La diuresis intensa producida por tiazidas a dosis altas puede inhibir la producción de leche materna. No se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida durante la lactancia. Si Candesartán/Hidroclorotiazida Davurgama es utilizado durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más baja posible.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios para evaluar los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Cuando se conduzcan vehículos o manejen máquinas deberá tenerse presente que puede producirse ocasionalmente desvanecimiento o cansancio durante el tratamiento con Candesartán/Hidroclorotiazida.
4.8 Reacciones adversas
En estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida las reacciones adversas fueron leves y transitorios. Los casos de abandono del tratamiento debido a efectos adversos fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (2,3-3,3%) y placebo (2,7 - 4,3 %).
En los ensayos clínicos con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas se limitaron a aquellas que hubieran sido notificadas previamente con candesartán cilexetilo y/o hidroclorotiazida.
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización con candesartán cilexetilo. En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos con pacientes hipertensos, las reacciones adversas con candesartán cilexetilo se definieron en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo.
Las frecuencias empleadas en las tablas de la sección 4.8 son: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100), raras (> 1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000)
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Clasificación de órganos del sistema |
Frecuencia |
Efecto adverso |
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Infecciones e infestaciones |
Frecuentes |
Infección respiratoria |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy raras |
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy raras |
Hiperpotasemia, hiponatremia |
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Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes |
Mareo/vértigo, cefalea |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy raras |
Tos |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy raras |
Náuseas |
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Trastornos hepatobiliares |
Muy raras |
Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy raras |
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito |
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Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos |
Muy raras |
Dolor de espalda, artralgia, mialgia |
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Trastornos renales y urinarios |
Muy raras |
Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección 4.4) |
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con hidroclorotiazida, generalmente con dosis de 25 mg o superiores.
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Clasificación de órganos del sistema |
Frecuencia |
Reacción Adversa |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Raras |
Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica |
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Trastornos del sistema inmunológico |
Raras |
Reacciones anafilácticas |
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Trastornos del metabolismo y de la |
Frecuentes |
Hiperglucemia, hiperuricemia, |
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nutrición |
desequilibrio electrolíticos (incluyendo hiponatremia e hipopotasemia) | |
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Trastornos psiquiátricos |
Raras |
Alteraciones del sueño, depresión, inquietud |
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Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes |
Mareos, vértigo |
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Raras |
Parestesia | |
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Trastornos oculares |
Raras |
Visión borrosa transitoria |
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Trastornos cardiacos |
Raras |
Arritmias cardiacas |
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Trastornos vasculares |
Poco frecuentes |
Hipotensión postural |
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Raras |
Vasculitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea) | |
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Trastornos gastrointestinales |
Poco frecuentes |
Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento |
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Raras |
Pancreatitis | |
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Trastornos hepatobiliares |
Raras |
Ictericia (ictericia colestásica intrahepática) |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Poco frecuentes |
Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad |
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Raras |
Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas de tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo |
Raras |
Espasmo muscular |
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Trastornos renales y urinarios |
Frecuentes |
Glucosuria |
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Raras |
Disfunción renal y nefritis intersticial | |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Frecuentes |
Debilidad |
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Raras |
Fiebre | |
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Exploraciones complementarias |
Frecuentes |
Incrementos del colesterol y los triglicéridos séricos |
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Raras |
Incrementos en el nitrógeno uréico en sangre (BUN) y la creatinina sérica |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https:// www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
En base a las consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis de candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y vértigo. En casos individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), los pacientes se recuperaron sin ningún problema.
La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como vértigo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.
Tratamiento
No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con Candesartán/ Hidroclorotiazida. No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis.
Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colorase en posición supina con las piernas elevadas. Si todo esto no es suficiente, el volumen plasmático deberá aumentarse mediante la perfusión de solución salina isotónica. Debe valorarse el equilibrio ácido-base y electrolítico sérico y corregirlo en caso necesario. Si estas medidas no son suficientes, deberán administrase medicamentos simpaticomiméticos.
Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida la hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de angiotensina II con diuréticos, código ATC: C09D A06
La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares. También tiene un papel en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de iones y agua, y la estimulación del crecimiento celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).
Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un ARA-II, selectivo para los receptores AT1, con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No presenta actividad agonista.
Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso de inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los ARA-II, puedas asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT1 da lugar a incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.
Los efectos de candesartán cilexetilo de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70-89 años; el 21% mayores de 80 años) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (“Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Los pacientes fueron tratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mm Hg en el grupo con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mm Hg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).
La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales renales, y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante un
tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.
Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbi/mortalidad cardiovascular.
Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos.
