Bydureon 2 Mg Polvo Y Disolvente Para Suspension Inyectable De Liberacion Prolongada En Pluma Precargada

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO-

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 2 mg de exenatida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada.

Polvo: polvo de color blanco a blanquecino.

Disolvente: solución transparente, de incolora a amarillo pálido, a marrón pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bydureon está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en combinación con

• Metformina

• Sulfonilurea

• Tiazolidindiona

• Metformina y una sulfonilurea

• Metformina y una tiazolidindiona

en adultos que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de 2 mg de exenatida una vez por semana.

Los pacientes que cambien de exenatida de liberación inmediata (Byetta) a la de liberación prolongada (Bydureon), pueden experimentar aumentos transitorios de la glucemia, que generalmente mejoran durante las dos primeras semanas después de haber iniciado el tratamiento.

Cuando se añade exenatida de liberación prolongada a un tratamiento ya existente con metformina y/o tiazolidindiona, se puede continuar con la misma dosis de metformina y/o tiazolidindiona. Cuando se añade exenatida de liberación prolongada a un tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).

Exenatida de liberación prolongada debe administrarse una vez a la semana, el mismo día cada semana. En caso de ser necesario se puede cambiar el día de la administración semanal, siempre que la siguiente dosis se administre al menos un día después (24 horas). Exenatida de liberación prolongada se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin comidas.

Si se olvida una dosis, ésta se debe administrar tan pronto como sea posible. Para la siguiente inyección, los pacientes pueden volver a su día elegido de inyección. Sin embargo, sólo se debe administrar una inyección en un periodo de 24 horas.

El uso de exenatida de liberación prolongada no requiere un control adicional por el propio paciente. Puede ser necesario el autocontrol de los niveles de glucosa en sangre para ajustar la dosis de sulfonilurea.

Si una vez suspendido el tratamiento con exenatida de liberación prolongada se inicia un tratamiento hipoglucemiante diferente, se debe tener en cuenta la liberación prolongada del producto (ver sección 5.2).

Poblaciones especiales

Edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis basado en la edad. Sin embargo, se debe tener en cuenta la función renal del paciente, dado que generalmente ésta empeora con la edad (ver pacientes con insuficiencia renal). La experiencia clínica en pacientes >75 años es muy limitada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min) es muy limitada (ver sección 5.2). No se recomienda el uso de exenatida de liberación prolongada en estos pacientes.

El uso de exenatida de liberación prolongada no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de exenatida de liberación prolongada en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Exenatida de liberación prolongada se administra por el propio paciente. Cada kit debe ser usado por una única persona y una única vez.

Antes de iniciar la administración de exenatida de liberación prolongada, se recomienda encarecidamente que los profesionales sanitarios formen a los pacientes y cuidadores. Se deben seguir cuidadosamente las “Instrucciones para el usuario” incluidas en el envase.

Cada dosis debe ser administrada en el abdomen, en el muslo o en la parte superior posterior del brazo, mediante una inyección subcutánea, inmediatamente después de la suspensión del polvo en el disolvente.

Para consultar las instrucciones de suspensión del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6 e “Instrucciones para el usuario”.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exenatida de liberación prolongada no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Exenatida de liberación prolongada no debe ser administrado mediante inyección intravenosa o intramuscular.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, dosis únicas de exenatida de liberación inmediata al día aumentaron la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales; por lo que exenatida de liberación prolongada no está recomendada para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada es muy limitada y no se recomienda el uso de exenatida de liberación prolongada.

Se han notificado casos poco frecuentes de alteración de la función renal con exenatida, incluyendo aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar a la hidratación, incluyendo náuseas, vómitos y/o diarrea y/o que estaban recibiendo medicamentos que se sabe que pueden afectar a la función renal/al estado de hidratación. Los medicamentos concomitantes incluyeron inhibidores de enzimas convertidoras de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se ha observado reversibilidad de la función renal alterada mediante tratamiento de apoyo y la suspensión de los agentes causantes potenciales, incluido exenatida.

Enfermedad gastrointestinal grave

No se ha estudiado exenatida de liberación prolongada en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia. Su uso está frecuentemente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no se recomienda el uso de exenatida de liberación prolongada en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

Pancreatitis aguda

Se ha asociado el uso de agonistas del receptor de GLP-1 al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda.

Se han notificado, de forma espontánea, casos de pancreatitis aguda con exenatida de liberación prolongada . Se ha observado la resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con exenatida de liberación prolongada; si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento con exenatida de liberación prolongada no se debe reiniciar. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Medicamentos concomitantes

No se ha estudiado el uso concomitante de exenatida de liberación prolongada con insulina, derivados de D-fenilalanina (meglitinidas), inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 u otros agonistas del receptor de GLP-1. El uso concomitante de exenatida de liberación prolongada y exenatida de liberación inmediata (Byetta) no ha sido estudiado y no se recomienda.

Interacción con warfarina

Se han notificado, de forma espontánea, casos de aumento del INR (Razón Normalizada Internacional), algunas veces asociados con sangrado, con el uso concomitante de warfarina y exenatida (ver sección 4.5).

Hipoglucemia

En ensayos clínicos, el riesgo de hipoglucemia aumentó cuando se utilizó exenatida de liberación prolongada en combinación con una sulfonilurea. Además, en los ensayos clínicos, los pacientes en terapia combinada con una sulfonilurea y con insuficiencia renal leve presentaron un aumento en la incidencia de hipoglucemia en comparación con los pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea.

Pérdida de peso rápida

Se han notificado casos de pérdida de peso rápida en pacientes tratados con exenatida, a un ritmo >1,5 kg a la semana. Una pérdida de peso tan rápida puede tener consecuencias perjudiciales. Los pacientes con pérdida de peso rápida se deben monitorizar por sus signos y síntomas de colelitiasis.

Suspensión del tratamiento

El efecto de exenatida de liberación prolongada puede continuar tras la suspensión, ya que los niveles plasmáticos de exenatida disminuyen durante 10 semanas. La elección de otros medicamentos y la selección de la dosis debe hacerse teniendo esto en cuenta, ya que las reacciones adversas pueden continuar y la eficacia puede persistir, al menos parcialmente, hasta que los niveles de exenatida disminuyan.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, es esencialmente “libre de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sulfonilureas

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de sulfonilurea, debido al incremento del riesgo de hipoglucemia asociado con la terapia con sulfonilureas (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Vaciado gástrico

Los resultados de un estudio utilizando paracetamol como marcador del vaciado gástrico sugieren que el efecto de exenatida de liberación prolongada para enlentecer el vaciado gástrico es leve y no se espera que cause reducciones clínicamente significativas en el grado y la velocidad de absorción de medicamentos concomitantes administrados por vía oral. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis de medicamentos sensibles a un retraso del vaciado gástrico.

