Candesartan Combix 16 Mg Comprimidos Efg
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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Candesartán Combix 4 mg comprimidos EFG Candesartán Combix 8 mg comprimidos EFG Candesartán Combix 16 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de Candesartán Combix 4 mg comprimidos contiene 4 mg de candesartán cilexetilo.
Cada comprimido de Candesartám Combix 8 mg comprimidos contiene 8 mg de candesartán cilexetilo. Cada comprimido de Candesartán Combix 16 mg comprimidos contiene 16 mg de candesartán cilexetilo.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Los comprimidos de Candesartán Combix 4 mg son de color rosa claro, moteados, redondos, biconvexos, ranurados en una cara y lisos en la otra.
Los comprimidos de Candesartán Combix 8 mg son de color rosa, moteados, redondos, biconvexos, ranurados en una cara y lisos en la otra.
Los comprimidos de Candesartán Combix 16 mg son de color blanco, redondos, biconvexos, ranurados en una cara y lisos en la otra.
Los comprimidos se pueden dividir en mitades iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Candesartán Combix está indicado en el:
• Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.
• Tratamiento de pacientes adultos con insuficiencia cardiaca y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%) como tratamiento añadido a los inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) o cuando los inhibidores de la ECA no se toleren (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Posología en hipertensión
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La dosis inicial recomendada y la dosis normal de mantenimiento de Candesartán Combix es de 8 mg una vez al día. La mayor parte del efecto antihipertensivo se alcanza en 4 semanas. En aquellos pacientes en los que la presión arterial no se controle adecuadamente, la dosis puede aumentarse a 16 mg una vez al día y hasta un máximo de 32 mg una vez al día. La terapia deberá ajustarse de acuerdo con la respuesta de la presión arterial.
Candesartán Combix también puede administrarse con otros agentes antihipertensivos. Se ha demostrado que la adición de hidroclorotiazida tiene un efecto antihipertensivo aditivo con varias dosis de candesartán.
Población anciana
No es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes ancianos.
Pacientes con reducción del volumen intravascular
Se puede considerar una dosis inicial de 4 mg en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (ver sección 4.4).
Pacientes con la función renal alterada
En pacientes que presentan una alteración de la función renal, incluidos pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg. La dosis debe ir ajustándose de acuerdo a la respuesta. Se dispone de una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal de carácter muy grave o terminal (Cl < 15
creatinina
ml/min) (ver sección 4.4).
Pacientes con una función hepática alterada
En pacientes que presentan una alteración de la función hepática de carácter leve a moderado se recomienda una dosis inicial de 4 mg una vez al día. La dosis deberá ajustarse de acuerdo a la respuesta. Candesartán Combix está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver secciones 4.3 y 5.2).
Pacientes de raza negra
El efecto antihipertensivo de candesartán es menos pronunciado en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de Candesartán Combix y de los tratamientos concomitantes para controlar la presión arterial con más frecuencia en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (ver sección 5.1).
Posología en insuficiencia cardiaca
La dosis inicial normalmente recomendada es 4 mg una vez al día. El aumento de dosis hasta 32 mg una vez al día (dosis máxima) o hasta la dosis máxima tolerada, debe realizarse doblando la dosis a intervalos de al menos 2 semanas (ver sección 4.4). La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe comprender la valoración de la función renal incluyendo la monitorización de la creatinina y del potasio en suero. Candesartán Combix puede administrase con otros tratamientos para la insuficiencia cardiaca, incluyendo inhibidores de la ECA, betabloqueantes, diuréticos y digitálicos o una combinación de estos medicamentos. No se recomienda la combinación de un inhibidor de la ECA, un diurético ahorrador de potasio (por ej. espironolactona) y Candesartán Combix y sólo debe considerarse tras una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos potenciales (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).
Poblaciones especiales de pacientes
No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos o en pacientes con reducción del volumen intravascular, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve a moderada.
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Población pediátrica
La seguridad y eficacia de Candesartán Combix en niños, de edades comprendidas entre el nacimiento y los 18 años, no ha sido establecida para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardiaca. No hay datos disponibles.
Forma de administración Vía oral.
Candesartán Combix se tomará una vez al día con o sin alimentos.
La biodisponibilidad del candesartán no se ve afectada por los alimentos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a candesartán cilexetilo o a alguno de los excipientes.
Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Insuficiencia renal
Al igual que con otros agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, cabe esperar que se produzcan cambios en la función renal en pacientes susceptibles tratados con candesartán.