En pacientes hipertensos, Candesartán/ Hidroclorotiazida provoca una reducción de la presión arterial dosis-dependiente y de larga duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efecto de rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de Candesartán/ Hidroclorotiazida, el inicio efecto antihipertensivo normalmente tiene lugar dentro en las 2 horas siguientes. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza dentro a las cuatro semanas y se mantiene durante todo el tratamiento. Una administración diaria de Candesartán/ Hidroclorotiazida produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado y doble ciego, una administración diaria de Candesartán/ Hidroclorotiazida 16 mg/12,5 mg produjo una disminución significativamente mayor en la presión arterial y controló un número de pacientes significativamente mayor, que la combinación losartán/hidroclorotiazida 50 mg/12,5 mg una vez al día.
Es estudios doble ciegos, controlado, la incidencia de efectos adversos especialmente tos, fue inferior durante el tratamiento con Candesartán cilexetilo/Hidroclorotiazida que durante el tratamiento con inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.
En dos estudios clínicos (aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos) que incluían a 275 y 1.524 pacientes aleatorizados, respectivamente, las combinaciones de 32 mg/12,5 mg y 32 mg/25 mg de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida dieron lugar a reducciones de la presión arterial de 22/15 mmHg y 21/14 mmHg, respectivamente, y fueron significativamente más eficaces que sus respectivos monocomponentes.
En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos que incluía a 1.975 pacientes aleatorizados no controlados de forma adecuada con 32 mg de candesartán cilexetilo una vez al día, la adición de 12,5 mg ó 25 mg de hidroclorotiazida dio lugar a reducciones adicionales de la presión arterial. La combinación de 32 mg/25 mg de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida fue significativamente más efectiva que la combinación de 32 mg/ 12,5 mg y las reducciones totales de la presión arterial fueron de 16/10 mmHg y 13/9 mmHg, respectivamente.
Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo.
Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post- infarto de miocardio.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o
hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.”
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La administración concomitante de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida carece de efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ninguno de los medicamento.
Absorción y Distribución
Candesartán cilexetilo
Después de su administración oral, candesartán cilexetilo se convierte en el fármaco activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es aproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34% con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentro del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de candesartán respecto al tiempo (AUC) no se ve afectada por la comida.
Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen aparente de distribución de candesartán es de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado.
La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60% Aproximadamente. El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 0,8 l/kg.
Biotransformación y Eliminación
Candesartán cilexetilo
Candesartán se elimina de forma inalterada principalmente en orina y bilis y sólo una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre el CYP2C9 y el CYP3A4. En base a los datos in vitro, no cabe esperar que se produzca interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminación (t1/2) de candesartán es aproximadamente de 9 horas. No se produce acumulación tras su administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.
El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con C14, un 26% de la dosis aproximadamente fue excretada en orina como candesartán, y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.
Hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida no metaboliza, y se excreta casi totalmente en forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t1/2) de hidroclorotiazida es de aproximadamente de 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral se elimina en orina en 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Candesartán cilexetilo
En individuos mayores (más de 65 años), la Cmax y la AUC del candesartán aumentan aproximadamente un 50% y l 80%, respectivamente, en comparación con individuos jóvenes. No obstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de efectos adversos son similares después de la administración de una dosis de Candesartán /Hidroclorotiazida en individuos jóvenes o ancianos (ver sección 4.2).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente en un 50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 terminal no fue modificada, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t1/2 terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.
En dos estudios ambos incluyendo pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado, se produjo un incremento de aproximadamente un 20% en un estudio y de un 80% en el otro estudio en la AUC media del candesartán (ver sección 4.2.). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Hidroclorotiazida
La ti/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada uno de los componentes. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción en los parámetros relacionado con los eritrocitos (n° de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor conduciendo a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían poca relevancia clínica.
Se ha observado fetotoxicidad con candesartán en las últimas etapas del embarazo. La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en ratas, ratones o conejos (ver sección 4.6).
Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica en las condiciones de uso clínico.
No se produjo evidencia de que ninguno de los compuestos sea carcinogénico.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lactosa monohidrato Almidón de maíz Hidroxipropil celulosa Croscarmelosa sódica Estearato magnésico Trietil citrato
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase Blisters de PVC/PVdC-Aluminio
Tamaño de envases: 14, 20, 28,30, 56, 60, 98, 100 comprimidos.
Frascos HDPE:
Tamaños de envases: 30, 100, 500 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.l
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Davur S.L.U.
C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B 1a planta 28108 Alcobendas, Madrid (España)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Candesartán /Hidroclorotiazida Davurgama 32 mg/12,5 mg comprimidos EFG, n° registro: 75.884
Candesartán /Hidroclorotiazida Davurgama 32 mg/25 mg comprimidos EFG, n° registro: 75.885
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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Junio 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Junio 2016
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