Bendamustina Accord 2,5 Mg/Ml Polvo Para Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Bendamustina Accord 2,5 mg/ml polvo para concentrado para solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un vial contiene 25 mg de hidrocloruro de bendamustina (como hidrocloruro de bendamustina monohidrato).
Un vial contiene 100 mg de hidrocloruro de bendamustina (como hidrocloruro de bendamustina monohidrato).
1 ml de concentrado contiene 2,5 mg de hidrocloruro de bendamustina cuando se reconstituye según se indica en la sección 6.6.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Polvo microcristalino de color blanco.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de primera línea en leucemia linfocítica crónica (estadio B o C de Binet) en pacientes en los que no es adecuada una quimioterapia de combinación con fludarabina.
Tratamiento en monoterapia en pacientes con linfomas indolentes no-Hodgkin que hayan progresado durante o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con rituximab o un régimen que contenga rituximab.
Tratamiento de primera línea del mieloma múltiple (estadio II con progresión o estadio III de Durie-Salmon) en combinación con prednisona, en pacientes mayores de 65 años que no son candidatos a un autotrasplante de células progenitoras y que tengan una neuropatía clínica en el momento del diagnóstico que impide el uso de tratamientos a base de talidomida o bortezomib.
4.2 Posología y forma de administración
Para perfusión intravenosa durante 30 a 60 minutos (ver sección 6.6).
La perfusión debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos.
Una pobre función de la médula ósea se relaciona con un aumento de la toxicidad hematológica inducida por la quimioterapia. No se instaurará el tratamiento si la cifra de leucocitos es <3.000/pl y/o si la de plaquetas es <75.000/pl (ver sección 4.3)
Monoterapia para la leucemia linfocítica crónica
Hidrocloruro de bendamustina 100 mg/m 2 de superficie corporal, los días 1 y 2; cada 4 semanas.
Monoterapia para los linfomas no-Hodgkin indolentes refractarios a rituximab
Hidrocloruro de bendamustina 120 mg/m2 de superficie corporal, los días 1 y 2; cada 3 semanas.
Mieloma múltiple.
Hidrocloruro de bendamustina , 120 - 150 mg/m2 de superficie corporal, los días 1 y 2 y prednisona 60 mg/m2 de superficie corporal, por vía i.v. u oral, los días 1 a 4; cada 4 semanas.
El tratamiento se debe suspender o retrasar si la cifra de leucocitos es <3.000/pl y/o si la de plaquetas es <75.000/pl. Se podrá reanudar el tratamiento cuando la cifra de leucocitos sea >4.000/pl y la de plaquetas sea >100.000/pl.
El nadir de leucocitos y plaquetas se alcanza al cabo de 14 a 20 días, con regeneración después de 3 a 5 semanas. Durante los intervalos sin tratamiento se recomienda una estricta monitorización del hemograma (ver sección 4.4).
Si se produce toxicidad no hematológica, las reducciones de la dosis se basarán en los peores grados CTC (Common Toxicity Criteria ) observados en el ciclo precedente. En caso de toxicidad de grado 3 de los CTC, se recomienda reducir la dosis un 50 %. En caso de toxicidad de grado 4 de los CTC, se recomienda interrumpir el tratamiento.
Si un paciente requiere una modificación de la dosis, la dosis reducida calculada de manera individual, se administrará los días 1 y 2 del respectivo ciclo de tratamiento.
Para instrucciones sobre reconstitución y dilución previas a la administración ver sección 6.6.
Insuficiencia hepática
Basándose en los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes que presenten insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl). Se recomienda reducir la dosis en un 30 % en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina sérica de 1,2 a 3,0 mg/dl).
No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (valores de bilirrubina sérica >3,0 mg/dl) (ver la sección 4.3).
Insuficiencia renal
Basándose en los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con aclaramiento de creatinina = 10 ml/min. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada.
Población pediátrica
No hay experiencia en niños y adolescentes con bendamustina.