Cuando se administraron comprimidos de 1.000 mg de paracetamol, con o sin comida, después de 14 semanas de tratamiento con exenatida de liberación prolongada, no se observaron cambios significativos en el AUC del paracetamol en comparación con el periodo control. La C_max del paracetamol disminuyó un 16 % (en ayunas) y un 5 % (después de comer) y el t_max aumentó de aproximadamente 1 hora en el período control a 1,4 horas (en ayunas) y 1,3 horas (después de comer).

Los siguientes estudios de interacción se han llevado a cabo utilizando 10 ^g de exenatida de liberación inmediata, pero no exenatida de liberación prolongada:

Warfarina

Cuando se administró warfarina 35 min después de exenatida de liberación inmediata, se observó un retraso en el tm_ax de aproximadamente 2 h. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la C_max o el AUC. Se ha notificado, de forma espontánea, un aumento del INR durante el uso concomitante de warfarina y exenatida de liberación prolongada. Se debe vigilar el INR al inicio del tratamiento con exenatida de liberación prolongada en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados del cumarol (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa:

Al administrar exenatida de liberación inmediata concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y C_max de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40 % y 28 % respectivamente, y el tn_ax se retrasó aproximadamente 4 h en comparación con la administración de lovastatina sola. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 30-semanas con exenatida de liberación inmediata, el uso concomitante de exenatida y de inhibidores de la HMG CoA reductasa no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver sección 5.1). No se requiere un ajuste predeterminado de la dosis, sin embargo se debe vigilar adecuadamente el perfil lipídico.

Digoxina y lisinopril

En los estudios de interacción del efecto de exenatida de liberación inmediata sobre digoxina y lisinopril no se observaron efectos clínicamente relevantes en la C_max o en el AUC, sin embargo se observó un retraso de aproximadamente 2 horas en el t_max.

Etinil estradiol y levonorgestrel

La administración de una combinación de anticonceptivos orales (30 gg de etinil estradiol y 150 gg de levonorgestrel) una hora antes de exenatida de liberación inmediata no alteró el AUC, ni la C_max o la C_min del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de los anticonceptivos orales 35 minutos después de exenatida no afectó al AUC, pero provocó una reducción de la C_max de etinil estradiol de un 45 %, una reducción de la C_max de levonorgestrel de un 27-41 % y un retraso en el C_axde 2-4 h debido a un retraso en el vaciado gástrico. La reducción en la C_max es de escasa relevancia clínica y no es necesario un ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones con exenatida se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil

Debido al largo periodo de eliminación de exenatida de liberación prolongada, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con exenatida de liberación prolongada. Se debe suspender el tratamiento con exenatida de liberación prolongada al menos 3 meses antes de un embarazo planeado.

Embarazo

No existen datos suficientes relativos al uso de exenatida de liberación prolongada en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar exenatida de liberación prolongada durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.

Lactancia

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. Exenatida de liberación prolongada no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en seres humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de exenatida de liberación prolongada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Cuando se utiliza exenatida de liberación prolongada en combinación con una sulfonilurea, se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron principalmente gastrointestinales (náuseas, que fue la reacción más frecuente, asociada con el inicio del tratamiento y que disminuyó con el tiempo y diarrea). Además, se dieron reacciones en el lugar de la inyección (prurito, nódulos, eritema), hipoglucemia (con una sulfonilurea) y dolor de cabeza. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con exenatida de liberación prolongada fueron de intensidad leve a moderada.

Desde la comercialización de exenatida de liberación inmediata, se han comunicado casos de pancreatitis aguda con una frecuencia no conocida e insuficiencia renal aguda notificada de forma poco frecuente (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1, más abajo, se indica la frecuencia de las reacciones adversas de exenatida de liberación prolongada identificada en los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas (no observadas en ensayos clínicos, frecuencia no conocida).

La fuente de estos datos de ensayos clínicos con exenatida comprende 18 ensayos controlados con placebo, 21 con comparador activo y 2 ensayos abiertos. Los tratamientos de base incluyeron dieta y ejercicio, metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona o una combinación de agentes hipoglucemiantes orales.

Las reacciones se enumeran a continuación según la terminología MedDRA, por sistema de clasificación de órganos y frecuencia absoluta. Las frecuencias se clasifican como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas de exenatida de liberación prolongada identificadas a partir de ensayos clínicos y notificaciones espontáneas

Sistema de clasificación de órganos / términos de las reacciones adversas	Frecuencia de aparición
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Rara	Muy rara	No conocida
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción anafiláctica				X¹
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipoglucemia (con una sulfonilurea)	X¹
Disminución del apetito		X¹
Deshidratación			X¹
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea		X¹
Mareos		X¹
Disgeusia			X¹
Somnolencia			X¹
Trastornos gastrointestinales
Obstrucción intestinal			X¹
Pancreatitis aguda (ver sección 4.4).						X²
Náuseas	X¹
Vómitos		X¹
Diarrea	X¹
Dispepsia		X¹
Dolor abdominal		X¹
Enfermedad por reflujo gastroesofágico		X¹
Distensión abdominal		X¹
Eructación			X¹
Estreñimiento		X¹
Flatulencia		X¹
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción macular y papular						X²
Prurito y/o urticaria		X¹
Edema angioneurótico						X²
Abscesos y celulitis en el lugar de la inyección						X²
Hiperhidrosis			X¹
Alopecia			X¹

Trastornos renales y urinarios
Alteración de la función renal, que incluye insuficiencia renal aguda, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal y aumento de la creatinina sérica (ver sección 4.4).		X¹
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Prurito en el lugar de la inyección	X¹
Fatiga	X¹
Eritema en el lugar de la inyección	X¹
Erupción en el lugar de la inyección		X¹
Astenia	X¹
Sensación de nerviosismo			X¹
Exploraciones complementarias
Aumento de la razón normalizada internacional (ver sección 4.4).				X²

¹ Frecuencia basada en los estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación prolongada n= 2.868 total, (pacientes tratados con sulfonilurea n= 1.002).

² Frecuencia basada en los datos de las notificaciones espontáneas de exenatida de liberación prolongada (denominador desconocido).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

La incidencia de hipoglucemia aumentó cuando se utilizó exenatida de liberación prolongada en combinación con una sulfonilurea (24,0 % frente a 5,4 %) (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se puede considerar una reducción en la dosis de la sulfonilurea (ver secciones 4.2 y 4.4).

Exenatida de liberación prolongada mostró una incidencia significativamente menor de episodios de hipoglucemia que insulina basal en pacientes en tratamiento concomitante con metformina (3 % frente a 19 %) y en pacientes en tratamiento concomitante con metformina y una sulfonilurea (20 % frente a 42 %).

En los 11 estudios de exenatida de liberación prolongada, la mayoría de los episodios de hipoglucemia (99,9 % n =649) fueron menores y remitieron con la administración oral de carbohidratos. Un paciente notificó una hipoglucemia mayor, ya que tuvo valores de glucosa en sangre bajos (2,2 mmol/l) y necesitó asistencia con un tratamiento oral de carbohidratos que resolvió el acontecimiento.