Cuando se administre Candesartán Combix a pacientes hipertensos con insuficiencia renal, se recomienda la realización de controles periódicos de los niveles de potasio sérico y de creatinina. Se dispone de una limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (Clcreatmma < 15 ml/min). En estos pacientes Candesartán Combix debe ser cuidadosamente ajustado con una minuciosa monitorización de la presión arterial.
La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir controles periódicos de la función renal, especialmente en ancianos a partir de 75 años de edad y pacientes con función renal alterada. Durante el ajuste de la dosis de Candesartán Combix se recomienda realizar controles periódicos de niveles séricos de potasio y de creatinina. En los ensayos clínicos en insuficiencia cardiaca no se incluyeron pacientes con niveles de creatinina sérica >265 pmol/l (>3 mg/dl).
Tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca con inhibidores de la ECA
El riesgo de que se produzcan reacciones adversas, especialmente alteración de la función renal e hiperpotasemia, puede aumentar cuando se emplea candesartán en combinación con un inhibidor de la ECA, (ver sección 4.8). Los pacientes que estén recibiendo dicho tratamiento deben ser monitorizados regular y cuidadosamente.
Hemodiálisis
Durante la diálisis la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los receptores AT1 como resultado de la reducción del volumen plasmático y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, debe ajustarse cuidadosamente la dosis de Candesartán Combix mediante una monitorización minuciosa de la presión arterial en pacientes sometidos a hemodiálisis.
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Estenosis de la arteria renal
Medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluyendo los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), pueden incrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral en casos de riñón único.
Transplantados renales
No se dispone de experiencia en la administración de candesartán a pacientes sometidos a trasplante renal reciente.
Hipotensión
En pacientes con insuficiencia cardíaca puede producirse hipotensión durante el tratamiento con Candesartán Combix. También puede producirse en pacientes hipertensos con una reducción del volumen intravascular; por ejemplo, en aquellos pacientes que reciben dosis altas de diuréticos. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento e intentar corregir la hipovolemia.
Anestesia y cirugía
En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.
Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)
Al igual que con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente importante, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo primario
Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de Candesartán Combix en esta población.
Hiperpotasemia
El uso concomitante de Candesartán Combix y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar los niveles de potasio (como la heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos. Se deberá monitorizar los niveles de potasio cuando se estime apropiado.
Puede producirse hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con Candesartán Combix.
Se recomienda el control periódico de potasio sérico. No se recomienda la combinación de un inhibidor de la ECA, un diurético ahorrador de potasio (por ejemplo, espironolactona) y Candesartán Combix y sólo debe plantearse tras una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos potenciales.
General
En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema se ha asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o raramente, insuficiencia renal aguda. La posibilidad de efectos similares no puede excluirse ARA-II. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, un descenso excesivo de la tensión arterial en pacientes con cardiopatía
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isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.
El efecto antihipertensivo del candesartán puede verse potenciado por otros medicamentos que puedan disminuir la presión arterial, en caso de prescribirse como antihipertensivos o para otras indicaciones.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA-II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARA-II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales, (por ej. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril. No se han identificado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con otros medicamentos.
El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos (como la heparina) pueden incrementar los niveles de potasio. Se deberán monitorizar los niveles de potasio cuando se considere apropiado (ver sección 4.4).
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Un efecto similar puede producirse con los ARA-II. No se recomienda el uso de candesartán con litio. Si se demuestra que el uso de dicha combinación es necesario, se recomienda un cuidadoso control de los niveles séricos de litio.
Cuando se administran de forma concomitante ARA-II y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.
Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de ARA-II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se recomienda el uso de los ARA-II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARA-II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA-II) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA-II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARA-II durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (Ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARA-II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con ARA-II deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Lactancia
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Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, recomienda no administrar Candesartán Combix durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en nacidos o prematuros.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios para evaluar los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, deberá tenerse presente que durante el tratamiento con Candesartán Combix puede producirse ocasionalmente desvanecimiento o cansancio.
4.8 Reacciones adversas
Tratamiento de la hipertensión arterial
Las reacciones adversas ocurridas durante los ensayos clínicos controlados fueron leves y transitorias. La incidencia global de acontecimientos adversos no mostró relación con la dosis o la edad. Los abandonos durante el tratamiento debidos a acontecimientos adversos fueron similares con candesartán cilexetilo (3,1%) y placebo (3,2%).
En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos con pacientes hipertensos, las reacciones adversas con candesartán cilexetilo se definieron en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo de al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo. Teniendo en cuenta esta definición, las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron mareo/vértigo, cefalea e infección respiratoria.
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización.