Pacientes de edad avanzada
No hay evidencias que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los pacientes de edad avanzada (ver la sección 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Durante el periodo de lactancia.
Insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dl).
Ictericia.
Supresión medular grave y alteraciones graves del hemograma (reducción de la cifra de leucocitos < 3.000/pl o de la de plaquetas < 75.000/pl).
Cirugía mayor en los 30 días anteriores del inicio del tratamiento.
Infecciones, sobre todo si se acompañan de leucocitopenia.
Vacunación frente a fiebre amarilla.
3E
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Mielosupresión
Los pacientes tratados con hidrocloruro de bendamustina pueden experimentar mielosupresión. En caso de mielosupresión relacionada con el tratamiento, se vigilarán los leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos al menos una vez a la semana. Antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, se recomienda que el paciente presente la cifras siguientes: Recuento de leucocitos > 4.000/pl y/o recuento de plaquetas > 100.000/pl.
Infecciones
Se han notificado casos de infecciones, incluyendo neumonía y sepsis. En raras ocasiones la infección ha estado relacionada con una hospitalización, un shock séptico o la muerte. Los pacientes que presentan neutropenia y/o linfopenia tras el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina son más susceptibles a las infecciones. A los pacientes que presenten mielosupresión después del tratamiento con hidrocloruro de bendamustina se les aconsejará que se pongan en contacto con un médico si presentan síntomas o signos de infección, como fiebre o síntomas respiratorios.
Reacciones cutáneas
Se han notificado algunas reacciones cutáneas. Estas reacciones incluyen erupciones cutáneas, reacciones cutáneas tóxicas y exantema bulloso. Algunos acontecimientos se produjeron al combinar hidrocloruro de bendamustina con otros agentes antineoplásicos, por lo que la relación es dudosa. Cuando se producen reacciones cutáneas, pueden ser progresivas y aumentar de intensidad si se mantiene el tratamiento. Si las reacciones cutáneas son progresivas, se suspenderá la administración de Bendamustina Accord con carácter transitorio o definitivo. Si se sospecha que existe una relación entre las reacciones cutáneas graves y hidrocloruro de bendamustina, se suspenderá el tratamiento.
Pacientes con trastornos cardíacos
Durante el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina se monitorizará estrechamente la concentración sanguínea de potasio y se administrarán suplementos de potasio si éste baja de 3,5 mEq/l, y se realizarán ECG.
Náuseas, vómitos
Se puede administrar un antiemético para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos.
Síndrome de lisis tumoral
En pacientes en ensayos clínicos se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral asociados al tratamiento con Bendamustina Accord. Este trastorno suele empezar en las 48 horas siguientes a la primera administración de Bendamustina Accord y, si no se actúa, puede producir una insuficiencia renal y la muerte. Las medidas preventivas incluyen mantener una volemia adecuada y vigilar estrechamente los parámetros de bioquímica sanguínea, sobre todo las concentraciones de potasio y ácido úrico. Se puede considerar la posibilidad de utilizar alopurinol en las dos primeras semanas de tratamiento con Bendamustina Accord, pero no es necesario hacerlo sistemáticamente. Sin embargo, se han comunicado unos pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson y Necrolisis Epidérmica Tóxica cuando bendamustina y alopurinol se administraron de forma concomitante.
Anafilaxia
Las reacciones a la perfusión de hidrocloruro de bendamustina han sido frecuentes en los ensayos clínicos. Los síntomas suelen ser leves e incluyen fiebre, escalofríos, prurito y erupciones cutáneas. En casos excepcionales se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Después del primer ciclo de tratamiento, se debe preguntar a los pacientes por los síntomas indicativos de reacciones a la perfusión. En los pacientes que hayan experimentado previamente reacciones a la perfusión y que vayan a recibir más ciclos, se debe considerar adoptar medidas de prevención para prevenir las reacciones graves, como la administración de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides.
Los pacientes que experimentaron reacciones alérgicas de grado 3 o peores normalmente no se les volvió a aplicar el tratamiento.