Náuseas

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue náuseas. En general, el 20 % de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada notificaron al menos un episodio de náuseas en comparación con el 34 % de los pacientes con exenatida de liberación inmediata. La mayoría de los episodios de náuseas fueron de leves a moderados. Al continuar con el tratamiento, disminuyó la frecuencia de las náuseas en la mayoría de los pacientes que inicialmente las presentaron.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos durante el ensayo clínico controlado de 30 semanas fue del 6 % en pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y del 5 % en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata. Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron al abandono en ambos grupos de tratamiento fue náuseas y vómitos. Los abandonos debidos a náuseas o vómitos ocurrieron cada uno en < 1 % de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y en el 1 % de los pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata.

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante la fase de 6 meses controlada de los estudios las reacciones en el lugar de la inyección se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada frente a los pacientes tratados con comparador (16 % frente a un rango del 2-7 %). En general, estas reacciones en el lugar de la inyección fueron leves y normalmente no provocaron el abandono de los estudios. Los pacientes pueden recibir tratamiento para aliviar los síntomas mientras continúen con el tratamiento. Las siguientes inyecciones deberían hacerse cada semana en un lugar de inyección diferente. En experiencias tras la comercialización, se han notificado casos de abscesos y celulitis en el lugar de la inyección.

En los ensayos clínicos se observaron muy frecuentemente pequeños nódulos subcutáneos en el lugar de la inyección, en concordancia con las propiedades conocidas de las formulaciones de microsferas del polímero poli (D, L-lactida-co-glicolida). La mayoría de los nódulos individuales fueron asintomáticos, no interfirieron con la participación en el ensayo y se resolvieron entre las 4 y las 8 semanas.

Inmunogenicidad

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos basados en proteínas y péptidos, tras el tratamiento con exenatida de liberación prolongada los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a exenatida. En la mayoría de los pacientes que desarrollan anticuerpos, los títulos de anticuerpos disminuyen con el tiempo.

La presencia de anticuerpos (títulos altos o bajos) no es predictiva del control glucémico para un paciente concreto.

En ensayos clínicos con exenatida de liberación prolongada, aproximadamente el 45 % de los pacientes desarrollaron títulos bajos de anticuerpos frente a exenatida en el momento de la evaluación del estudio. En conjunto, el porcentaje de pacientes con anticuerpos positivos fue uniforme a lo largo de los ensayos clínicos. En general, el nivel de control glucémico (HbA_Jc) fue comparable al observado en aquellos pacientes sin títulos de anticuerpos. Por término medio, el 12 % de los pacientes en los estudios de fase 3 tuvieron títulos más altos de anticuerpos. En una proporción de éstos no existió respuesta glucémica a exenatida de liberación prolongada al final del periodo controlado de los estudios; el 2,6 % de los pacientes mostraron una ausencia de mejoría de la glucosa con títulos más altos de anticuerpos mientras que el 1,6 % no mostraron una mejoría de la glucosa en pacientes con anticuerpos negativos.

Los pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a exenatida tendieron a padecer más reacciones en el lugar de la inyección (por ejemplo: enrojecimiento de la piel y picor), pero por lo demás, tuvieron la misma frecuencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos frente a exenatida.

observadas con menor frecuencia en pacientes con anticuerpos negativos (4 %) en comparación con pacientes con anticuerpos positivos (13 %), con una mayor incidencia en aquellos con títulos altos de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

Pérdida de peso rápida

En un estudio de 30 semanas, aproximadamente un 3 % (n=4/148) de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada experimentaron al menos un periodo de pérdida de peso rápida (pérdida de peso corporal documentada entre dos visitas consecutivas del estudio superior a

1,5 kg/semana).

Aumento de la frecuencia cardíaca

En los estudios clínicos agrupados con exenatida de liberación prolongada, se observó un aumento medio de la frecuencia cardiaca (FC) de 2,6 latidos por minuto (lpm) desde el valor inicial (74 lpm). Un quince por ciento de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada presentaron aumentos medios de la FC de >10 lpm; aproximadamente del 5% al 10% de los sujetos en los otros grupos de tratamiento presentaron aumentos medios de la FC de >10 lpm.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Los efectos de sobredosis con exenatida (de acuerdo con los ensayos clínicos con exenatida de liberación inmediata) incluyeron náuseas graves, vómitos graves y un descenso rápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte apropiado en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos usados en la diabetes, otros antidiabéticos orales, excluidas Insulinas, código ATC: A10BX04.

Mecanismo de acción

Exenatida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado in vitro que exenatida se une y activa el receptor conocido de GLP-1 humano, su mecanismo de acción está mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular.

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina decrece. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina y/o una tiazolidindiona, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina y/o una tiazolidindiona, lo que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver sección 4.4).

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en pacientes con diabetes tipo 2. Concentraciones menores de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia.

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

Se ha visto que la administración de exenatida reduce la ingesta de comida, debido a una disminución del apetito y a un aumento de la saciedad.

Efectos farmacodinámicos

Exenatida mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de los efectos mantenidos de disminución de las concentraciones de glucosa, tanto postprandial como en ayunas. A diferencia del GLP-1 nativo, exenatida de liberación prolongada tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos adecuado para la administración semanal.

Un estudio farmacodinámico con exenatida en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de la secreción de insulina y una mejoría de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

Eficacia clínica y seguridad

A continuación se presentan los resultados de los ensayos clínicos a largo plazo con exenatida de liberación prolongada, estos estudios incluyeron 1.628 sujetos (804 tratados con exenatida de liberación prolongada), 54 % hombres y 46 % mujeres, 281 sujetos (141 tratados con exenatida de liberación prolongada) eran > 65 años.

Control glucémico

En dos estudios, se ha comparado exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana con exenatida de liberación inmediata 5 ^g administrada dos veces al día durante 4 semanas seguido de exenatida de liberación inmediata 10 ^g administrada dos veces al día. Un estudio fue de 24 semanas de duración (n=252) y el otro de 30 semanas (n=295) seguido de una extensión abierta donde todos los pacientes fueron tratados con exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana durante 22 semanas más (n=243). En ambos estudios, la disminución de la HbA_Jc fue evidente en ambos grupos de tratamiento ya en la primera medida post-tratamiento de la HbA_Jc (semana 4 ó 6).

Exenatida de liberación prolongada mostró una reducción estadísticamente significativa de la HbA_Jcen comparación con los pacientes que recibieron exenatida de liberación inmediata(Tabla 2).

En ambos estudios se observó un efecto clínicamente relevante sobre la HbA_1c en los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y exenatida de liberación inmediata, independientemente de los tratamientos antidiabéticos previos.

En los dos estudios, el número de sujetos que lograron una reducción clínica y estadísticamente significativa de la HbA_Jc de <7% ó <7% fue superior en exenatida de liberación prolongada en comparación con liberación inmediata (p < 0,05 y p < 0,0001 respectivamente).

Tanto con exenatida de liberación prolongada como la de liberación inmediata, los pacientes lograron una reducción del peso en comparación con el valor basal, aunque la diferencia entre ambas ramas de tratamiento no fue significativa.