Las frecuencias empleadas en las tablas de la sección 4.8 son: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000):
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Clasificación de órganos del sistema |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Infección respiratoria |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy raras |
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy raras |
Hiperpotasemia, hiponatremia |
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Trastornos del sistema nervioso |
Frecuente |
Mareo/vértigo, cefalea |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy raras |
Náuseas |
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Trastornos hepatobiliares |
Muy raras |
Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy raras |
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos |
Muy raras |
Dolor de espalda, artralgia, mialgia |
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Trastornos renales y urinarios |
Muy raras |
Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección 4.4) |
Resultados analíticos
En general, no se ha observado que candesartán produzca alteraciones clínicamente importantes sobre los parámetros de laboratorio habituales. Al igual que con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han observado pequeños descensos de hemoglobina. Normalmente no es necesaria la monitorización rutinaria de los parámetros de laboratorio en pacientes que están tomando candesartán. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico y de creatinina.
Tratamiento de la insuficiencia cardiaca
El perfil de acontecimientos adversos de candesartán en pacientes con insuficiencia cardiaca es consistente con la farmacología del fármaco y el estado del paciente. En el programa de ensayos clínicos CHARM, en el que se comparó candesartán en dosis de hasta 32 mg (n=3.803) con placebo (n=3.796), el 21,0% del grupo de candesartán cilexetilo y el 16,1% del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia españoiaóe medie amentos y proouctos san-tanos
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acontecimientos adversos. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron hiperpotasemia, hipertensión e insuficiencia renal. Estos acontecimientos fueron más frecuentes en pacientes con edades superiores a 70 años, en pacientes diabéticos o en sujetos que habían recibido otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, en particular un inhibidor de la ECA y/o espironolactona.
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización.
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Clasificación de órganos del sistema |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy raras |
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Frecuente |
Hiperpotasemia |
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Muy raras |
Hiponatremia | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy raras |
Mareo, cefalea |
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Trastornos vasculares |
Frecuente |
Hipotensión |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy raras |
Náuseas |
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Trastornos hepatobiliares |
Muy raras |
Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy raras |
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseas |
Muy raras |
Dolor de espalda, artralgia, mialgia |
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Trastornos renales y urinarios |
Frecuente |
Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección 4.4) |
Resultados analíticos
La hiperpotasemia e insuficiencia renal son frecuentes en pacientes tratados con candesartán para la indicación de insuficiencia cardiaca. Se recomienda el control periódico de los niveles séricos de creatinina y potasio (ver sección 4.4).
4.9 Sobredosis
Síntomas
Considerando su actividad farmacológica, la manifestación más probable es la hipotensión sintomática y mareo. En informes de casos individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), la recuperación del paciente no resultó problemática.
Tratamiento
Si se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posición supina con las piernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático mediante la infusión de, por ejemplo, solución salina isotónica. Si las medidas antes mencionadas no resultan tampoco suficientes, pueden administrarse fármacos simpaticomiméticos.
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Candesartán no se elimina por hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II (candesartán), código ATC: C09C A06.
La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema de renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia cardíaca y otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la producción de aldosterona, la regulación de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).
Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rápidamente en el fármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción a través del tracto gastrointestinal. El candesartán es un ARA-II, selectivo para los receptores AT1, a los que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista.
El candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No se produce efecto en la ECA ni potenciación de la bradiquinina o sustancia P. En ensayos clínicos controlados que comparan candesartán con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en pacientes que recibían candesartán cilexetilo. El candesartán no se unió o bloqueó otros receptores hormonales o canales iónicos considerados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) causa un aumento relacionado con la dosis de los niveles plasmáticos de renina, de los niveles de angiotensina I y angiotensina II y un descenso de la concentración plasmática de aldosterona.
Hipertensión
En la hipertensión, candesartán causa una reducción prolongada y dosis-dependiente de la presión sanguínea arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, sin que se produzca un aumento reflejo del ritmo cardíaco. No existen indicios que indiquen una hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o un efecto rebote después del cese del tratamiento.
Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar generalmente durante las primeras 2 horas. Con un tratamiento continuo, la mayor reducción en la presión sanguínea con cualquier dosis se alcanza generalmente dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Según un metanálisis, el efecto adicional medio de un aumento de dosis de 16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidad interindividual, en algunos pacientes cabe esperar un efecto superior a la media. Candesartán cilexetilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y constante de la presión durante 24 horas, con una escasa diferencia entre los efectos pico y valle durante el intervalo de dosificación. Se ha comparado el efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de candesartán y losartán en dos estudios aleatorizados, doble ciego, en un total de 1.268 pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción mínima de la presión arterial (sistólica/diastólica) fue de 13,1/10,5 mmHg con candesartán cilexetilo 32 mg una vez al día y de 10,0/8,7
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mmHg con losartán potásico 100 mg una vez al día (diferencia en la reducción de la presión arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Cuando candesartán cilexetilo se utiliza junto con hidroclorotiazida, la reducción en la presión sanguínea es aditiva. También se observa un incremento del efecto antihipertensivo cuando el candesartán cilexetilo se combina con amlodipino o felodipino.