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Anticoncepción
Hidrocloruro de bendamustina es teratógeno y mutágeno.
Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento. Los varones no deben procrear durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Antes de recibir tratamiento con hidrocloruro de bendamustina, deberán asesorarse sobre la conservación de espermatozoides, porque puede producirse una esterilidad irreversible.
Extravasación
Si se produce una extravasación, la inyección deberá detenerse de inmediato. Se retirará la aguja tras una breve aspiración. A continuación se enfriará la zona de tejido afectada. Se elevará el brazo. No está claro que un tratamiento adicional, como el uso de corticosteroides, sea beneficioso.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacción in vivo.
Cuando se combina Bendamustina Accord con agentes mielosupresores, se puede potenciar el efecto de Bendamustina Accord y/o de los medicamentos administrados simultáneamente en la médula ósea. Cualquier tratamiento que reduzca el estado funcional del paciente o que deteriore la función de la médula ósea puede aumentar la toxicidad de Bendamustina Accord.
La combinación de Bendamustina Accord con ciclosporina o tacrolimus puede provocar una excesiva inmunosupresión, con riesgo de linfoproliferación.
Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos tras la vacunación con virus vivos, y aumentar el riesgo de infección, lo que puede llevar a un resultado fatal. Este riesgo aumenta en sujetos que ya están inmunocomprometidos por una enfermedad subyacente.
El metabolismo de bendamustina incluye al isoenzima (CYP) 1A2 del citocromo P450 (ver sección 5.2). Por tanto, existe un potencial de interacción con los inhibidores de la CYP1A2 como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir y cimetidina.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos suficientes sobre el uso de Bendamustina Accord en mujeres embarazadas. En estudios no clínicos, hidrocloruro de bendamustina resultó mortal para fetos y embriones, teratógena y genotóxica (ver sección 5.3). Bendamustina Accord no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Hay que informar a la madre del riesgo para el feto. Si el tratamiento con Bendamustina Accord durante la gestación resulta absolutamente necesario o si se produce un embarazo durante el tratamiento, se informará a la paciente del riesgo para su hijo y se le vigilará estrechamente. Hay que considerar la posibilidad de consejo genético.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces antes y durante el tratamiento con Bendamustina Accord.
Se aconseja a los varones tratados con Bendamustina Accord que no procreen durante el tratamiento ni en los 6 meses siguientes tras la finalización del mismo. Dada la posibilidad de esterilidad irreversible con Bendamustina Accord, antes del tratamiento se debe asesorar sobre la conservación de espermatozoides.
Lactancia
No se conoce si bendamustina pasa a la leche materna, por lo que está contraindicada durante el período de lactancia (ver sección 4.3). Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con Bendamustina Accord.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han comunicado ataxia, neuropatía periférica y somnolencia durante el tratamiento con Bendamustina Accord (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser avisados de que si experimentan alguno de estos síntomas deben evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes con hidrocloruro de bendamustina son reacciones hematológicas (leucopenia, trombopenia), dermatológicas (reacciones alérgicas), constitucionales (fiebre) o digestivas (náuseas, vómitos).
En la tabla siguiente se presentan los datos obtenidos con hidrocloruro de bendamustina en ensayos clínicos.