Los pacientes que completaron el estudio controlado de 30 semanas y la extensión del estudio no controlada, tuvieron reducciones adicionales en la HbA_1c y pérdida de peso sostenida durante al menos 52 semanas. Los pacientes evaluables que cambiaron de exenatida de liberación inmediata a exenatida de liberación prolongada (n=121) lograron la misma mejoría en la HbA_Jc de - 2,0 %, al final de la extensión de 22 semanas en comparación con el nivel basal, que los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada durante 52 semanas.

Tabla 2: Resultados de dos ensayos con exenatida de liberación prolongada frente a liberación inmediata en combinación con dieta y ejercicio solamente, con metformina y/o una sulfonilurea y metformina y/o tiazolidindiona (pacientes por intención de tratar)

Estudio de 24 semanas	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Exenatida de liberación inmediata l°^g
N	129	123
HbA_1c media (%)
Basal	8,5	8,4
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-1,6 (±0,1)**	-0,9 (±0,1)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,67 (-0,94; -0,39)**
Pacientes (%) que alcanzaron HbA_1c < 7 %	58	30
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) ( ± EE)	-1,4 (±0,2)	-0,3 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	97	94
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-2,3 (±0,4)	-1,4 (±0,4)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,95 (-1,91; 0,01)
Estudio de 30 semanas
N	148	147
HbA_1c media (%)
Basal	8,3	8,3
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-1,9 (±0,1)*	-1,5 (±0,1)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,33 (-0,54; -0,12)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA_1c < 7 %	73	57
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) ( ± EE)	-2,3 (±0,2)	-1,4 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	102	102
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-3,7 (±0,5)	-3,6 (±0,5)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,08 (-1,29;	,12)

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p < 0,05;**p < 0,0001

Se realizó un estudio de 26 semanas de duración, en el que se comparó exenatida de liberación prolongada 2 mg frente a insulina glargina una vez al día. Exenatida de liberación prolongada demostró un cambio mayor en la HbAi_c en comparación con insulina glargina. El tratamiento con exenatida de liberación prolongada disminuyó de forma significativa el peso corporal medio en comparación con el tratamiento con insulina glargina y estuvo asociado con menos eventos hipoglucémicos (Tabla 3).

Tabla 3: Resultados de un ensayo de 26 semanas con exenatida de liberación prolongada frente a insulina glargina en combinación con metformina sola o metformina y una sulfonilurea (pacientes por intención de tratar)

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Insulina glargina
N	233	223
HbA_1c media (%)
Basal	8,3	8,3
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-1,5 (±0,1)*	-1,3 (±0,1)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,16 (-0,29; -0,03)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA_1c < 7 %	62	54
Cambio en la glucosa sérica en ayunas (mmol/l) ( ± EE)	-2,1 (±0,2)	-2,8 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	91	91
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-2,6 (±0,2)	+1,4 (±0,2)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-4,05 (-4,57; -3,52)*

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p < 0,05 La insulina glargina se dosificó para alcanzar una concentración de glucosa objetivo de 4,0 a

5,5 mmol/l (72 a 100 mg/dl). La dosis media de insulina glargina al inicio del tratamiento fue de

10,1 UI/día y se elevó hasta 31,1 UI/día para los pacientes tratados con insulina glargina.

Los resultados a la semana 156 fueron consistentes con lo observado previamente en el informe intermedio de la semana 26. El tratamiento con exenatida de liberación prolongada mejoró significativa y persistentemente el control glucémico y el control de peso, en comparación con el tratamiento con insulina glargina. Los hallazgos de seguridad a las 156 semanas fueron consistentes con los notificados a las 26 semanas.

En un estudio doble ciego de 26 semanas, se comparó exenatida de liberación prolongada con la dosis diaria máxima de sitagliptina y pioglitazona en sujetos que también tomaban metformina. Todos los grupos de tratamiento presentaron una reducción significativa en la HbA_Jc en comparación con la situación basal. Exenatida de liberación prolongada demostró superioridad tanto a sitagliptina como a pioglitazona respecto al cambio de la HbA_Jc frente al valor basal.

Exenatida de liberación prolongada demostró reducciones de peso significativamente mayores en comparación con sitagliptina. Los pacientes con pioglitazona aumentaron de peso (Tabla 4).

Tabla 4: Resultados de un ensayo de 26 semanas con exenatida de liberación prolongada frente a sitagliptina y frente a pioglitazona en combinación con metformina (pacientes por intención de tratar)

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Sitagliptina 100 mg	Pioglitazona 45 mg
N	160	166	165
HbA_1c media (%)
Basal	8,6	8,5	8,5
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-1,6-(±0,1)*	-0,9 (±0,1)*	-1,2 (±0,1)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a sitagliptina	-0,63 (-0,89; -0,37)**
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a pioglitazona	-0,32 (-0,57; -0,06)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7 %	62	36	49
Cambio en la glucosa sérica en ayunas (mmol/l) ( ± EE)	-1,8 (±0,2)	-0,9 (±0,2)	-1,5 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	89	87	88
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-2,3 (±0,3)	-0,8 (±0,3)	+2,8 (±0,3)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a sitagliptina	-1,54	(-2,35; -0,72)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a pioglitazona	-5,10 (-5,91; -4,28)**

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p < 0,05;**p < 0,0001

Peso corporal

En todos los estudios con exenatida de liberación prolongada se ha observado una reducción del peso corporal en comparación con el valor basal. Esta reducción en el peso corporal se observó en pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada independientemente de la presencia de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de -2,9 kg a -5,2 kg con náuseas frente a -2,2 kg a -2,9 kg sin náuseas).

La proporción de pacientes que presentaron tanto una reducción del peso como de la HbA_Jc osciló entre un 70 % y un 79 % (la proporción de pacientes que presentaron una reducción de la HbA_1c osciló entre un 88 % y un 96 %).

Glucosa plasmática/sérica

El tratamiento con exenatida de liberación prolongada resultó en reducciones significativas de las concentraciones de glucosa plasmática/sérica en ayunas, estas reducciones se observaron desde las 4 semanas. También se observaron reducciones adicionales en las concentraciones postprandiales. La mejoría de las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

Función de la célula beta

Los estudios clínicos con exenatida de liberación prolongada han mostrado una mejoría en la función de la célula beta, utilizando medidas como las evaluaciones del modelo de homeostasis (HOMA-B).

La duración del efecto sobre la función de la célula beta se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

Tensión arterial

En los estudios con exenatida de liberación prolongada, se observó una reducción en la tensión arterial sistólica (de 2,9 mmHg a 4,7 mmHg). En el estudio de 30 semanas en el que se comparó con exenatida de liberación inmediata, tanto exenatida de liberación prolongada como exenatida de liberación inmediata redujeron significativamente la tensión arterial sistólica con respecto al valor basal (4,7±1,1 mmHg y 3,4±1,1 mmHg respectivamente), sin diferencia significativa entre los tratamientos. La mejoría en la tensión arterial se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

Lípidos en ayunas

Exenatida de liberación prolongada no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con exenatida de liberación prolongada en uno o más grupos de la población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades de absorción de exenatida reflejan las propiedades de liberación sostenida de la formulación de exenatida de liberación prolongada. Una vez absorbida en la circulación, exenatida es distribuida y eliminada siguiendo sus propiedades farmacocinéticas sistémicas conocidas (como se describe en esta sección).