Los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona presentan un efecto antihipertensivo menos pronunciado en pacientes de raza negra (normalmente se trata de una población baja en renina) que en pacientes de otras razas. Éste también es el caso de candesartán. En un ensayo clínico abierto en 5.156 pacientes con hipertensión diastólica, la reducción de la presión arterial durante el tratamiento con candesartán fue significativamente menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartán incrementa el flujo sanguíneo renal y o bien no modifica o aumenta la velocidad de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular y la fracción de filtración. En un estudio clínico llevado a cabo durante 3 meses en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo redujo la excreción urinaria de albúmina (relación albúmina/creatinina, media 30%, intervalo de confianza del 95% 15-42%). Actualmente no existen datos sobre el efecto de candesartán en el desarrollo de la nefropatía diabética.
Los efectos de candesartán cilexetilo de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70-89 años de edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (“Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Los pacientes fueron tratados con candesartán cilexetilo o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal).En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).
Insuficiencia cardiaca
El tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad y la hospitalización por insuficiencia cardíaca y mejora los síntomas de los pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda tal y como se demostró en el programa de ensayos “Candesartán in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity” (CHARM).
Este programa de ensayos, controlado con placebo, doble-ciego en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA, constaba de tres estudios separados: CHARM-Altemativo (n=2.028) en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) 40% no tratados con un inhibidor de la ECA por intolerancia (principalmente por tos, 72%), CHARM-Añadido (n=2.548) en pacientes con FEVI □ 40% y tratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado (n=3.023) en pacientes con FEVI > 40%. Los pacientes con tratamiento inicial de ICC óptimo fueron aleatorizados al grupo de placebo o de candesartán cilexetilo (ajustado a partir de 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día o la dosis máxima tolerada; dosis media 24 mg) y se realizó un seguimiento durante una media de 37,7 meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de pacientes todavía tratados con candesartán cilexetilo (89%) estaban recibiendo la dosis diana de 32 mg.
En CHARM-Altemativo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo hazard ratio (HR) 0,77 (IC 95%: 0,67 a 0,89, p<0,001). Esto se corresponde con una reducción del riesgo relativo del 23%. El 33,0% (IC 95%: 30,1 a 36,0) de los pacientes tratados con candesartán y el 40,0% (IC 95%: 37,0 a 43,1) experimentaron esta variable, diferencia absoluta 7,0% (IC 95%: 11,2 a 2,8). Fue preciso tratar a catorce pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán HR 0,80 (IC 95%: 0,70 a 0,92, p=0,001). El 36,6% (IC 95%: 33,7 a 39,7) de los pacientes tratados con candesartán y el 42,7% (IC 95%: 39,6 a 45,8) experimentaron esta variable, diferencia absoluta 6,0% (IC 95%: 10,3 a 1,8). Tanto la mortalidad como la morbilidad (hospitalización por ICC), componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,008).
En CHARM-Añadido, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo HR 0,85 (IC 95%: 0,75 a 0,96, p=0,011). Esto se corresponde con una reducción del riesgo relativo del 15%. El 37,9% (IC 95%: 35,2 a 40,6) de los pacientes tratados con candesartán y el 43,2% (IC 95%: 39,6 a 45,1) experimentaron esta variable, diferencia absoluta 4,4% (IC 95%: 8,2 a 0,6). Fue preciso tratar a veintitrés pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. El criterio de valoración conjunto de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán HR 0,87 (IC 95%: 0,78 a 0,98, p=0,021). El 42,2% (IC 95%: 39,5 a 45,0) de los pacientes tratados con candesartán y el 46,1% (IC 95%: 43,4 a 48,9) experimentaron esta variable, diferencia absoluta 3,9% (IC 95%: 7,8 a 0,1). Tanto la mortalidad como la morbilidad, componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,020).
En CHARM-Preservado, no se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, HR 0,89 (IC 95%: 0,77 a 1,03,
p=0,118).
Cuando se evaluó por separado la mortalidad por todas las causas en cada uno de los tres estudios CHARM, ésta no se redujo de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, también se evaluó la mortalidad por todas las causas en poblaciones globales, de CHARM-Alternativo y CHARM-Añadido HR 0,88 (IC 95%: 0,79 a 0,98, p=0,018) y de los tres estudios HR 0,91 (IC 95%: 0,83 a 1,00, p=0,055).
Los efectos beneficiosos de candesartán fueron constantes independientemente de la edad, sexo y medicación concomitante. Candesartán fue también efectivo en pacientes que recibían beta-bloqueantes e inhibidores de la ECA al mismo tiempo y se obtuvo beneficio tanto si los pacientes tomaban o no inhibidores de la ECA a las dosis diana recomendadas por las guías terapéuticas.
En pacientes con ICC y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (FEVI < 40%), candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilar pulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensina II y reduce los niveles de aldosterona.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución
ÍTTI
Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el principio activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es de aproximadamente un 40% después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34%, con muy poca variabilidad. La biodisponibilidad absoluta estimada del comprimido es, por lo tanto, del 14%. La concentración sérica máxima media (C ) se alcanza a las 3-4 horas después de la toma del comprimido. Las concentraciones
max
séricas de candesartán se incrementan linealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo (AUC) del candesartán no se afecta significativamente por la comida.
El candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/kg.
La biodisponibilidad del candesartán no se ve afectada por los alimentos.
Biotransformación y eliminación
El candesartán se elimina inalterado principalmente en la orina y bilis y en una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no muestran ningún efecto sobre el CYP2C9 y CYP3A4. En función de los datos in vitro, no cabría esperar que se produjera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo es dependiente de los isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media terminal del candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples.
El aclaramiento plasmático total es de unos 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se produce por filtración glomerular y por secreción tubular activa.
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Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado radiactivamente con C , aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina como candesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recupera en las heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.
Farmacocinética en poblaciones especiales
En comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años) se produce un incremento en la C y la AUC del candesartán de aproximadamente el 50% y el 80%, respectivamente. Sin embargo,
la respuesta a la presión sanguínea y la incidencia de acontecimientos adversos es similar después de una dosis de candesartán en pacientes jóvenes y pacientes ancianos (ver sección 4.2).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la C y AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t no varió, en
comparación con los pacientes con función renal normal. Los correspondientes cambios en pacientes con insuficiencia renal grave eran aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t terminal de
candesartán era aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. El AUC de candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis era similar al de los pacientes coinsuficiencia renal grave.
ÍTTI
En dos estudios, ambos incluyendo pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado, se produjo un incremento de aproximadamente un 20% en un estudio y de un 80% en el otro estudio en la AUC media del candesartán (ver sección 4.2). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No hay evidencias de toxicidad sistémica o de órganos diana anormal con las dosis clínicamente recomendadas. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas de candesartán poseen efectos renales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Candesartán indujo efectos renales (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basófilos; aumento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) que podrían ser secundarios al efecto hipotensor, causando alteraciones de la perfusión renal. Asimismo, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideran causados por la acción farmacológica de candesartán. Con dosis terapéuticas de candesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales parece carecer de importancia.
En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad (ver sección 4.6).
Los datos de los ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo indican que candesartán no ejerce una actividad mutagénica o clastogénica en condiciones de uso clínico.
No hubo evidencias de carcinogenicidad.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lactosa monohidrato Almidón de maíz sin gluten Hidroxipropilcelulosa (E463)
Macrogol 6000 Carmelosa cálcica
Óxido de hierro rojo (E172) (solamente los comprimidos de 4 y 8 mg)
Estearato de magnesio (E470b)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación
6.5 Naturaleza y contenido del envase Blisteres de PVC/ACLAR/Aluminio.
Candesartán Combix 4 mg comprimidos EFG: 14 comprimidos
13 de 14 MINISTKIODE
SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia españciaóe medie amentos y proouctos san-tanos
.-ítp.
JPa
ÍTTI
Candesartán Combix 8 mg comprimidos EFG: 28 comprimidos Candesartán Combix 16 mg comprimidos EFG: 28 comprimidos
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Combix, S.L.U.
C/ Badajoz, 2. Edificio 2.
28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid)
España
Teléfono: + 34 91 490 42 51 Fax: + 34 91 490 31 89
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Candesartán Combix 4 mg comprimidos EFG N° Reg.: 75489 Candesartán Combix 8 mg comprimidos EFG N° Reg.: 75490 Candesartán Combix 16 mg comprimidos EFG N° Reg.: 75491
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Febrero 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
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