|
Clasificación de sistema u órgano MedDRA |
Muy frecuentes (=1/10) |
Frecuentes (= 1/100, < 1/10) |
Poco frecuentes (= 1/1.000 -< 1/100) |
Raras (= 1/10.000 -<1/1.000 ) |
Muy raras (< 1/10.000) |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección sin especificar |
Sepsis |
Neumonía atípica primaria | ||
|
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas |
Síndrome de lisis tumoral | ||||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Leucopenia sin especificar, trombocitopenia |
Hemorragia, anemia, neutropenia |
Hemólisis | ||
|
Trastornos del sistema inmunitario |
Hipersensibilid ad sin especificar |
Reacción anafiláctica, anafilactoide |
Shock Anafiláctico | ||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Insomnio |
Somnolencia, afonía |
Disgeusia, parestesias, neuropatía sensitiva periférica, síndrome anticolinérgico , trastornos neurológicos, ataxia, encefalitis | ||
|
Trastornos cardíacos |
Disfunción cardiaca como palpitaciones, angina de |
Derrame pericárdico |
Taquicardia, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca |
|
Clasificación de sistema u órgano MedDRA |
Muy frecuentes (=1/10) |
Frecuentes (= 1/100, < 1/10) |
Poco frecuentes (= 1/1.000 -< 1/100) |
Raras (= 1/10.000 -<1/1.000 ) |
Muy raras (< 1/10.000) |
|
pecho, arritmia | |||||
|
Trastornos vasculares |
Hipotensión, hipertensión |
Insuficiencia circulatoria aguda |
Flebitis | ||
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Disfunción pulmonar |
Fibrosis pulmonar | |||
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Trastornos gastrointestinal es |
Náuseas, vómitos |
Diarrea, estreñimiento, estomatitis |
Esofagitis hemorrágica, hemorragia gastrointestina l | ||
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia, trastornos cutáneos sin especificar |
Eritema, dermatitis, prurito, erupción maculopapulosa, hiperhidrosis | |||
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Amenorrea |
Infertilidad | |||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración |
Inflamación de las mucosas, fatiga, pirexia |
Dolor, escalofríos, deshidratación, anorexia |
Fallo multiorgánico | ||
|
Pruebas complementari as |
Reducción de la hemoglobina, aumento de la creatinina, aumento de la urea |
Elevación de la ALT, elevación de la AST, elevación de la fosfatasa alcalina, elevación de la bilirrubina, hipopotasemia |
Se han comunicado un número pequeño de casos de Síndrome de Stevens-Johnson y de Necrolisis Epidérmica Tóxica en pacientes a los que se les administró bendamustina en combinación con alopurinol o en combinación con alopurinol y rituximab.
LITTCA
ALDAD
ota efe
Puede disminuir la proporción CD4/CD8. Se ha observado una disminución del recuento de linfocitos. En los pacientes inmunodeprimidos puede aumentar el riesgo de infección (p. ej., por Herpes zoster).
Ha habido casos aislados de necrosis tras la administración extravascular accidental y de necrosis epidérmica tóxica, síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.
Ha habido casos de tumores secundarios, como síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda y carcinoma bronquial. No se ha determinado la asociación con Bendamustina Accord.
Notificación de sospechas de reaciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
Tras la aplicación de una perfusión de Bendamustina Accord durante 30 minutos, una vez cada 3 semanas, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 280 mg/m2. Los acontecimientos cardíacos de grado 2 de los CTC fueron compatibles con las alteraciones isquémicas observadas en el ECG, y se consideró que limitaban la dosis.
En un estudio posterior en el que se administraron infusiones de Bendamustina Accord durante 30 minutos los días 1 y 2, cada tres semanas, se observó que la DMT era de 180 mg/m 2 . La toxicidad que limitaba la dosis fue la trombocitopenia de grado 4. Con esta pauta la toxicidad cardiaca no limitó la dosis.
Medidas
No existe un antídoto específico. Se puede hacer un trasplante de médula ósea y administrar transfusiones (plaquetas, concentrados de eritrocitos) o factores de crecimiento hematológicos, como medidas eficaces para controlar las reacciones adversas hematológicas.
Hidrocloruro de bendamustina clorhidrato y sus metabolitos son dializables en pequeña medida.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, agentes alquilantes Código ATC: L01AA09
Hidrocloruro de bendamustina en un agente antitumoral alquilante con una actividad única. Los efectos antineoplásicos y citocidales de hidrocloruro de bendamustina se basan esencialmente en un entrecruzamiento de las cadenas del ADN dobles y simples por alquilación. Como resultados, se alteran las funciones de la matriz del ADN y de la síntesis y reparación del ADN. El efecto antitumoral de hidrocloruro de bendamustina se ha demostrado en diversos estudios in vitro en diferentes líneas celulares de tumores humanos (cáncer de mama, carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico, carcinoma de ovario y diferentes tipos de leucemias) e in vivo en diferentes modelos experimentales con tumores de ratón, rata y ser humano (melanoma, cáncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y carcinoma de pulmón microcítico).