Absorción

Tras la administración semanal de 2 mg de exenatida de liberación prolongada, las concentraciones medias de exenatida excedieron las concentraciones mínimas eficaces (~ 50 pg/ml) en dos semanas con un aumento gradual en la media de la concentración de exenatida en plasma durante 6 a 7 semanas. Posteriormente, se mantuvieron concentraciones de exenatida de aproximadamente 300 pg/ml, indicando que se había alcanzado el estado de equilibrio estacionario. Las concentraciones de exenatida en estado de equilibrio estacionario se mantienen durante el intervalo de una semana entre dosis, con una fluctuación mínima de pico a valle de esta concentración terapéutica media.

Distribución

El volumen de distribución aparente medio de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 l.

Biotransformación y eliminación

Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. El aclaramiento aparente medio de exenatida es de 9 l/h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis. Aproximadamente 10 semanas después de la suspensión del tratamiento con exenatida de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas medias de exenatida disminuyeron por debajo de las concentraciones mínimas detectables.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional de los pacientes con insuficiencia renal que recibieron 2 mg de exenatida de liberación prolongada indica que puede haber un incremento en la exposición sistémica de aproximadamente 74 % y 23 % (predicción de la mediana en cada grupo) en pacientes con insuficiencia renal moderada (N=10) y leve (N=56) respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal (N=84).

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se elimina principalmente por el riñón, y, por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte a las concentraciones sanguíneas de exenatida.

Sexo, raza y peso corporal

El sexo, la raza y el peso corporal no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

Edad avanzada

Los datos en pacientes de edad avanzada son limitados, pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta aproximadamente los 75 años.

En un estudio farmacocinético de exenatida de liberación inmediata en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de exenatida (10 pg) resultó en un aumento medio del AUC de exenatida del 36 % en 15 sujetos de edad avanzada, de 75 a 85 años de edad, en comparación con 15 sujetos de 45 a 65 años de edad, probablemente relacionado con la función renal reducida en el grupo de edad más avanzada (ver sección 4.2).

Población pediátrica

En un estudio farmacocinético a dosis única de exenatida de liberación inmediata en 13 pacientes con diabetes tipo 2 y con edades comprendidas entre los 12 y 16 años, la administración de exenatida (5 pg) resultó en una ligera disminución del AUC media (16 % menor) y de la C_max (25 % menor) en comparación con los observados en adultos. No se ha realizado ningún estudio farmacocinético con exenatida de liberación prolongada en la población pediátrica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad realizados con exenatida de liberación inmediata o exenatida de liberación prolongada.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas con exenatida de liberación prolongada, se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores tiroideos de células-C (adenomas y/o carcinomas) en ratas a todas las dosis (de 1,4 a 26 veces la exposición clínica en humanos con exenatida de liberación prolongada). Actualmente se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos.

Los estudios en animales con exenatida no indicaron efectos dañinos con respecto a la fertilidad; dosis altas de exenatida causaron efectos esqueléticos y redujeron el crecimiento fetal y neonatal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido) sacarosa

Disolvente carmelosa sódica cloruro sódico polisorbato 20

monohidrato fosfato dihidrógeno sódico heptahidrato fosfato disódico agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez 3 años.

Después de la suspensión

La suspensión se debe inyectar inmediatamente después de mezclar el polvo y el disolvente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservarse en nevera (2°C - 8°C).

No congelar.

El kit se puede conservar hasta 4 semanas por debajo de 30°C antes de su uso.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la mezcla del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El polvo está envasado en un vial de 3 ml de vidrio Tipo I, sellado con un tapón de goma de clorobutilo y un sello de aluminio con una tapa de plástico “flip-off’.

El disolvente está envasado en una jeringa precargada de 1,5 ml de vidrio Tipo I sellada con una tapa de goma de bromobutilo y un émbolo de goma.

Cada kit de dosis única contiene un vial de 2 mg de exenatida, una jeringa precargada con 0,65 ml de disolvente, un conector del vial y dos agujas para inyección (una de repuesto).

Tamaño del envase de 4 kits de dosis única y un envase múltiple consistente en 12 (3 envases de 4) kits de dosis única. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se debe instruir al paciente para desechar la jeringa de forma segura, con la aguja todavía puesta, después de cada inyección. El paciente no necesita guardar ninguno de los componentes del kit de dosis única.

El disolvente se debe inspeccionar visualmente antes de su uso. El disolvente solo se debe usar si es transparente y libre de partículas. Después de la suspensión, la mezcla solo se debe usar si es entre blanca y blanquecina y turbia.

Exenatida de liberación prolongada se debe inyectar inmediatamente después de la suspensión del polvo en el disolvente.

No se debe utilizar exenatida de liberación prolongada si ha sido congelado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertalje Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/696/001-002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 Junio 2011 Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 2 mg de exenatida. Después de la suspensión, cada pluma precargada proporciona una dosis de 2 mg en 0,65 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada.

Polvo: polvo de color blanco a blanquecino.

Disolvente: solución transparente, de incolora a amarillo pálido, a marrón pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bydureon está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en combinación conMetformina

• Sulfonilurea

• Tiazolidindiona

• Metformina y una sulfonilurea

• Metformina y una tiazolidindiona

en adultos que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de 2 mg de exenatida una vez por semana.

Los pacientes que cambien de exenatida de liberación inmediata (Byetta) a la de liberación prolongada pueden experimentar aumentos transitorios de la glucemia, que generalmente mejoran durante las dos primeras semanas después de haber iniciado el tratamiento.

Poblaciones especiales

Edad avanzada

Insuficiencia renal

El uso de exenatida de liberación prolongada no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Forma de administración

Exenatida de liberación prolongada se administra por el propio paciente. Cada pluma debe ser usada por una única persona y una única vez.

Para consultar las instrucciones de suspensión del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6 e “Instrucciones para el usuario”.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Exenatida de liberación prolongada no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Exenatida de liberación prolongada no debe ser administrado mediante inyección intravenosa o intramuscular.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, dosis únicas de exenatida de liberación inmediata aumentaron la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales, por lo que exenatida de liberación prolongada no está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada es muy limitada y no se recomienda el uso de exenatida de liberación prolongada.

Enfermedad gastrointestinal grave

Pancreatitis aguda

Se ha asociado el uso de agonistas del receptor de GLP-1 al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda.

Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con exenatida de liberación prolongada; si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento con exenatida de liberación prolongada no se debe reiniciar. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Medicamentos concomitantes

Interacción con warfarina

Hipoglucemia

Pérdida de peso rápida

Suspensión del tratamiento

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, es esencialmente “libre de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sulfonilureas

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de sulfonilurea, debido al incremento del riesgo de hipoglucemia asociado con la terapia con sulfonilureas (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Vaciado gástrico

Los siguientes estudios de interacción se han llevado a cabo utilizando 10 ^g de exenatida de liberación inmediata, pero no exenatida de liberación prolongada:

Warfarina

Inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa:

Al administrar exenatida de liberación inmediata concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y C_max de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40 % y 28 % respectivamente, y el C_ax se retrasó aproximadamente 4 h en comparación con la administración de lovastatina sola. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 30-semanas con exenatida de liberación inmediata, el uso concomitante de exenatida y de inhibidores de la HMG CoA reductasa no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver sección 5.1). No se requiere un ajuste predeterminado de la dosis, sin embargo se debe vigilar adecuadamente el perfil lipídico.

Digoxina y lisinopril

Etinil estradiol y levonorgestrel

Población pediátrica

Los estudios de interacciones con exenatida se han realizado sólo en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil

Debido al largo perido de eliminación de exenatida de liberación prolongada, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con exenatida de liberación prolongada. Se debe suspender el tratamiento con exenatida de liberación prolongada al menos 3 meses antes de un embarazo planeado.

Embarazo

Lactancia

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. exenatida de liberación prolongada no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en seres humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron principalmente gastrointestinales (náuseas que fue la reacción más frecuente, asociada con el inicio del tratamiento y que disminuyó con el tiempo y diarrea). Además, se dieron reacciones en el lugar de la inyección (prurito, nódulos, eritema), hipoglucemia (con una sulfonilurea) y dolor de cabeza. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con exenatida de liberación prolongada fueron de intensidad leve a moderada.

Desde la comercialización de exenatida de liberación inmediata se han comunicado raramente casos de pancreatitis aguda con una frecuencia no conocida e insuficiencia renal aguda notificada de forma poco frecuente (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1, más abajo, se indica la frecuencia de las reacciones adversas de exenatida de liberación prolongadaidentificada en los ensayos clínicos y las notificaciones espontáneas (no observadas en ensayos clínicos, frecuencia no conocida).

Tabla 1: Reacciones adversas de exenatida de liberación prolongada identificadas a partir de ensayos clínicos y notificaciones espontáneas

Sistema de clasificación de órganos / términos de las reacciones adversas	Frecuencia de aparición
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Rara	Muy rara	No conocida
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción anafiláctica				X¹
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipoglucemia (con una sulfonilurea)	X¹
Disminución del apetito		X¹
Deshidratación			X¹
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea		X¹
Mareos		X¹
Disgeusia			X¹
Somnolencia			X¹
Trastornos gastrointestinales
Obstrucción intestinal			X¹
Pancreatitis aguda (ver sección 4.4).						X²
Náuseas	X¹
Vómitos		X¹
Diarrea	X¹
Dispepsia		X¹
Dolor abdominal		X¹
Enfermedad por reflujo gastroesofágico		X¹
Distensión abdominal		X¹
Eructación			X¹
Estreñimiento		X¹
Flatulencia		X¹
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción macular y papular						X²
Prurito y/o urticaria		X¹
Edema angioneurótico						X²
Abscesos y celulitis en el lugar de la inyección						X²
Hiperhidrosis			X¹
Alopecia			X¹

Trastornos renales y urinarios
Alteración de la función renal, que incluye insuficiencia renal aguda, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal y aumento de la creatinina sérica (ver sección 4.4).		X¹
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Prurito en el lugar de la inyección	X¹
Fatiga	X¹
Eritema en el lugar de la inyección	X¹
Erupción en el lugar de la inyección		X¹
Astenia	X¹
Sensación de nerviosismo			X¹
Exploraciones complementarias
Aumento de la razón normalizada internacional (ver sección 4.4).				X²

¹ Frecuencia basada en los estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación prolongada n= 2.868 total, (pacientes tratados con sulfonilurea n= 1.002).

² Frecuencia basada en los datos de las notificaciones espontáneas de exenatida de liberación prolongada (denominador desconocido).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

En los 11 estudios con exenatida de liberación prolongada, la mayoría de los episodios de hipoglucemia (99,9 % n=649) fueron menores y remitieron con la administración oral de carbohidratos. Un paciente notificó una hipoglucemia mayor, ya que tuvo valores de glucosa en sangre bajos (2,2 mmol/l) y necesitó asistencia con un tratamiento oral de carbohidratos que resolvió el acontecimiento.

Náuseas

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante la fase de 6 meses controlada de los estudios las reacciones en el lugar de la inyección se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada frente a los pacientes tratados con comparador (16 % frente a un rango del 2-7 %). En general, estas reacciones en el lugar de la inyección fueron leves y normalmente no provocaron el abandono de los estudios. Los pacientes pueden recibir tratamiento para aliviar los síntomas mientras continuen con el tratamiento. Las siguientes inyecciones deberían hacerse cada semana en un lugar de inyección diferente. En experiencias tras la comercialización, se han notificado casos de abscesos y celulitis en el lugar de la inyección.

En los ensayos clínicos se obvervaron muy frecuentemente pequeños nódulos subcutáneos en el lugar de la inyección, en concordancia con las propiedades conocidas de las formulaciones de microsferas del polímero poli (D, L-lactida-co-glicolida). La mayoría de los nódulos individuales fueron asintomáticos, no interfirieron con la participación en el ensayo y se resolvieron entre las 4 y las 8 semanas.

Inmunogenicidad

La presencia de anticuerpos (títulos altos o bajos) no es predictiva del control glucémico para un paciente concreto.

En ensayos clínicos con exenatida de liberación prolongada, aproximadamente el 45 % de los pacientes desarrollaron títulos bajos de anticuerpos frente a exenatida en el momento de la evaluación del estudio. En conjunto, el porcentaje de pacientes con anticuerpos positivos fue uniforme a lo largo de los ensayos clínicos. En general, el nivel de control glucémico (HbA_1c) fue comparable al observado en aquellos pacientes sin títulos de anticuerpos. Por término medio, el 12 % de los pacientes en los estudios de fase 3 tuvieron títulos más altos de anticuerpos. En una proporción de éstos no existió respuesta glucémica a exenatida de liberación prolongada al final del periodo controlado de los estudios; el 2,6 % de los pacientes mostraron una ausencia de mejoría de la glucosa con títulos más altos de anticuerpos mientras que el 1,6 % no mostraron una mejoría de la glucosa en pacientes con anticuerpos negativos.

Para los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada, la incidencia de reacciones en el lugar de la inyección potencialmente inmunogénicas (la más frecuente prurito con o sin eritema) fue del 9 % durante el estudio de 30 semanas y los dos estudios de 26 semanas. Estas reacciones fueron observadas con menor frecuencia en pacientes con anticuerpos negativos (4 %) en comparación con pacientes con anticuerpos positivos (13 %), con una mayor incidencia en aquellos con títulos altos de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

Pérdida de peso rápida

Aumento de la frecuencia cardíaca

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos usados en la diabetes, otros antidiabéticos orales, excluidas Insulinas, código ATC: A10BX04.