Se ha demostrado que hidrocloruro de bendamustina tiene un perfil de actividad en líneas celulares de tumores humanos distinto al de otros agentes alquilantes. El principio activo presentó una resistencia cruzada nula o muy escasa en líneas celulares de tumores humanos con diferentes mecanismos de resistencia, debido en parte una interacción con el ADN comparativamente persistente. También se ha demostrado en estudios clínicos que no existe una resistencia cruzada completa entre bendamustina y las antraciclinas, los agentes alquilantes o rituximab. No obstante, se han evaluado pocos pacientes.
Leucemia linfocítica crónica
La indicación de uso en leucemia linfocítica crónica está apoyada por un estudio abierto, que compara bendamustina con clorambucilo. En el estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado participaron 319 pacientes con leucemia linfocítica crónica en estadio B o C de Bidet, no tratados previamente y que necesitaban tratamiento. Se comparó el tratamiento de primera línea con hidrocloruro de bendamustina 100 mg/m 2 i.v. los días 1 y 2 (BEN) con el tratamiento con clorambucilo 0,8 mg/kg los días 1 y 15 (CLB) durante 6 ciclos en ambos brazos. Los pacientes recibieron alopurinol como prevención del síndrome de lisis pulmonar.
La mediana de la supervivencia libre progresión de los pacientes tratados con BEN fue significativamente más prolongada que la de los tratados con CLB (21,5 frente a 8,3 meses, p < 0,0001 en el ultimo seguimiento). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global (no se alcanzó la mediana). La mediana de la duración de la remisión fue de 19 meses con BEN y de 6 meses con CLB (p < 0,0001). La evaluación de la seguridad no puso de manifiesto efectos adversos inesperados por su naturaleza o su frecuencia, en ninguno de los dos grupos de tratamiento. Se redujo la dosis de BEN en el 34 % de los pacientes. Se retiró del estudio al 3,9 % de los pacientes tratados con BEN por reacciones alérgicas.
Linfomas no-Hodgkin indolentes
La indicación en linfoma no-Hodgkin indolente se apoya en dos estudios no controlados de fase II.
En el estudio pivotal prospectivo, multicéntrico y abierto, 100 pacientes que presentaban linfoma no-Hodgkin indolente de linfocitos B, refractario a rituximab en monoterapia o terapia combinada, recibieron BEN en monoterapia. Los pacientes habían recibido anteriormente una mediana de tres ciclos de quimioterapia o de tratamientos biológicos. La mediana del número de ciclos recibidos anteriormente con rituximab fue de 2. Los pacientes no habían respondido o habían progresado en los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab. La posología fue de BEN 120 mg/m 2 i.v. los días 1 y 2, planificado durante al menos 6 ciclos. La duración del tratamiento dependía de las respuestas (6 ciclos planificados). La tasa de respuestas globales fue del 75 %, con un 17 % de respuestas completas (RC y RCnc) y un 58 % de respuestas parciales, evaluadas por un comité de revisión independiente. La mediana de la duración de la remisión fue de 40 semanas. Por lo general, BEN fue bien tolerado administrado en esta dosis y con esta pauta.
La indicación está también apoyada por otro estudio prospectivo, multicéntrico y abierto, que incluyó 77 pacientes. La población del estudio era más heterogénea e incluía: pacientes que presentaban linfoma no-Hodgkin de linfocitos B, indolente o transformado, refractario a rituximab en monoterapia o terapia combinada. Los pacientes no habían respondido o habían progresado en los 6 meses posteriores al tratamiento previo con rituximab, o habían tenido una reacción adversa al tratamiento previo con rituximab. Los pacientes habían recibido una mediana de tres ciclos de quimioterapia o de tratamiento biológico. La mediana del número de ciclos previos con rituximab fue de 2. La tasa de respuestas globales fue del 76 %, con una mediana de duración de la respuesta de 5 meses (29 [IC 95%, 22,1 - 43,1] semanas).
Mieloma múltiple
En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto se incluyeron 131 pacientes con mieloma múltiple avanzado (estadio II con progresión o estadio III de Duire-Salmon). Se comparó el tratamiento de primera línea con hidrocloruro de bendamustina combinado con prednisona (BP) con el tratamiento con melfalán y prednisona (MP). No se tuvieron en cuenta en la inclusión en el ensayo, ni la elegibilidad para el trasplante ni la presencia de comorbilidades específicas. La posología fue hidrocloruro de bendamustina 150 mg/m2 i.v. los días 1 y 2 o melfalán 15 mg/m2 i.v. el día 1, los dos combinados con prednisona. La duración del tratamiento dependía de la respuesta y duró una media de 6,8 ciclos en el grupo de BP y 8,7 ciclos en el grupo de MP.
Los pacientes en tratamiento con BP tuvieron una mediana más larga de supervivencia libre progresión que los pacientes tratados con MP (15 [IC95% 12-21] meses, frente a 12 [IC 95% 10-14] meses) (p=0,0566).
La mediana del tiempo hasta el fallo del tratamiento fue de 14 meses con BP y de 9 meses con MP. La duración de la remisión fue de 18 meses con BP y de 12 meses con MP. La diferencia en la supervivencia global no es significativa (35 meses con BP y 33 con MP). La tolerabilidad de los fármacos de los dos grupos de tratamiento estuvo en línea con sus respectivos perfiles de seguridad, con un número significativamente superior de reducciones de dosis en el brazo de BP.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Distribución
La semivida de eliminación ti/2B en 12 pacientes, después de 30 minutos de perfusión i.v. de 120 mg/m 2 de superficie corporal, fue de 28,2 minutos.
Después de 30 minutos de perfusión i.v., el volumen de distribución central fue de 19,3 l. El volumen de distribución en el estado de equilibrio, tras la administración de un bolus i.v. fue de 15,8 a 20,5 litros.
Más del 95 % del principio se une a las proteínas plasmáticas (fundamentalmente a la albúmina).
Biotransformación
Una importante vía de eliminación de bendamustina es la hidrólisis a monohidroxi- y dihidroxi-bendamustina. En la formación de N-desmetil-bendamustina y gamma-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático interviene la isoenzima (CYP) 1A2 del citocromo P450. Otra vía importante del metabolismo de bendamustina es la conjugación con glutation.
In vitro, bendamustina no inhibe las isoenzimas CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ni CYP 3A4. Eliminación
La media total de aclaramiento total en 12 pacientes, después de 30 minutos de perfusión i.v. de 120 mg/m 2 de superficie corporal, fue de 639,4 ml/min. Aproximadamente el 20 % de la dosis administrada se recuperó en la orina en 24 horas. Los compuestos eliminados por la orina, ordenados en función de las cantidades eliminadas, fueron: monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabolito oxidado > N-desmetil bendamustina. En la bilis se eliminan principalmente los metabolitos polares.
Insuficiencia hepática
En pacientes con 30 - 70 % de afectación hepática por el tumor e insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl) el comportamiento farmacocinético no se modificó. No hubo diferencias significativas con los pacientes con función hepática y renal normal en cuanto a la C máx , la t máx , el AUC, la t 1/2B , el volumen de distribución y el aclaramiento. El AUC y el aclaramiento corporal total de bendamustina se correlacionaron inversamente con la bilirrubina sérica.
Insuficiencia renal
En pacientes con aclaramiento de creatinina >10 ml/min, incluidos pacientes dependientes de diálisis, no se observaron diferencias significativas con los pacientes con función hepática y renal normal, en cuanto a la C máx , la t máx , el AUC, la t 1/2B , el volumen de distribución y el aclaramiento.