Mecanismo de acción

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

Se ha visto que la administración de exenatida reduce la ingesta de comida, debido a una disminución del apetito y a un aumento de la saciedad.

Efectos farmacodinámicos

Eficacia clínica y seguridad

Control glucémico

En dos estudios, se ha comparado exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana con exenatida de liberación inmediata 5 ^g administrada dos veces al día durante 4 semanas seguido de exenatida de liberación inmediata 10 ^g administrada dos veces al día. Un estudio fue de 24 semanas de duración (n=252) y el otro de 30 semanas (n=295) seguido de una extensión abierta donde todos los pacientes fueron tratados con exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana durante 22 semanas más (n=243). En ambos estudios, la disminución de la HbA_1c fue evidente en ambos grupos de tratamiento ya en la primera medida post-tratamiento de la HbA_1c (semana 4 ó 6).

Exenatida de liberación prolongada mostró una reducción estadísticamente significativa de la HbA_1c en comparación con los pacientes que recibieron exenatida de liberación inmediata (Tabla 2).

En los dos estudios, el número de sujetos que lograron una reducción clínica y estadísticamente significativa de la HbA_1c de <7% ó <7% fue superior en exenatida de liberación prolongada en comparación con exenatida de liberación inmediata (p < 0,05 y p < 0,0001 respectivamente).

Tanto con exenatida de liberación prolongada como con la de liberación inmediata, los pacientes lograron una reducción del peso en comparación con el valor basal, aunque la diferencia entre ambas ramas de tratamiento no fue significativa.

Los pacientes que completaron el estudio controlado de 30 semanas y la extensión del estudio no controlada, tuvieron reducciones adicionales en la HbA_1c y pérdida de peso sostenida durante al menos 52 semanas. Los pacientes evaluables que cambiaron de exenatida de liberación inmediata a exenatida de liberación prolongada (n=121) lograron la misma mejoría en la HbA_1c de - 2,0 %, al final de la extensión de 22 semanas en comparación con el nivel basal, que los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada durante 52 semanas.

Estudio de 24 semanas	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Exenatida de liberación inmediata 10 pg
N	129	123
HbA_1c media (%)
Basal	8,5	8,4
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-1,6 (±0,1)**	-0,9 (±0,1)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,67 (-0,94; -0,39)**
Pacientes (%) que alcanzaron HbA_1c < 7 %	58	30
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) ( ± EE)	-1,4 (±0,2)	-0,3 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	97	94
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-2,3 (±0,4)	-1,4 (±0,4)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,95 (-1,91; 0,01)
Estudio de 30 semanas
N	148	147
HbA_1c media (%)
Basal	8,3	8,3
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-1,9 (±0,1)*	-1,5 (±0,1)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,33 (-0,54; -0,12)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA_1c < 7 %	73	57
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) ( ± EE)	-2,3 (±0,2)	-1,4 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	102	102
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-3,7 (±0,5)	-3,6 (±0,5)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,08 (-1,29;	,12)

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p < 0,05;**p < 0,0001

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Insulina glargina
N	233	223
HbA_1c media (%)
Basal	8,3	8,3
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-1,5 (±0,1)*	-1,3 (±0,1)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-0,16 (-0,29; -0,03)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA_1c < 7 %	62	54
Cambio en la glucosa sérica en ayunas (mmol/l) ( ± EE)	-2,1 (±0,2)	-2,8 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	91	91
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-2,6 (±0,2)	+1,4 (±0,2)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95 %)	-4,05 (-4,57; -3,52)*

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p < 0,05 La insulina glargina se dosificó para alcanzar una concentración de glucosa objetivo de 4,0 a 5,5 mmol/l (72 a 100 mg/dl). La dosis media de insulina glargina al inicio del tratamiento fue de

10,1 UI/día y se elevó hasta 31,1 UI/día para los pacientes tratados con insulina glargina.

Exenatida de liberación prolongada demostró reducciones de peso significativamente mayores en comparación con sitagliptina. Los pacientes con pioglitazona aumentaron de peso (Tabla 4).

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Sitagliptina 100 mg	Pioglitazona 45 mg
N	160	166	165
HbA_1c media (%)
Basal	8,6	8,5	8,5
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-1,6-(±0,1)*	-0,9 (±0,1)*	-1,2 (±0,1)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a sitagliptina	-0,63 (-0,89; -0,37)**
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a pioglitazona	-0,32 (-0,57; -0,06)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7 %	62	36	49
Cambio en la glucosa sérica en ayunas (mmol/l) ( ± EE)	-1,8 (±0,2)	-0,9 (±0,2)	-1,5 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	89	87	88
Cambio con respecto al valor basal ( ± EE)	-2,3 (±0,3)	-0,8 (±0,3)	+2,8 (±0,3)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a sitagliptina	-1,54	(-2,35; -0,72)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a pioglitazona	-5,10 (-5,91; -4,28)**

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p < 0,05;**p < 0,0001

Peso corporal

Glucosa plasmática/sérica

Función de la célula beta

La duración del efecto sobre la función de la célula beta se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

Tensión arterial

Lípidos en ayunas

Exenatida de liberación prolongada no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Población pediátrica

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Distribución

El volumen de distribución aparente medio de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 l.

Biotransformación y eliminación

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Sexo, raza y peso corporal

El sexo, la raza y el peso corporal no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

Edad avanzada

Los datos en pacientes de edad avanzada son limitados, pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta aproximadamente los 75 años.

Población pediátrica

En un estudio farmacocinético a dosis única de exenatida de liberación inmediata al día en 13 pacientes con diabetes tipo 2 y con edades comprendidas entre los 12 y 16 años, la administración de exenatida (5 pg) resultó en una ligera disminución del AUC media (16 % menor) y de la C_max (25 % menor) en comparación con los observados en adultos. No se ha realizado ningún estudio farmacocinético con exenatida de liberación prolongada en la población pediátrica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales con exenatida no indicaron efectos dañinos con respecto a la fertilidad; dosis altas de exenatida causaron efectos esqueléticos y redujeron el crecimiento fetal y neonatal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido) sacarosa

Disolvente carmelosa sódica cloruro sódico polisorbato 20

monohidrato fosfato dihidrógeno sódico heptahidrato fosfato disódico agua para preparaciones inyectables hidróxido sódico (para el ajuste del pH)

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez 3 años.

Después de la suspensión

La suspensión se debe inyectar inmediatamente después de mezclar el polvo y el disolvente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservarse en nevera (2 °C - 8 °C).

No congelar.

Las plumas se pueden conservar hasta 4 semanas por debajo de 30°C antes de su uso. Al final de este periodo, las plumas se deben utilizar o desechar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la mezcla del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada pluma de cámara doble contiene polvo de exenatida y disolvente en un cartucho de vidrio de tipo 1 sellado en un extremo con un tapón de goma de clorobutilo y un sello de aluminio y en el otro extremo con un émbolo de goma de clorobutilo. Las dos cámaras están separadas por un segundo émbolo de goma de clorobutilo. Se proporciona una aguja para cada pluma. Cada envase contiene también una aguja de repuesto. Solo se deben utilizar las agujas que se suministran con la pluma.