Pacientes de edad avanzada
Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos en personas de hasta 84 años de edad. La edad avanzada no afectó a la farmacocinética de bendamustina.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos pero apreciadas en animales con exposiciones a niveles similares a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:
Las investigaciones histológicas realizadas en perros mostraron hiperemia macroscópica visible de la mucosa y hemorragia en el tracto digestivo. Investigaciones microscópicas revelaron grandes alteraciones del tejido linfático, indicativas de inmunodepresión y cambios tubulares en los riñones y los testículos, así como alteraciones atróficas y necróticas del epitelio prostático.
En los estudios realizados con animales se constató que bendamustina es embriotóxica y teratógena. Bendamustina induce aberraciones de los cromosomas y es mutagénica tanto in vivo como in vitro. En estudios a largo plazo realizados con ratones hembra, bendamustina ha sido cancerígena.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no se debe mezclar con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez 3 años.
El polvo debe reconstituirse inmediatamente después de abrir el vial.
El concentrado reconstituido debe disolverse inmediatamente en solución de cloruro sódico al 0,9 %. Solución para perfusión
Tras la reconstitución y la dilución, se ha demostrado que el producto permanece química y físicamente estable durante 3,5 horas a 25 °C y durante 2 días de 2 °C a 8 °C, en bolsas de polietileno.
Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. De lo contrario, los tiempos y las condiciones de almacenamiento previos al uso son responsabilidad del usuario y no superaran normalmente las 24 horas a 2°C - 8°C a menos que la reconstitución/dilución tenga lugar en unas condiciones asépticas validadas y controladas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación Conservar en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Viales de vidrio de tipo I ámbar, de 10 ml o 50 ml, con tapón de goma de bromobutilo y capuchón de aluminio tipo flip-off.
Los viales de 10 ml contienen 25 mg de hidrocloruro de bendamustina y se presentan en envases de 5, 10 y 20 viales.
Los viales de 50 ml contienen 100 mg de hidrocloruro de bendamustina y se presentan en envases de 1 y 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Al manipular Bendamustina Accord se evitará inhalarlo y que entre en contacto con la piel o las mucosas (¡hay que llevar guantes y ropa protectora!). Si se contamina una parte del cuerpo, se lavará cuidadosamente con agua y jabón; los ojos se lavarán con solución salina fisiológica. Si es posible, se recomienda trabajar en mesas de seguridad especiales (flujo laminar) con lámina absorbente desechable, impermeable a los líquidos. Las mujeres embarazadas no deben manipular citostáticos.
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El polvo para concentrado para solución para perfusión se reconstituirá con agua para inyectables, se disolverá en solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) y a continuación se administrará mediante perfusión intravenosa. Se deben aplicar técnicas asépticas.
1. Reconstitución
Reconstituya cada vial de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml polvo para concentrado para solución para perfusión conteniendo 25 mg de hidrocloruro de bendamustina en 10 ml de agua para preparaciones inyectables agitándolo.
Reconstituya cada vial de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml polvo para concentrado para solución para perfusión conteniendo 100 mg de hidrocloruro de bendamustina en 40 ml de agua para preparaciones inyectables, agitándolo.
El concentrado reconstituido contiene 2,5 mg de hidrocloruro de bendamustina por ml y es una solución clara e incolora.
2. Dilución
Nada más obtener una solución clara (habitualmente después de 5 a 10 minutos), diluir inmediatamente la dosis total recomendada de Bendamustina Accord 2,5 mg/ml polvo para concentrado para solución para perfusión en solución de NaCl al 0,9 %, para conseguir un volumen final de 500 ml aproximadamente. Bendamustina Accord 2,5 mg/ml polvo para concentrado para solución para perfusión debe diluirse en solución de NaCl al 0,9 % y no en ninguna otra solución inyectable.
3. Administración
La solución se administra en perfusión intravenosa durante 30 a 60 minutos.
Los viales son para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio 2014
3E
¡y
taños