Tamaño del envase de 4 plumas precargadas de dosis única y un envase múltiple que contiene 12 (3 envases de 4) plumas precargadas de dosis única.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La pluma precargada es para un solo uso.

El polvo contenido en una cámara debe mezclarse con el disolvente contenido en la otra cámara de la pluma precargada. El disolvente se debe inspeccionar visualmente antes de su uso. El disolvente solo se debe usar si es transparente y libre de partículas. Después de la suspensión, la mezcla solo se debe usar si es entre blanca y blanquecina y turbia. Para mayor información sobre la suspensión y administración, consúltense el prospecto y las “Instrucciones para el Usuario”.

Solo se deben utilizar las agujas especiales que se suministran con la pluma.

Exenatida de liberación prolongada se debe inyectar por vía subcutánea inmediatamente después de mezclar el polvo y el disolvente.

No se debe utilizar exenatida de liberación prolongada si ha sido congelado.

Se debe instruir al paciente para que deseche la pluma de forma segura, con la aguja todavía puesta, después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertálje

Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/696/003-004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 de junio de 2011 Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park,

Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA Reino Unido

Swords Laboratories T/A Lawrence Laboratories

Unit 12 Distribution Centre, Shannon Industrial Estate, Shannon, Co. Clare Irlanda

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado

en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en

cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos

• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil de beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ESTUCHE DE 4 KITS DE DOSIS ÚNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada exenatida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 2 mg de exenatida.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes:

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido) sacarosa

Disolvente

carmelosa sódica cloruro sódico polisorbato 20

monohidrato fosfato dihidrógeno sódico heptahidrato fosfato disódico agua para preparaciones inyectables

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada. Cada envase contiene 4 kits de dosis-única:

1 kit de dosis única contiene:

1 vial con 2 mg de exenatida 1 jeringa precargada con 0,65 ml de disolvente

1 conector del vial

2 agujas para inyección

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Seguir las instrucciones para el usuario para preparar e inyectar la dosis.

Vía subcutánea.

Bydureon se debe inyectar inmediatamente después de la suspensión del polvo en el disolvente. Una vez a la semana.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

El kit se puede conservar hasta 4 semanas por debajo de 30°C antes de su uso. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertalje Suecia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/696/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

bydureon

ESTUCHE INTERIOR, ENVASE MÚLTIPLE DE 3 X (4 KITS DE DOSIS ÚNICA) - SIN BLUE BOX

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada exenatida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 2 mg de exenatida

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes:

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido) sacarosa

Disolvente

carmelosa sódica cloruro sódico polisorbato 20

monohidrato fosfato dihidrógeno sódico heptahidrato fosfato disódico agua para preparaciones inyectables

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada.

Forma parte de un envase múltiple de 3 x (4 kits de dosis única). No vender por separado. Cada envase contiene 4 kits de dosis única:

1 kit de dosis-única contiene:

1 vial con 2 mg de exenatida 1 jeringa precargada con 0,65 ml de disolvente

1 conector del vial

2 agujas para inyección

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Seguir las instrucciones para el usuario para preparar e inyectar la dosis.

Vía subcutánea.

Bydureon se debe inyectar inmediatamente después de la suspensión del polvo en el disolvente. Una vez a la semana.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

El kit se puede conservar hasta 4 semanas por debajo de 30°C antes de su uso. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertalje Suecia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/696/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

bydureon

ESTUCHE EXTERIOR, ENVASE MÚLTIPLE DE 3 X (4 KITS DE DOSIS ÚNICA) - QUE INCLUYE LA BLUE BOX

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada exenatida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 2 mg de exenatida

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes:

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido) sacarosa

Disolvente

carmelosa sódica cloruro sódico polisorbato 20

monohidrato fosfato dihidrógeno sódico heptahidrato fosfato disódico agua para preparaciones inyectables

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada. Envase múltiple de 3 x (4 kits de dosis única). No vender por separado.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Seguir las instrucciones para el usuario para preparar e inyectar la dosis.

Vía subcutánea.

Bydureon se debe inyectar inmediatamente después de la suspensión del polvo en el disolvente. Una vez a la semana

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

El kit se puede conservar hasta 4 semanas por debajo de 30°C antes de su uso. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertalje Suecia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/696/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

bydureon

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Bydureon 2 mg polvo inyectable

exenatida

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

2 mg

6. OTROS

AstraZeneca AB

ETIQUETA DEL DISOLVENTE_

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Disolvente para Bydureon

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN_

3. FECHA DE CADUCIDAD_

EXP

4. NÚMERO DE LOTE_

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES_

0,65 ml

6. OTROS_

AstraZeneca AB

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ESTUCHE (ENVASE DE 4 PLUMAS PRECARGADAS DE DOSIS ÚNICA)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en pluma

precargada

exenatida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada pluma precargada contiene 2 mg de exenatida. Tras la suspensión, la dosis obtenida es de 2 mg/0,65 ml.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes:

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido) sacarosa

Disolvente

carmelosa sódica cloruro sódico polisorbato 20

monohidrato fosfato dihidrógeno sódico heptahidrato fosfato disódico agua para preparaciones inyectables hidróxido sódico

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada. 4 plumas precargadas de dosis única 1 aguja para inyección de repuesto

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Seguir las instrucciones para el usuario para preparar e inyectar la dosis. Vía subcutánea.

Para un solo uso

Bydureon se debe inyectar inmediatamente después de la mezcla.

Una vez a la semana.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

Las plumas precargadas se pueden conservar hasta 4 semanas por debajo de 30°C antes de su uso. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertalje Suecia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/696/003

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

bydureon

ESTUCHE INTERIOR, ENVASE MÚLTIPLE DE 3 X (4 PLUMAS PRECARGADAS DE DOSIS ÚNICA) - SIN BLUE BOX

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en pluma

precargada

exenatida

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada pluma precargada contiene 2 mg de exenatida. Tras la suspensión, la dosis obtenida es de 2 mg/0,65 ml.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes:

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido) sacarosa

Disolvente

carmelosa sódica cloruro sódico polisorbato 20

monohidrato fosfato dihidrógeno sódico heptahidrato fosfato disódico agua para preparaciones inyectables hidróxido sódico

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada.

4 plumas precargadas de dosis única. Los componentes de un envase múltiple no pueden venderse por separado.

1 aguja para inyección de repuesto

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Para preparar e inyectar la dosis, seguir las instrucciones para el usuario. Vía subcutánea Para un solo uso

Bydureon se debe inyectar inmediatamente después de la mezcla.

Una vez a la semana

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

Las plumas precargadas se pueden conservar hasta 4 semanas por debajo de 30°C antes de su uso. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertalje Suecia

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/696/004

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

bydureon

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN E