Atripla 600 Mg/200 Mg/245 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color rosa, en forma de cápsula, de dimensiones 20 mm x 10,4 mm, marcado en una de las caras con “123”, liso en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Atripla es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 de < 50 copias/ml en su terapia antirretroviral combinada actual durante más de tres meses.

Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Atripla antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretroviral (ver secciones 4.4 y 5.1).

La demostración del beneficio de Atripla se basa principalmente en los datos de 48 semanas de un ensayo clínico en los que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviral combinada cambiaron a Atripla (ver sección 5.1). Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con Atripla en pacientes naive al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.

No se dispone de datos para apoyar la combinación de Atripla y otros fármacos antirretrovirales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de Atripla es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.

Si un paciente omite una dosis de Atripla en el plazo de 12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Atripla lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de Atripla más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Atripla, debe tomar otro comprimido. Si vomita más de 1 hora después de tomar Atripla, no es necesario que tome otra dosis.

Se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 4.8). Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz con respecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8).

Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de Atripla con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxil fumarato si se toma con alimentos (ver sección 5.2). No se dispone de datos sobre la traducción clínica de la disminución de la exposición farmacocinética. En pacientes virológicamente suprimidos, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada (ver sección 5.1).

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Atripla, o cuando sea necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

Si se suspende el tratamiento con Atripla, debe prestarse atención a la semivida prolongada de efavirenz (ver sección 5.2) y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina.

A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

Ajuste de la dosis: si se administra Atripla concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, se puede considerar la administración adicional de 200 mg/día (800 mg total) de efavirenz (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Atripla debe administrarse con precaución a los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Atripla no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no puede conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de Atripla en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática leve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Clase A) pueden tratarse con la dosis de Atripla normalmente recomendada (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Los pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si ocurriesen reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz (ver secciones 4.3 y 4.4).

Si se interrumpe el tratamiento de Atripla en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Atripla en niños menores de 18 años (ver sección 5.2).

Forma de administración

Los comprimidos de Atripla deben tragarse enteros, con agua, una vez al día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C) (ver sección 5.2).

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competición de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria) (ver sección 4.5).

Administración concomitante con voriconazol. Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que Atripla es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse (ver sección 4.5).

Administración concomitante con medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum o Hierba de San Juan) debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Administración concomitante con otros medicamentos

Como combinación fija, Atripla no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Atripla no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina, Atripla no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). Atripla no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

No se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina, puesto que la exposición a didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir disoproxil fumarato, lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

No se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de Atripla en combinación con otros antirretrovirales.

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.5).

Cambio desde un régimen antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa Los datos disponibles actualmente muestran una tendencia a que, en los pacientes con régimen antirretroviral que contiene un inhibidor de la proteasa, el cambio a Atripla puede llevar una reducción de la respuesta al tratamiento (ver sección 5.1). Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si aumenta la carga viral y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de la proteasa.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciban Atripla o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de VIH

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Efecto de los alimentos

La administración de Atripla con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.8).

Se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática

La farmacocinética, seguridad y eficacia de Atripla no han sido establecidas en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver sección 5.2). Atripla está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Puesto que el efavirenz se metaboliza principalmente mediante el sistema del CYP, se deben tomar precauciones a la hora de administrar Atripla a pacientes con insuficiencia hepática leve. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos (ver sección 4.2).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con Atripla frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

Acontecimientos hepáticos

También ha habido notificaciones post-comercialización de fallo hepático en pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Debe considerarse la realización de un control de las enzimas hepáticas en todos los pacientes independientemente de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)

Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con TARC tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de Atripla para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1). La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por el VIH. La interrupción del tratamiento con Atripla en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Atripla hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con Atripla. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación post-tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Síntomas psiquiátricos

Se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones post-comercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico. Se debe aconsejar a los pacientes, que si experimentan síntomas como depresión grave, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si el riesgo de continuación de la terapia supera los beneficios (ver sección 4.8).

Síntomas del sistema nervioso

Se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los ensayos clínicos cuyos síntomas incluyen los siguientes, aunque no están limitados a estos: mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración, sueños anormales. Se observó también mareo en ensayos clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Se ha notificado cefalea en ensayos clínicos con emtricitabina (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Los pacientes deben ser informados de que si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones

Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivantes que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Insuficiencia renal

Atripla no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no puede obtenerse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.2 y 5.2). Debe evitarse el uso de Atripla con el uso concomitante o reciente de un medicamento nefrotóxico. Si el uso concomitante de Atripla y fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal (ver sección 4.5).

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra Atripla de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) (ver sección 4.8).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con Atripla y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal) si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Atripla. Puesto que Atripla es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con Atripla se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Atripla en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Atripla, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Efectos óseos

En un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la densidad mineral ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas.

En otros ensayos (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato como parte de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Reacciones cutáneas

Se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de Atripla. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz (ver sección 4.8). La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de Atripla a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovirales de la clase de ITINN es limitada.

Atripla no se recomienda en pacientes que hayan sufrido una reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) tomando ITINN.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con la estavudina, la didanosina y la zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con regímenes que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC.

Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y pneumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones

Atripla se debe evitar en pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N (ver secciones 4.1 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Atripla no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. En los pacientes de edad avanzada es más probable que tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Atripla (ver sección 4.2).

Excipientes

Este medicamento contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio por dosis, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como Atripla contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Atripla. Los estudios de interacciones con estos fármacos se han realizado sólo en adultos.

Como combinación fija, Atripla no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan los componentes, emtricitabina o tenofovir disoproxil en forma de fumarato. Atripla no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina, Atripla no debe administrarse concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. Atripla no se debe administrar concomitantemente con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que son sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; no obstante, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2).

La exposición a efavirenz puede aumentar al administrarse con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos o medicamentos a base de plantas (por ejemplo, los extractos de Ginkgo biloba y el Hipérico (Hierba de San Juan)), que inducen estas enzimas pueden provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz. El uso concomitante de Hipérico está contraindicado (ver sección 4.3). No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.4).

Los estudios in vitro y los ensayos clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP, entre emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato con otros medicamentos, es escaso.

Interacción con la prueba de cannabinoides

Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en la orina con algunos métodos de examen en sujetos no infectados e infectados por el VIH que recibían efavirenz. En estos casos se recomiendan pruebas de confirmación mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Contraindicaciones de uso concomitante

Atripla no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina, por ejemplo) ya que la inhibición de su metabolismo puede llevar a reacciones graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

Voriconazol: la administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que Atripla es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Atripla no deben coadministrarse (ver sección 4.3 y Tabla 1).

Hipérico (Hypericum perforatum): la administración concomitante de Atripla e Hipérico o medicamentos a base de plantas conteniendo Hipérico está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de hipérico, debido a la inducción, por parte del hipérico, de las enzimas metabolizadoras del fármaco y/o proteínas de transporte. Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpir el hipérico y se deben comprobar los niveles virales y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden incrementarse cuando se deje de tomar el hipérico. El efecto inductor del hipérico puede persistir durante al menos dos semanas después de haber dejado el tratamiento (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado

Atazanavir/ritonavir: los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con Atripla. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y Atripla (ver la Tabla 1).

Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal: puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de Atripla con medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir y/u otros medicamentos administrados concomitantemente.

Debe evitarse el uso de Atripla con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aminoglicósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).

Otras interacciones

Las interacciones entre Atripla o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como “t”; la disminución, como “j”; la ausencia de cambios, como “^”; la administración cada 12 horas, como “c/12 h”; la administración una vez al día, como “c/24 h”, y una vez cada 8 horas, como “c/8 h”). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

Tabla 1: Interacciones entre Atripla o sus componentes individuales y otros medicamentos

Medicamento por áreas	Efectos sobre las concentraciones de	Recomendación relativa
terapéuticas	medicamento	a la administración
	Cambio porcentual medio en AUC, C_max,	concomitante con
	C_min con intervalos de confianza del 90%	Atripla (efavirenz
	si están disponibles (mecanismo)	600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
ANTIINFECCIOSOS
Antivirales para el VIH
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir/ritonavir/T enofovir	Atazanavir:	No se recomienda la
disoproxil fumarato	AUC: j 25% (j 42 a j 3)	administración
(300 mg c/24 h/	Cmax: j 28% (j 50 a t 5)	concomitante de
100 mg c/24 h/300 mg c/24 h)	Cmin: j 26% (j 46 a t 10) La administración concomitante de atazanavir/ritonavir con tenofovir resultó en una exposición aumentada a tenofovir. Concentraciones mayores de tenofovir podrían potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo los trastornos renales.	atazanavir/ritonavir y Atripla.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz	Atazanavir (pm):
(400 mg c/24 h/	AUC: (1 9% a t 10%)
100 mg c/24 h/600 mg c/24 h, todos	Cmax: t 17%* (t 8 a t 27)
administrados con alimentos)	Cmin: 4 42%* (4 31 a 4 51)
Atazanavir/ritonavir//Efavirenz	Atazanavir (pm):
(400 mg c/24 h/	AUC: ~/* (4 10% a t 26%)
200 mg c/24 h/600 mg c/24 h, todos	Cmax:~/* (4 5% a t 26%)
administrados con alimentos)	Cmin: t 12%/* (4 16 a t 49) (inducción CYP3A4). * Cuando se comparó con 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir c/24 h por la noche sin efavirenz. Esta disminución en la Cmin de atazanavir podría tener un impacto negativo en la eficacia de atazanavir. ** basado en comparación histórica. No se recomienda la coadministración de efavirenz con atazanavir/ritonavir.
Atazanavir/ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Darunavir/ritonavir/Efavirenz	Darunavir:	Atripla en combinación
(300 mg c/12 h*/100 mg c/12 h/	AUC: 4 13%	con darunavir/ritonavir
600 mg c/24 h)	Cmin: 4 31%	800/100 mg una vez al
	Cmax: 4 15%	día puede generar una
*menor que las dosis recomendadas.	(inducción de CYP3A4)	C_mm subóptima de
Se esperan hallazgos similares con las	Efavirenz:	darunavir. Si se va a
dosis recomendadas.	AUC: t 21%	usar Atripla en
	Cmin: t 17%	combinación con
	Cmax: t 15%	darunavir/ritonavir, debe
	(inhibición de CYP3 A4)	utilizarse el régimen de
Darunavir/ritonavir/T enofovir	Darunavir:	darunavir/ritonavir
disoproxil fumarato	AUC: ~	600/100 mg dos veces al
(300 mg c/12 h*/100 mg c/12 h/	^Cmin^: ^	día. Debe utilizarse con
300 mg c/24 h)	Tenofovir:	precaución
	AUC: t 22%	darunavir/ritonavir en
*menor que la dosis recomendada	C_mm: t 37%	combinación con
Damnavir/ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada. Teniendo en	Atripla. Ver abajo la
	cuenta las diferentes vías de eliminación,	fila de ritonavir. Puede
	no se esperan interacciones.	indicarse la monitorización de la función renal, particularmente en pacientes enfermedad sistémica o renal subyacente, o en pacientes que toman agentes nefrotóxicos.
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz	Ninguna interacción farmacocinética	Atripla y
(700 mg c/12 h/100 mg c/12 h/	clínicamente significativa.	fosamprenavir/ritonavir
600 mg c/24 h)		pueden coadministrarse
Fosamprenavir/ritonavir/	Interacción no estudiada.	sin ajuste de dosis. Ver
Emtricitabina		abajo la fila de ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Indinavir/Efavirenz	Efavirenz:	Los datos disponibles
(800 mg c/8 h/200 mg c/24 h)	AUC: ~	son insuficientes para
	c • ^Cmax:	hacer una
	^Cmin^: ^	recomendación sobre la
	Indinavir:	dosificación de indinavir
	AUC: 4 31% (4 8 a 4 47)	combinado con Atripla.
	Cmin: 4 40%	Mientras no se haya
	Se observó una reducción similar en la	establecido el
	exposición a indinavir cuando se	significado clínico de las
	administraron 1.000 mg de indinavir c/8 h	concentraciones
	con 600 mg de efavirenz c/24 h.	reducidas de indinavir,
	(inducción de CYP3A4)	se debe tener en cuenta
	Para la administración concomitante de	la magnitud de la
	efavirenz con una dosis baja de ritonavir en	interacción
	combinación con un inhibidor de la	farmacocinética
	proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más	observada, cuando se
	abajo.	elige un régimen que
Indinavir/Emtricitabina	Indinavir:	contenga ambos,
(800 mg c/8 h/200 mg c/24 h)	AUC: ~	efavirenz (un
	C • ^Cmax:	componente de Atripla)
	Emtricitabina: AUC: ~ C ■ <-5- ^V^max*	e indinavir.
Indinavir/Tenofovir disoproxil	Indinavir:
fumarato	AUC: ~
(800 mg c/8 h/300 mg c/24 h)	C • ^Cmax: Tenofovir: AUC: ~ C ■ <-5- ^Cmax:
Lopinavir/ritonavir/Tenofovir	Lopinavir/Ritonavir:	Los datos disponibles
disoproxil fumarato	AUC: ~	son insuficientes para
(400 mg c/12 h/	C • ^Cmax:	hacer una
100 mg c/12 h/300 mg c/24 h)	^Cmin:	recomendación sobre la
	Tenofovir:	dosificación de
	AUC: t 32% (t 25 a T 38)	lopinavir/ritonavir
	C • ^Cmax:	combinado con Atripla.
	Cmin: t 51% (t 37 a T 66)	No se recomienda la
	Unas concentraciones más altas de	administración
	tenofovir podrían potenciar las reacciones	concomitante de
	adversas asociadas a tenofovir, incluyendo	lopinavir/ritonavir y
	trastornos renales.	Atripla.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Lopinavir/ritonavir cápsulas blandas o solución oral/Efavirenz	Descenso sustancial en la exposición a lopinavir, siendo necesario un ajuste de la dosis de lopinavir/ritonavir. Cuando se utilizaban dos ITIANs en combinación con efavirenz, lopinavir/ritonavir, (cápsulas blandas) 533/133 mg, dos veces al día, se producían concentraciones plasmáticas de lopinavir similares en comparación con lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas) 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz (datos históricos).
Lopinavir/ritonavir comprimidos/ Efavirenz (400/100 mg c/12 h/600 mg c/24 h)	Concentraciones de lopinavir: l 30-40%
(500/125 mg c/12 h/600 mg c/24 h)	Concentraciones de lopinavir: similares a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. Es necesario el ajuste de dosis de lopinavir/ritonavir cuando se da con efavirenz. Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más abajo.
Lopinavir/ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Ritonavir/Efavirenz (500 mg c/12 h/600 mg c/24 h)	Ritonavir: AUC matutina: T 18% (T 6 a T 33) AUC nocturna: ^ C_max matutina: T 24% (T 12 a T 38) C_max nocturna: ^ C_min matutina: T 42% (T 9 a T 86) C_min nocturna: T 24% (T 3 a T 50) Efavirenz: AUC: T 21% (T 10 a T 34) Cmax: T 14% (T 4 a T 26) Cmin: T 25% (T 7 a T 46) (inhibición del metabolismo oxidativo mediado por CYP) Cuando efavirenz se administró con 500 mg ó 600 mg de ritonavir, dos veces al día, la combinación no fue bien tolerada (se producían, por ejemplo, mareo, náusea, parestesia y aumento de las enzimas hepáticas). No se dispone de información suficiente sobre la tolerabilidad de efavirenz administrado solo con dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos veces al día).	No se recomienda la administración concomitante de ritonavir a dosis de 600 mg y Atripla. Cuando se administra Atripla con una dosis baja de ritonavir, se debe considerar la posibilidad de un aumento en la incidencia de reacciones adversas asociadas a efavirenz, debido a una posible interacción farmacodinámica.
Ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz	Interacción no estudiada. Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver sección sobre ritonavir, más arriba.	Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de saquinavir/ritonavir combinado con Atripla. No se recomienda la administración concomitante de saquinavir/ritonavir y Atripla. No se recomienda el uso de Atripla en combinación con saquinavir como único inhibidor de la proteasa.
Saquinavir/ritonavir/T enofovir disoproxil fumarato	No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se coadministró tenofovir disoproxil fumarato con saquinavir potenciado con ritonavir.
Saquinavir/ritonavir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Antagonista CCR5
Maraviroc/Efavirenz (100 mg c/12 h/600 mg c/24 h)	Maraviroc: AUC12h: j 45% (4 38 a j 51) Cmax: j 51% (j 37 a j 62) Concentraciones de efavirenz no medidas. No se esperan efectos.	Ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de medicamentos que contienen maraviroc.
Maraviroc/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg c/12 h/300 mg c/24 h)	Maraviroc: ^AUC12h^: ^ C ■ <-5- ^Cmax: Concentraciones de tenofovir no medidas. No se esperan efectos.
Maraviroc/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa
Raltegravir/Efavirenz (dosis única de 400 mg/-)	Raltegravir: AUC: j 36% C12 h: j 21% Cmax: j 36% (inducción de UGT1A1)	Atripla y raltegravir pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
Raltegravir/Tenofovir disoproxil fumarato (400 mg c/12 h/-)	Raltegravir: AUC: T 49% C12h: T 3% Cmax: T 64% (mecanismo de interacción desconocido) Tenofovir: AUC: j 10% C12h: j 13% C_max: 4 23%
Raltegravir/Emtricitabina	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
ITIAN y ITINN
ITIAN/Efavirenz	No se han realizado estudios específicos de interacción entre efavirenz y otros ITIAN aparte de la lamivudina, zidovudina y tenofovir disoproxil fumarato. No se han encontrado y no deberían esperarse interacciones clínicamente significativas, pues los ITIAN se metabolizan a través de una vía diferente a la de efavirenz, y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación.	Debido a la similitud entre lamivudina y emtricitabina, un componente de Atripla, Atripla no se debe administrar concomitantemente con lamivudina (ver sección 4.4).
ITINN/Efavirenz	Interacción no estudiada.	Puesto que el uso de dos ITINN no demostró ser beneficioso en cuanto a eficacia y seguridad, no se recomienda la administración concomitante de Atripla y otro ITINN.
Didanosina/Tenofovir disoproxil fumarato	La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular incrementando la didanosina fosforilada (activa). Una disminución de la dosis a 250 mg de didanosina coadministrada con el tratamiento de tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con informes de altos porcentajes de fallo virológico en varias combinaciones evaluadas.	No se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina (ver sección 4.4).
Didanosina/Efavirenz	Interacción no estudiada.
Didanosina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Antivirales para la hepatitis C
Boceprevir/Efavirenz	Boceprevir:	Las concentraciones
(800 mg c/8 h/600 mg c/24 h)	AUC: ~ 19%*	plasmáticas valle de
	^Cmax^: ^ ⁸%	boceprevir
	Cmin: 4 44%	disminuyeron cuando se
	Efavirenz:	administró con
	AUC: ~ 20%	efavirenz, un
	Cmax: ^ 11%	componente de Atripla.
	(inducción de CYP3A - efecto sobre	El resultado clínico de
	boceprevir)	esta reducción
	*0-8 horas	observada de las
	La ausencia de efecto (^) equivale a una	concentraciones valle de
	disminución en la estimación de la razón	boceprevir no ha sido
	media < 20% o a un aumento en la estimación de la razón media < 25%.	evaluado directamente.
Ledipasvir/Sofosbuvir	Ledipasvir:	No se recomienda
(90 mg/400 mg c/24 h) +	AUC: 4 34% (4 41 a 4 25)	ningún ajuste de dosis.
Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir	Cmax: 4 34% (4 41 a f 25)	El aumento de la
disoproxil fumarato	Cmin: 4 34% (4 43 a f 24)	exposición a tenofovir
(600 mg/200 mg/300 mg c/24 h)	Sofosbuvir:	podría potenciar
	AUC: ~	reacciones adversas
	C • ^Cmax:	asociadas con tenofovir
	GS-331007¹:	disoproxil fumarato,
	AUC: ~	incluidos los trastornos
	C • ^Cmax:	renales. Se debe
	^Cmin^: ^	monitorizar
	Efavirenz:	estrechamente la función
	AUC: ^ c • ^Cmax: ^Cmin^: ^ Emtricitabina: AUC: ~ C ■ ^Cmax: ^Cmin: Tenofovir: AUC: f 98% (f 77 a f 123) Cmax: f 79% (f 56 a f 104) C_min: f 163% (f 137 a f 197)	renal (ver sección 4.4).

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Atripla y sofosbuvir
(400 mg c/24 h) +	AUC: ~	pueden coadministrarse
Efavirenz/Emtricitabina/T enofovir	Cmax: 4 19% (4 40 a f 10)	sin ajuste de dosis.
disoproxil fumarato	GS-331007¹:
(600 mg/200 mg/300 mg c/24 h)	AUC: ~ Cmax: 4 23% (4 30 a f 16) Efavirenz: AUC: ~ C ■ ^Cmax: ^Cmin: Emtricitabina: AUC: ~ C ■ ^Cmax: ^Cmin^: ^ Tenofovir: AUC: ~ Cmax: f 25% (f 8 a f 45) ^Cmin:
Telaprevir/Efavirenz	Telaprevir (relativo a 750 mg c/8 h):	Si se coadministran
(1.125 mg c/8 h/600 mg c/24 h)	AUC: 4 18% (4 8 a 4 27)	Atripla y telaprevir,
	Cmax: 4 14% (4 3 a 4 24)	deben utilizarse
	Cmin: 4 25% (4 14 a 4 34)	1.125 mg de telaprevir
	Efavirenz: AUC: 4 18% (4 10 a 4 26) Cmax: 4 24% (4 15 a 4 32) Cmin: 4 10% (f 1 a 4 19) (inducción de CYP3A por efavirenz)	c/8 h.
Simeprevir/Efavirenz	Simeprevir:	La administración
(150 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	AUC: 4 71% (4 67 a 4 74)	concomitante de
	Cmax: 4 51% (4 46 a 4 56)	simeprevir con
	Cmin: 4 91% (4 88 a 4 92)	efavirenz, un
	Efavirenz:	componente de Atripla,
	AUC: ~	provocó una
	p • ^Cmax:	disminución
	P . • ^Cmin:	significativa de las
	La ausencia de efecto (^) equivale a una	concentraciones
	disminución en la estimación de la razón	plasmáticas de
	media < 20% o a un aumento en la	simeprevir debido a la
	estimación de la razón media < 25%.	inducción de CYP3A
	(inducción de CYP3 A4)	por efavirenz, lo que
Simeprevir/Emtricitabina	Interacción no estudiada. No se esperan	puede generar una
	interacciones clínicamente significativas, ya	pérdida del efecto
	que simeprevir y emtricitabina se eliminan	terapéutico de
	por vías diferentes.	simeprevir. No se

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Simeprevir/Tenofovir disoproxil fumarato (150 mg c/24 h/300 mg c/24 h)	Simeprevir: AUC: ~ C ■ ^Cmax: ^Cmin^: ^ Tenofovir: AUC: ~ C ■ ^Cmax: ^Cmin: La ausencia de efecto (^) equivale a una disminución en la estimación de la razón media < 20% o a un aumento en la estimación de la razón media < 25%.	recomienda la administración concomitante de simeprevir con Atripla.
Antibióticos
Claritro micina/Efavirenz (500 mg c/12 h/400 mg c/24 h)	Claritromicina: AUC: 4 39% (4 30 a 4 46) Cmax: 4 26% (4 15 a 4 35) 14-hidroximetabolito de la claritromicina: AUC: T 34% (t 18 a T 53) Cmax: T 49% (T 32 a T 69) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: T 11% (T 3 a T 19) (inducción de CYP3A4) Se produjo erupción en un 46% de voluntarios no infectados mientras recibían efavirenz y claritromicina.	Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. Deben considerarse alternativas a la claritromicina (p. ej., azitromicina). Otros antibióticos macrólidos, como la eritromicina, no se han estudiado en combinación con Atripla.
Claritro micina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Claritromicina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Antimicobacterianos
Rifabutina/Efavirenz (300 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Rifabutina: AUC: 4 38% (4 28 a 4 47) Cmax: 4 32% (4 15 a 4 46) Cmin: 4 45% (4 31 a 4 56) Efavirenz: AUC: ~ C ■ <-5- ^Cmax: Cmin: 4 12% (4 24 a T 1) (inducción de CYP3 A4)	La dosis diaria de rifabutina debe aumentarse un 50% cuando se administre concomitantemente con Atripla. Debe plantearse doblar la dosis de rifabutina en regímenes en los que la rifabutina se da 2 ó 3 veces por semana en combinación con Atripla. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Deben considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2).
Rifabutina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Rifabutina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Rifampicina/Efavirenz	Efavirenz:	Cuando Atripla se
(600 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	AUC: 4 26% (4 15 a 4 36)	administra con
	Cmax: 4 20% (4 11 a 4 28)	rifampicina a pacientes
	Cmin: 4 32% (4 15 a 4 46)	con un peso igual o
	(inducción de CYP3 A4 y de CYP2B6)	superior a 50 kg, un
Rifampicina/Tenofovir disoproxil	Rifampicina:	aumento en la dosis
fumarato	AUC: ~	diaría de efavirenz de
(600 mg c/24 h/300 mg c/24 h)	C • ^Cmax:	200 mg al día (800 mg
	Tenofovir:	en total) puede aportar
	AUC: ~	una exposición similar a
	C • ^v^max*	una dosis diaria de
Rifampicina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.	600 mg cuando se administra sin rifampicina. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Deben considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2). No se recomienda ningún ajuste de la dosis de rifampicina cuando se administra con Atripla.
Antimicóticos
Itraconazol/Efavirenz	Itraconazol:	Ya que no puede hacerse
(200 mg c/12 h/600 mg c/24 h)	AUC: 4 39% (4 21 a 4 53)	una recomendación de
	Cmax: 4 37% (4 20 a 4 51)	dosis para itraconazol
	Cmin: 4 44% (4 27 a 4 58)	cuando se utiliza con
	(disminución de las concentraciones de	Atripla, debe plantearse
	itraconazol: inducción de CYP3A4)	el empleo de otro
	Hidroxitraconazol:	tratamiento
	AUC: 4 37% (4 14 a 4 55) Cmax: 4 35% (4 12 a 4 52) Cmin: 4 43% (4 18 a 4 60) Efavirenz: AUC: ~ C ■ <-5- ^Cmax: ^V^mm*	antimicótico.
Itraconazol/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Itraconazol/Tenofovir disoproxil	Interacción no estudiada.
fumarato
Posaconazol/Efavirenz	Posaconazol:	Debe evitarse el uso
(-/400 mg c/24 h)	AUC: 4 50%	concomitante de
	Cmax: 4 45%	posaconazol y Atripla
	(inducción de UDP-G)	salvo que el beneficio a
Posaconazol/Emtricitabina	Interacción no estudiada.	los pacientes supere los
Posaconazol/Tenofovir disoproxil	Interacción no estudiada.	riesgos.
fumarato

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Voriconazol/Efavirenz (200 mg c/12 h/400 mg c/24 h)	Voriconazol: AUC: \| 77% C_max: 4 61% Efavirenz: AUC: T 44% Cmax: T 38% (inhibición competitiva del metabolismo oxidativo) La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada (ver sección 4.3).	Dado que Atripla es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Atripla no deben administrarse concomitantemente.
Voriconazol/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Voriconazol/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Antimaláricos
Arteméter/Lumefantrina/Efavirenz (comprimido de 20/120 mg, 6 dosis de 4 comprimidos cada una a lo largo de 3 días/600 mg c/24 h)	Arteméter: AUC: 4 51% Cmax: 4 21% Dihidroartemisinina (metabolito activo): AUC: 4 46% Cmax: 4 38% Lumefantrina: AUC: 4 21% C ■ ^Cmax: Efavirenz: AUC: 4 17% C ■ ^Cmax: (inducción de CYP3A4)	Dado que una reducción de las concentraciones de arteméter, dihidroartemisinina o lumefantrina puede provocar una disminución de la eficacia antimalárica, se recomienda precaución cuando se administren concomitantemente Atripla y comprimidos de arteméter/lumefantrina.
Arteméter/Lumefantrina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Arteméter/Lumefantrina/T enofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Atovacuona y clorhidrato de proguanil/Efavirenz (dosis única de 250/100 mg/600 mg c/24 h)	Atovacuona: AUC: 4 75% (4 62 a 4 84) Cmax: 4 44% (4 20 a 4 61) Proguanil: AUC: 4 43% (4 7 a 4 65) C ■ ^V^max*	Debe evitarse siempre que sea posible la administración concomitante de atovacuona/proguanil con Atripla.
Atovacuona y clorhidrato de proguanil/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Atovacuona y clorhidrato de proguanil/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina/Efavirenz (400 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Carbamazepina: AUC: 4 27% (4 20 a 4 33) Cmax: 4 20% (4 15 a 4 24) Cmin: 4 35% (4 24 a 4 44) Efavirenz: AUC: 4 36% (4 32 a 4 40) Cmax: 4 21% (4 15 a 4 26) Cmin: 4 47% (4 41 a 4 53) (disminución de las concentraciones de carbamazepina: inducción de CYP3A4; disminución de las concentraciones de efavirenz: inducción de CYP3A4 y de CYP2B6) No se ha estudiado la administración concomitante de dosis más elevadas de efavirenz o carbamazepina.	No se puede hacer una recomendación sobre la dosis para la utilización de Atripla con carbamazepina. Debería considerarse un anticonvulsivante alternativo. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben ser monitorizados periódicamente.
Carbamazepina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Carbamazepina/Tenofovir disoproxil fumarato	interacción no estudiada.
Fenitoína, Fenobarbital, y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isozimas CYP	Interacción no estudiada con efavirenz, emtricitabina ni tenofovir disoproxil fumarato. Existe la posibilidad de una reducción o un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isozimas CYP con efavirenz.	Cuando Atripla se administra concomitantemente con un anticonvulsivante que es un sustrato de las isozimas CYP, se debe realizar la monitorización periódica de los niveles de anticonvulsivante.
Ácido valproico/Efavirenz (250 mg c/12 h/600 mg c/24 h)	No hay efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de efavirenz. Los datos limitados que hay sugieren que no hay efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética del ácido valproico.	Pueden coadministrarse Atripla y ácido valproico sin ajuste de dosis. Debe monitorizarse a los pacientes para controlar los ataques.
Ácido valproico/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Ácido valproico/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Vigabatrina/Efavirenz Gabapentina/Efavirenz	Interacción no estudiada. No se esperan interacciones clínicamente significativas, ya que vigabatrina y gabapentina se eliminan sin alterar exclusivamente por la orina y es improbable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz.	Atripla y vigabatrina o gabapentina pueden administrarse concomitantemente sin ajustar la dosis.
Vigabatrina/Emtricitabina Gabapentina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Vigabatrina/Tenofovir disoproxil fumarato Gabapentina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
ANTICÚA GULANTES
Warfarina/Efavirenz Acenocumarol/Efavirenz	Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas y los efectos de warfarina o acenocumarol son potencialmente incrementados o disminuidos por efavirenz.	Puede requerirse el ajuste de dosis de warfarina o acenocumarol cuando se coadministra con Atripla.
ANTIDEPRESIVÚS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Sertralina/Efavirenz (50 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Sertralina: AUC: 4 39% (4 27 a 4 50) C_max: 4 29% (4 15 a 4 40) Cmin: 4 46% (4 31 a 4 58) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: T 11% (t 6 a T 16) ^Cmin: ⁽ ’ (inducción de CYP3 A4)	Cuando se administra concomitantemente con Atripla, los aumentos de la dosis de sertralina deberán ajustarse según la respuesta clínica.
Sertralina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Sertralina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Paroxetina/Efavirenz (20 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Paroxetina: AUC: ~ C ■ <-5- ^Cmax: P . . ^Cmin: Efavirenz: AUC: ~ C ■ <-5- ^Cmax: P . • ^v^mm*	Atripla y paroxetina pueden administrarse concomitantemente sin ajustar la dosis.
Paroxetina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Paroxetina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Fluoxetina/Efavirenz	Interacción no estudiada. Considerando que la fluoxetina comparte un perfil metabólico similar con la paroxetina, es decir, un potente efecto inhibidor de CYP2D6, debería esperarse una falta de interacción similar para la fluoxetina.	Atripla y fluoxetina pueden administrarse concomitantemente sin ajustar la dosis.
Fluoxetina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Fluoxetina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina
Bupropión/Efavirenz (dosis única de 150 mg [liberación sostenida]/600 mg c/24 h)	Bupropión: AUC: 4 55% (4 48 a 4 62) Cmax: 4 34% (4 21 a 4 47) Hidroxibupropión: AUC: ~ Cmax: T 50% (T 20 a T 80) (inducción de CYP2B6)	Los aumentos de la dosificación de bupropión se deben ajustar según la respuesta clínica, pero no se debe superar la dosis máxima recomendada de bupropión. No es necesario ningún ajuste de la dosis de efavirenz.
Bupropión/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Bupropión/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
AGENTES CARDIOVASCULARES
Calcioantagonistas
Diltiazem/Efavirenz (240 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Diltiazem: AUC: 4 69% (4 55 a 4 79) Cmax: 4 60% (4 50 a 4 68) Cmin: 4 63% (4 44 a 4 75) Desacetilo diltiazem: AUC: 4 75% (4 59 a 4 84) Cmax: 4 64% (4 57 a 4 69) Cmin: 4 62% (4 44 a 4 75) N-monodesmetilo diltiazem: AUC: 4 37% (4 17 a 4 52) Cmax: 4 28% (4 7 a 4 44) Cmin: 4 37% (4 17 a 4 52) Efavirenz: AUC: T 11% (t 5 a T 18) Cmax: T 16% (T 6 a T 26) Cmin: T 13% (T 1 a T 26) (inducción de CYP3A4) El aumento de los parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo.	Cuando se administra concomitantemente con Atripla, los ajustes de la dosis de diltiazem deberán realizarse según la respuesta clínica (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para diltiazem).
Diltiazem/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Diltiazem/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Verapamilo, Felodipino, Nifedipino y Nicardipino	Interacción no estudiada con efavirenz, emtricitabina, ni con tenofovir disoproxil fumarato. Cuando efavirenz se administra con un calcioantagonista que es sustrato de la enzima CYP3A4, existe la posibilidad de una reducción de las concentraciones plasmáticas del calcioantagonista.	Cuando se administra concomitantemente con Atripla, los ajustes de la dosis de los calcioantagonistas deberán realizarse según la respuesta clínica (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto del calcioantagonista).
MEDICAMENTOS REDUCTORES DE LOS LÍPIDOS
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Atorvastatina/Efavirenz (10 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Atorvastatina: AUC: 4 43% (4 34 a 4 50) C_max: 4 12% (4 1 a 4 26) 2-hidroxi atorvastatina: AUC: 4 35% (4 13 a 4 40) Cmax: 4 13% (4 0 a 4 23) 4- hidroxi atorvastatina: AUC: 4 4% (4 0 a 4 31) Cmax: 4 47% (4 9 a 4 51) Total de inhibidores de la HMG-CoA reductasa activos: AUC: 4 34% (4 21 a 4 41) Cmax: 4 20% (4 2 a 4 26)	Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente. Puede requerirse un ajuste de la dosis de atorvastatina cuando se coadministra con Atripla (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para atorvastatina).
Atorvastatina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
Atorvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Pravastatina/Efavirenz (40 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Pravastatina: AUC: 4 40% (4 26 a 4 57) C_max: 4 18% (4 59 a t 12)	Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente. Puede requerirse un ajuste de la dosis de pravastatina cuando se coadministra con Atripla (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para pravastatina).
Pravastatina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Pravastatina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Simvastatina/Efavirenz (40 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	Simvastatina: AUC: 4 69% (4 62 a 4 73) Cmax: 4 76% (4 63 a 4 79) Ácido de simvastatina: AUC: 4 58% (4 39 a 4 68) Cmax: 4 51% (4 32 a 4 58) Total de inhibidores de la HMG-CoA reductasa activos: AUC: 4 60% (4 52 a 4 68) Cmax: 4 62% (4 55 a 4 78) (inducción de CYP3A4) La administración concomitante de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina no afectó a sus valores de AUC y Cmax.	Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente. Puede requerirse un ajuste de la dosis de simvastatina cuando se coadministra con Atripla (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto para simvastatina).
Simvastatina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Simvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Rosuvastatina/Efavirenz	Interacción no estudiada. Rosuvastatina se excreta en gran medida inalterada por las heces, por tanto no se espera interacción con efavirenz.	Atripla y rosuvastatina pueden ser coadministradas sin ajuste de dosis.
Rosuvastatina/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Rosuvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Oral: Etinilestradiol+Norgestimato/ Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg c/24 h./600 mg c/24 h)	Etinilestradiol: AUC: ~ C ■ ^Cmax: C_mm: 4 8% (T 14 a 4 25) Norelgestromin (metabolito activo): AUC: 4 64% (4 62 a 4 67) Cmax: 4 46% (4 39 a 4 52) Cmin: 4 82% (4 79 a 4 85) Levonorgestrel (metabolito activo): AUC: 4 83% (4 79 a 4 87) Cmax: 4 80% (4 77 a 4 83) Cmin: 4 86% (4 80 a 4 90) (inducción del metabolismo) Efavirenz: no hay interacción clínicamente significativa. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos.	Ha de utilizarse un método anticonceptivo de barrera fiable además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
Etinilestradiol/Tenofovir disoproxil fumarato (-/300 mg c/24 h)	Etinilestradiol: AUC: ~ C ■ <-5- ^Cmax: Tenofovir: AUC: ~ C ■ <-5- ^V^max*
Norgestimato/Etinilestradiol/ Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Inyectable: Acetato de depomedroxiprogesterona (DMPA)/Efavirenz (dosis única de 150 mg IM de DMPA)	En un estudio de 3 meses de interacción de medicamentos, no se encontraron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de MPA entre los sujetos que recibieron terapia antirretroviral conteniendo efavirenz y los sujetos que no recibieron terapia antirretroviral. Resultados similares fueron encontrados por otros investigadores, aunque los niveles plasmáticos de MPA fueron más variables en el segundo estudio. En ambos estudios, los niveles plasmáticos de progesterona para los sujetos que recibieron efavirenz y DMPA permanecieron bajos, consistente con la supresión de la ovulación.	Debido a la limitada información disponible, ha de utilizarse un método fiable anticonceptivo de barrera además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
DMPA/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
DMPA/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Implante: Etonogestrel/Efavirenz	Interacción no estudiada. Puede esperarse una disminución de exposición de etonogestrel (inducción de CYP3A4). Ha habido informes ocasionales postcomercialización de fallo anticonceptivo con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz.	Ha de utilizarse un método fiable anticonceptivo de barrera además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
Etonogestrel/Tenofovir disoproxil fumarato	Interacción no estudiada.
Etonogestrel/Emtricitabina	Interacción no estudiada.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
INMUNOSUPRESORES
Inmunosupresores metabolizados por	Interacción no estudiada.	Puede ser necesario
CYP3A4 (ej. ciclosporina, tacrolimus,	Puede esperarse una 4 en la exposición al	ajustar la dosis del
sirolimus)/Efavirenz	inmunosupresor (inducción de CYP3A4).	inmunosupresor. Se
	No se espera que estos inmunosupresores	recomienda realizar una
	influyan en la exposición a efavirenz.	cuidadosa
T acrolimus/Emtricitabina/	Tacrolimus:	monitorización de las
Tenofovir disoproxil fumarato	AUC: ~	concentraciones del
(0,1 mg/kg c/24 h/200 mg/300 mg	C • ^Cmax:	inmunosupresor durante
c/24 h)	^C24h^: ^	al menos dos semanas (hasta que se alcancen
	Emtricitabina:	concentraciones
	AUC: ~	estables) cuando se
	c • ^Cmax:	inicie o se interrumpa el
	^C24h^: ^ Tenofovir disoproxil fumarato: AUC: ~ C ■ ^Cmax: ^C24h^: ^	tratamiento con Atripla.
OPIÁCEOS
Metadona/Efavirenz	Metadona:	Los pacientes que
(35-100 mg c/24 h/600 mg c/24 h)	AUC: 4 52% (4 33 a 4 66)	reciben metadona y
	Cmax: 4 45% (4 25 a 4 59)	Atripla
	(inducción de CYP3A4)	concomitantemente
	En un estudio de consumidores de drogas	deben ser monitorizados
	por vía intravenosa infectados por el VIH,	respecto de los signos de
	la administración concomitante de	deprivación y aumentar
	efavirenz con metadona produjo un	sus dosis de metadona
	descenso de los niveles plasmáticos de	como se requiera, para
	metadona y signos de deprivación de	aliviar los síntomas del
	opiáceos. La dosis de metadona se aumentó en una media de un 22%, para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.	síndrome de abstinencia.
Metadona/Tenofovir disoproxil	Metadona:
fumarato	AUC: ~
(40-110 mg c/24 h/300 mg c/24 h)	C • ^Cmax: ^Cmin: Tenofovir: AUC: ~ C ■ <-5- ^Cmax: C_mm:
Metadona/Emtricitabina	Interacción no estudiada.
Buprenorfina/naloxona/Efavirenz	Buprenorfina:	A pesar de la
	AUC: 4 50%	disminución en la
	Norbuprenorfina:	exposición a
	AUC: 4 71%	buprenorfina, ningún
	Efavirenz:	paciente presentó
	No hay interacción farmacocinética	síndrome de abstinencia.
	clínicamente significativa.	Puede no ser necesario
Buprenorfina/naloxona/	Interacción no estudiada.	ajustar la dosis de
Emtricitabina		buprenorfina cuando se

Medicamento por áreas terapéuticas

Efectos sobre las concentraciones de medicamento

Cambio porcentual medio en AUC, C_max, C_min con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)

Recomendación relativa a la administración concomitante con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)

Buprenorfina/naloxona/ Tenofovir disoproxil fumarato

Interacción no estudiada.

administra con Atripla.

¹ El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

Estudios realizados con otros medicamentos

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antimicóticos azólicos, como ketoconazol.

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente tenofovir disoproxil fumarato con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil (ver más abajo y la sección 5.3)

Las mujeres que reciban Atripla deben evitar quedar embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento con Atripla, las mujeres en edad fértil deben someterse a un test de embarazo.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo, ver sección 4.5), mientras se recibe terapia con Atripla. Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de suspender la toma de Atripla.

Embarazo

Efavirenz: Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas a regímenes que contienen efavirenz (excluyendo cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) incluyendo acontecimientos relacionados con defectos del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxil fumarato. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

Desde Julio de 2013, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes que contienen efavirenz, que resultaron en 766 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.

Se han observado malformación en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).

Emtricitabinay tenofovir disoproxil fumarato: existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en entre 300-1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se debe utilizar Atripla durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Lactancia

Se ha observado que efavirenz, emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/niños. No se puede excluir el riesgo en niños. Por tanto, Atripla no debe utilizarse durante la lactancia.

Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna, para evitar la transmisión del VIH al bebé.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de Atripla. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en términos de fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han descrito mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se ha estudiado en 460 pacientes en forma de comprimido de combinación a dosis fijas Atripla (ensayo AI266073) o en forma de los productos componentes (ensayo GS-01-934). Las reacciones adversas fueron en general concordantes con las observadas en los ensayos previos de los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con Atripla en los pacientes tratados hasta un máximo de 48 semanas en el ensayo AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

Reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves. Se han notificado pancreatitis y acidosis láctica (algunos de los cuales mortales).

También se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben Atripla (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con Atripla en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

La administración de Atripla con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización con Atripla y los componentes individuales de Atripla en terapia antirretroviral de combinación se encuentran listadas en la Tabla 2 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos, frecuencia absoluta y el(los) componente(s) de Atripla al(los) que son atribuibles las reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100) o raras (> 1/10.000 a < 1/1.000).

Reacciones adversas asociadas al uso de Atripla: las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con Atripla que se notificaron en el ensayo AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con ninguno de los componentes individuales de Atripla, son:

Frecuentes: - anorexia

Poco frecuentes: - sequedad de la boca

- habla incoherente

- aumento del apetito

- disminución de la líbido

- mialgia

Tabla 2: Reacciones adversas asociadas con Atripla enumeradas según el(los) componente(s) de Atripla al(los) que son atribuibles las reacciones adversas

	Atripla
	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil fumarato
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Frecuentes		neutropenia
Poco frecuentes		anemia¹
Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuentes		reacción alérgica
Poco frecuentes	hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuentes			hipofosfatemia²
Frecuentes	hipertrigliceridemia³	hiperglucemia, hipertrigliceridemia
Poco frecuentes	hipercolesterolemia³		hipopotasemia²
Raros			acidosis láctica

	Atripla
	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil fumarato
Trastornos psiquiátricos:
Frecuentes	depresión (grave en el 1,6%)³, ansiedad³, sueños anormales³, insomnio³	sueños anormales, insomnio
Poco frecuentes	intento de suicidio³, ideación suicida³, psicosis³, manía³, paranoia³, alucinaciones³, euforia³, inestabilidad emocional³, estado de confusión³, agresión³
Raros	suicidio consumado^3,4, delirios^3,4, neurosis^3,4
Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes		cefalea	mareo
Frecuentes	trastornos cerebelosos del equilibrio y coordinación³, somnolencia (2,0%)³, cefalea (5,7%)³, trastornos de la concentración (3,6%)³, mareo (8,5%)³	mareo	cefalea
Poco frecuentes	convulsiones³, amnesia³, pensamientos anormales³, ataxia³, coordinación anormal³, agitación³, temblor
Trastornos oculares:
Poco frecuentes	visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto:
Poco frecuentes	acúfenos, vértigo
Trastornos vasculares:
Poco frecuentes	rubor
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes		diarrea, náuseas	diarrea, vómitos, náuseas
Frecuentes	diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas	aumento de amilasa incluyendo aumento de la amilasa pancreática, aumento de la lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia	dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia
Poco frecuentes	pancreatitis		pancreatitis

	Atripla
	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil fumarato
Trastornos hepatobiliares:
Frecuentes	aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), aumento de la gamma- glutamiltransferasa (GGT)	aumento de la AST sérica y/o aumento de la ALT sérica, hiperbilirrubinemia	aumento de las transaminasas
Poco frecuentes	hepatitis aguda
Raros	fallo hepático^3,4		esteatosis hepática, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes	exantema (moderado-grave,11,6%, todos los grados, 18%)³		exantema
Frecuentes	prurito	erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada)¹
Poco frecuentes	síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme³, exantema grave (< 1%)	angioedema⁴
Raros	dermatitis fotoalérgica		angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy frecuentes		aumento de la creatininaquinasa
Poco frecuentes			rabdomiolisis², debilidad muscular²
Raros			osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a las fracturas)^2,4, miopatía²

	Atripla
	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxil fumarato
Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuentes			aumento de creatinina, proteinuria, tubolopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi
Raros			fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)⁴, diabetes insípida nefrogénica
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Poco frecuentes	ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes			astenia
Frecuentes	fatiga	dolor, astenia

¹ Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

² Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxil fumarato.

³ Para más detalles, ver sección 4.8 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.

⁴ Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización para efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con efavirenz en los ensayos clínicos (n = 3.969) o expuestos a emtricitabina en ensayos clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o expuestos a tenofovir disoproxil fumarato en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Erupción: en los ensayos clínicos con efavirenz las erupciones consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. Atripla se puede reiniciar en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con Atripla.

Síntomas psiquiátricos: los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un riesgo mayor de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 2.

Síntomas del sistema nervioso: los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de Atripla. En los ensayos clínicos controlados de efavirenz, el 19% (grave 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas. Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando Atripla se administra junto con las comidas pueden aparecer más frecuentemente debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver sección 4.2).

Fallo hepático con efavirenz: fallo hepático, incluyendo casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en las notificaciones postcomercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos casos progresó a trasplante o muerte.

Insuficiencia renal: ya que Atripla puede causar daño renal, se recomienda controlar la función renal (ver secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxil fumarato (ver sección 4.4).

Interacción con didanosina: no se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina ya que genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales.

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Para niños menores de 18 años de edad, no hay suficientes datos de seguridad disponibles. Atripla no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: Atripla no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan la función hepática o renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Atripla (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia renal: dado que tenofovir disoproxil fumarato puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve tratado con Atripla (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Pacientes coinfectados con VIH/VHB o con VHC: en el ensayo GS-01-934 sólo un reducido número de pacientes estaban coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en pacientes coinfectados con VIH/VHB o VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras suspender el tratamiento: en pacientes infectados de VIH coinfectados con VHB, puede aparecer evidencia clínica y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito más síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones, código ATC: J05AR06

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Efavirenz es un ITINN de VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TI del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH-2) o las polimerasas de ácido desoxirribonudeico (ADN) celular (a, P, y y S). Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro

Efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aislados clado no-B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O. Emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F y G. Tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad antiviral contra el VHB.

En estudios de combinación que evaluaban la actividad antiviral de efavirenz y emtricitabina juntos, efavirenz y tenofovir juntos y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antivirales entre aditivos y sinérgicos.

Resistencia

La resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y resultó en sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en la TI del VIH-1, incluso L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue la sustitución de la TI observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote en la carga viral durante ensayos clínicos de efavirenz. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TI, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres ITINNs.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y ITIANs es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a que las enzimas involucradas son distintas.

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TI con emtricitabina o una sustitución K65R de la TI con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R. Tanto la mutación K65R como la M184V/I permanecen completamente susceptibles a efavirenz. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la TI del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

Los pacientes cuyo VIH-1 expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen una sustitución M41L o L210W, en la TI mostraron susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxil fumarato.

Resistencia in vivo (pacientes naive para el tratamiento antirretroviral): en un ensayo clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, de 144 semanas de duración, en pacientes que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, en el que se emplearon efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato como formulaciones individuales (o como efavirenz y la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato (Truvada) desde la semana 96 a la 144), se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN confirmado del VIH > 400 copias/ml en la semana 144 o en aquellos que abandonaron el tratamiento en estudio de forma prematura (ver sección sobre Experiencia clínica). Hasta la semana 144: ¹

Tabla 3: Desarrollo de resistencia en el ensayo GS-01-934 hasta la semana 144

	Efavirenz+ emtricitabma+ tenofovir disoproxil fumarato (N = 244)		Efavirenz+ lamivudina/ zidovudina (N = 243)
Análisis de resistencia en la semana 144	19		31
Genotipos en tratamiento	19	(100%)	29	(100%)
Resistencia a efavirenz¹	13	(68%)	21	(72%)
K103N	8	(42%)	18¹	(62%)
K101E	3	(16%)	3	(10%)
G190A/S	2	(10,5%)	4	(14%)
Y188C/H	1	(5%)	2	(7%)
V108I	1	(5%)	1	(3%)
P225H	0		2	(7%)
M184V/I	2	(10,5%)	10¹	(34,5%)
K65R	0		0
K70E	0		0
TAMs²	0		2	(7%)

* Valor de p < 0,05, prueba exacta de Fisher de comparación entre el grupo de efavirenz + emtricitabina +

tenofovir disoproxil fumarato y el grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina entre todos los pacientes.

¹ Otras mutaciones de resistencia a efavirenz incluyeron A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) y M230L (n = 1).

² Las mutaciones asociadas a análogos de timidina incluyeron D67N (n = 1) y K70R (n = 1).

En la fase de extensión abierta del ensayo GS-01-934, en la que los pacientes recibieron Atripla con el estómago vacío, se observaron 3 casos adicionales de resistencia. Los 3 pacientes había recibido una combinación de dosis fija de lamivudina y zidovudina (Combivir) y efavirenz durante 144 semanas y a continuación cambiaron a Atripla. Dos pacientes con rebote virológico confirmado desarrollaron sustituciones asociadas con resistencia a los ITINNs a efavirenz, incluidas las sustituciones de la transcriptasa inversa K103N, V106V/I/M e Y188Y/C en la semana 240 (96 semenas en tratamiento con Atripla) y en la semana 204 (60 semenas en tratamiento con Atripla). Un tercer paciente que tenía previamente sustituciones asociadas con resistencia a los ITINNs a efavirenz y la sustitución de la transcriptasa inversa asociada con resistencia M184V a emtricitabina en el momento de su entrada en la fase de ampliación de Atripla presentó una respuesta virológica subóptima y desarrolló las sustituciones asociadas con resistencia a los ITIANs K65K/R, S68N y K70K/E en la semana 180 (36 semenas en tratamiento con Atripla).

Consultar en la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de los componentes individuales si se desea información adicional sobre la resistencia in vivo con estos medicamentos.

Eficacia clínica y seguridad

En un ensayo clínico aleatorizado y abierto, de 144 semanas de duración (GS-01-934), pacientes infectados por el VIH-1, naive al tratamiento antirretroviral, recibieron tratamiento una vez al día de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato o una combinación fija de lamivudina y zidovudina (Combivir) administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día (consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de Truvada). A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo GS-01-934 se les dio la opción de continuar en una fase de extensión abierta del ensayo con Atripla administrado con el estómago vacío. Se dispone de los datos de 286 pacientes que cambiaron a Atripla: 160 habían recibido anteriormente efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, y 126 habían recibido antes Combivir y efavirenz. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento inicial que posteriormente recibieron Atripla en la fase de extensión abierta del ensayo mantuvieron altas tasas de supresión virológica. Tras 96 semanas de tratamiento con Atripla, las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 permanecieron < 50 copias/ml en el 82% de los pacientes y < 400 copias/ml en el 85% de los pacientes (análisis de intención de tratar (ITT), ausente = fracaso).

El ensayo AI266073 era un ensayo clínico aleatorizado y abierto, en curso, de 48 semanas, en pacientes infectados por el VIH, que comparaba la eficacia de Atripla como tratamiento antirretroviral y consiste en al menos dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa (ITIAN) con un inhibidor de la proteasa o con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido; sin embargo, no era un régimen que contuviese todos los componentes de Atripla (efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato). Atripla se administró con el estómago vacío (ver sección 4.2). Los pacientes no habían presentado nunca fallo virológico con un terapia antirretroviral anterior, no presentaban mutaciones conocidas del VIH-1 que confirieran resistencia a alguno de los tres componentes de Atripla y habían estado suprimidos virológicamente durante al menos tres meses al inicio. A los pacientes se les cambió el tratamiento a Atripla (N = 203) o continuaron con el régimen de tratamiento antirretroviral original (N = 97). Los datos a las 48 semanas mostraron que los niveles altos de supresión virológica, comparables al régimen de tratamiento original, se mantuvieron en los pacientes que fueron aleatorizados para cambiar a Atripla (ver Tabla 4).

Tabla 4: Datos de eficacia a las 48 semanas del ensayo AI266073 en el que se administró Atripla a pacientes suprimidos virológicamente en terapia antirretroviral combinada

Variable	Grupo de tratamiento
Variable	Atripla (N = 203) n/N (%)	Permanecieron con el régimen de tratamiento original (N = 97) n/N (%)	Diferencia entre Atripla y el régimen de tratamiento original (IC 95%)
	Pacientes con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml
RVP (KM)	94,5%	85,5%	8,9% (-7,7% a 25,6%)
A = Excluidos	179/181 (98,9%)	85/87 (97,7%)	1,2% (-2,3% a 6,7%)
A = Fracaso	179/203 (88,2%)	85/97 (87,6%)	0,5% (-7,0% a 9,3%)
LOCF modificado	190/203 (93,6%)	94/97 (96,9%)	-3,3% (-8,3% a 2,7%)
	Pacientes con ARN del VIH-1 < 200 copias/ml
RVP (KM)	98,4%	98,9%	-0,5% (-3,2% a 2,2%)
A = Excluidos	181/181 (100%)	87/87 (100%)	0% (-2,4% a 4,2%)
A = Fracaso	181/203 (89,2%)	87/97 (89,7%)	-0,5% (-7,6% a 7,9%)

RVP (KM): respuesta virológica pura evaluada mediante el método de Kaplan Meier (KM)

A: Ausentes

LOCF modificado: análisis post-hoc en el que los pacientes que fracasaron virológicamente o discontinuaron debido a acontecimientos adversos se consideraron como fracasos; para otros abandonos, se aplicó el método LOCF (última observación realizada).

Cuando se analizaron los dos estratos por separado, las tasas de respuesta en el estrato con tratamiento previo con inhibidores de la proteasa eran numéricamente más bajas en pacientes que cambiaron a Atripla [92,4% frente a 94,0% para RVP (análisis de sensibilidad) para Atripla y pacientes que permanecieron con su régimen inicial (SBR) respectivamente; una diferencia (IC 95%) de -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. En el estrato de tratamiento previo con ITINN, las tasas de respuesta fueron 98,9% frente a 97,4% para Atripla y pacientes que permanecieron con su régimen inicial respectivamente; una diferencia (IC 95%) de 1,4% (-4,0%, 6,9%).

En un estudio retrospectivo de cohortes se observó una tendencia parecida en un análisis del subgrupo de pacientes con tratamiento previo, con un nivel basal de ARN del VIH-1 < 75 copias/ml (datos recogidos durante 20 meses, ver Tabla 5).

Tabla 5: Mantenimiento de la respuesta virológica pura (% de Kaplan Meier (error estándar) [IC 95%]) en la semana 48 en los pacientes con tratamiento previo con un nivel basal de ARN del VIH-1 < 75 copias/ml que cambiaron el tratamiento a Atripla, según el tipo de régimen antirretroviral previo (base de datos de los pacientes de Kaiser Permanente)

Componentes previos de Atripla	Régimen previo basado en ITINN	Régimen previo basado en IP
(N = 299)	(N = 104)	(N = 34)
98,9% (0,6%)	98,0% (1,4%)	93,4% (4,5%)
[96,8%, 99,7%]	[92,3%, 99,5%]	[76,2%, 98,3%]

Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con Atripla en pacientes na'ive al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados. No hay experiencia clínica con Atripla en pacientes que sufren fallo virológico con un tratamiento antirretroviral de primera línea o en combinación con otros antirretrovirales.

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por el VIH también da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 log₁₀, o una reducción de 4 a 5 log₁₀, respectivamente) (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Atripla en niños menores de 18 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las presentaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato se utilizaron para determinar la farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, administrados por separado a pacientes infectados por el VIH. Se estableció la bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de Atripla con un comprimido recubierto con película de efavirenz 600 mg más una cápsula dura de emtricitabina 200 mg más un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxil 245 mg, (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato), administrados juntos, tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas en el ensayo GS-US-177-0105 (ver Tabla 6).

Tabla 6: Resumen de los datos farmacocinéticos del ensayo GS-US-177-0105

	Efavirenz (n = 45)			Emtricitabina (n = 45)			Tenofovir disoproxil fumarato (n = 45)
			GMR (%)			GMR (%)			GMR (%)
Parámetros	Prueba	Referencia	(IC 90%)	Prueba	Referencia	(IC 90%)	Prueba	Referencia	(IC 90%)
Cmax (ng/ml)	2.264,3	2.308,6	98,79	2.130,6	2.384,4	88,84	325,1	352,9	91,46
	(26,8)	(30,3)	(92,28, 105,76)	(25,3)	(20,4)	(84,02, 93,94)	(34,2)	(29,6)	(84,64, 98,83)
^AUC0-last	125.623,	132.795,7	95,84	10.682,6	10.874,4	97,98	1.948,8	1.969,0	99,29
(ng^h/ml)	6 (25,7)	(27,0)	(90,73, 101,23)	(18,1)	(14,9)	(94,90, 101,16)	(32,9)	(32,8)	(91,02, 108,32)
AUCinf	146.074,	155.518,6	95,87	10.854,9	11.054,3	97,96	2.314,0	2.319,4	100,45
(ng^h/ml)	9 (33,1)	(34,6)	(89,63, 102,55)	(17,9)	(14,9)	(94,86, 101,16)	(29,2)	(30,3)	(93,22, 108,23)
^T1/2	180,6	182,5		14,5	14,6		18,9	17,8
(h)	(45,3)	(38,3)		(53,8)	(47,8)		(20,8)	(22,6)

Prueba: comprimido de combinación de dosis única y fija, tomado en ayunas.

Referencia: dosis única de un comprimido de 600 mg de efavirenz, cápsula de 200 mg de emtricitabina y comprimido de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato tomados en ayunas.

Los valores de prueba y de referencia son la media (% coeficiente de variación)

GMR = razón media geométrica de mínimos cuadrados, IC = intervalo de confianza

En pacientes infectados por el VIH, los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se lograron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6 a 7 días. En los 35 pacientes que recibían 600 mg de efavirenz una vez al día, el pico de la concentración en estado estacionario (C_max) fue de 12,9 ± 3,7 pM (29%) [media ± desviación estándar (D.S.) (coeficiente de variación (% C.V.))], la C_min en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 pM (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 pM^h (40%).

Emtricitabina se absorbe rápidamente dándose picos de concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas tras la dosis. Después de la administración oral de varias dosis de emtricitabina a 20 pacientes infectados por el VIH, la C_max en estado estacionario fue 1,8 ± 0,7 pg/ml (media ± D.S.) (39% CV), la C_min en estado estacionario fue 0,09 ± 0,07 pg/ml (80%) y la AUC fue 10,0 ± 3,1 pg^h/ml (31%) durante un intervalo de dosificación de 24 horas.

Después de la administración oral de una dosis única de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato a pacientes infectados por el VIH en ayunas, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron en una hora y los valores de la C_max y AUC (media ± D.S.) (%CV) fueron 296 ± 90 ng/ml (30%) y 2.287 ± 685 ng^h/ml (30%), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fue aproximadamente del 25%.

Efecto de los alimentos

Atripla no ha sido evaluado en presencia de alimentos.

La administración de cápsulas de efavirenz con una comida muy grasa incrementó la media de AUC y la C_max de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la dosificación de tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina en combinación con una comida muy grasa o ligera incrementó la media de AUC de tenofovir en 43,6% y 40,5%, y la C_max en 16% y 13,5%, respectivamente, sin afectar a las exposiciones a emtricitabina.

Se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 4.8). Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de Atripla con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxil fumarato si se toma con alimentos (ver sección 5.1).

Distribución

Efavirenz presenta una alta unión (> 99%) a proteínas plasmáticas humanas, en especial a albúmina.

La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas humanas es < 4% y resultó independiente de las concentraciones en el intervalo de 0,02 a 200 pg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina fue aproximadamente 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. La relación de la concentración media en plasma y en sangre fue aproximadamente 1,0 y la relación de la concentración media en semen y plasma fue aproximadamente 4,0.

La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas humanas es < 0,7 y 7,2%, respectivamente en el intervalo de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 pg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye ampliamente por todo el cuerpo.

Estudios en humanos y estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema de CYP a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isozimas responsables de metabolizar efavirenz, y que éste inhibe las isozimas 2C9, 2C19 y 3A4 de CYP.

En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las conseguidas clínicamente.

La exposición plasmática a efavirenz puede verse aumentada en los pacientes con la variante genética homozigótica de G516T de la isozima CYP2B6. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de un aumento de la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

Se ha visto que efavirenz induce CYP3A4 y CYP2B6, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo, lo que puede ser clínicamente importante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de 200 a 400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la prevista (22 a 42% más baja) y una semivida más corta de 40 a 55 horas (semivida de la dosis única 52 a 76 horas). También se ha visto que efavirenz induce UGT1A1. Las exposiciones a raltegravir (un sustrato de UGT1A1) disminuyen en presencia de efavirenz (ver sección 4.5, Tabla 1). Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe CYP2C9 y CYP2C19, han surgido informes contradictorios de exposiciones tanto aumentadas como disminuidas a los sustratos de estas enzimas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

Emtricitabina se metaboliza poco. El metabolismo de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP humanas implicadas en el metabolismo de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación

Efavirenz posee una semivida relativamente larga, de al menos 52 horas tras dosis únicas (ver también los datos del estudio de bioequivalencia descritos más arriba), y de 40 a 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14 a 34% de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min.

Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas. Tenofovir se excreta principalmente por los riñones, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70 a 80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.

Edad

No se han hecho estudios de farmacocinética con efavirenz, emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos. Los datos limitados sugieren que las mujeres podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

Raza

Los datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

Población pediátrica

No se han hecho estudios de farmacocinética con Atripla en bebés y niños de menos de 18 años (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tras la administración concomitante de las preparaciones individuales o como Atripla no se ha estudiado en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal.

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas de las preparaciones individuales de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pacientes no infectados por el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (función renal normal cuando el aclaramiento de creatinina > 80 ml/min; insuficiencia leve con aclaramiento de creatinina = 50 a 79 ml/min; insuficiencia moderada con aclaramiento de creatinina = 30 a 49 ml/min, e insuficiencia grave con aclaramiento de creatinina = 10 a 29 ml/min).

La media (%CV) de exposición a emtricitabina aumentó de 12 pg^h/ml (25%) en sujetos con una función renal normal, a 20 pg^h/ml (6%), 25 pg^h/ml (23%) y 34 pg^h/ml (6%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 ng^h/ml (12%) en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 ng^h/ml (30%), 6.009 ng^h/ml (42%) y 15.985 ng^h/ml (45%), en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 pg^h/ml (19%) de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 ng^h/ml (29%) de tenofovir.

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto parece ser mínimo el impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a efavirenz.

Atripla no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de Atripla no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática infectados por el VIH. Atripla debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve (ver secciones 4.3 y 4.4).

Atripla no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En un ensayo de dosis única con efavirenz, la semivida fue el doble en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh-Turcotte), lo que indica que potencialmente puede acumularse en mayor grado. Un ensayo de dosis múltiples con efavirenz no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh-Turcotte) en comparación con los controles. No existían datos suficientes para determinar si la insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh-Turcotte) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes no infectados por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

Una dosis única de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato se administró a pacientes no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación CPT. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxil fumarato en estos sujetos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Efavirenz: Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad del efavirenz no muestran riesgos especiales para los seres humanos. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observó hiperplasia biliar en monos Cynomolgus tratados con efavirenz durante > 1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los de los humanos que recibieron la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante > 1 año a dosis que producían valores de AUC en plasma de 4 a 13 veces mayores que las obtenidas en humanos a las dosis recomendadas.

Efavirenz no fue mutagénico ni clastogénico en ensayos convencionales de genotoxicidad. Los estudios de carcinogénesis mostraron una incidencia aumentada de tumores hepáticos y de pulmón en ratones hembra pero no en machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial importancia en humanos. Los estudios de carcinogénesis en ratones machos, y en ratas machos y hembras fueron negativos.

Los estudios de toxicidad para la reproducción mostraron un aumento de reabsorciones fetales en ratas. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz. No obstante, se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/recién nacidos de monos Cynomolgus tratados con efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones de efavirenz en plasma similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero.

Emtricitabina: Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Tenofovir disoproxil fumarato: Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad de tenofovir disoproxil fumarato no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones > 5 veces la exposición en los

pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (> 40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO ósea.

Se han realizado estudios de genotoxicidad que revelaron resultados positivos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas usadas en el test de Ames y resultados ligeramente positivos en un test de SDA en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, el resultado fue negativo en un ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón.

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Estos tumores no parecen ser de relevancia para humanos.

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, el tenofovir disoproxil fumarato redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peri-postnatales de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato: Estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la combinación de estos dos componentes encontraron que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo

Croscarmelosa sódica Hiprolosa

Estearato magnésico (E572)

Celulosa microcristalina (E460)

Laurilsulfato de sodio

Cubierta

Óxido de hierro negro Óxido de hierro rojo Macrogol 3350 Poli(vinil alcohol)

Talco

Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad de polipropileno, a prueba de niños, que contiene 30 comprimidos recubiertos con película y un secante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en los siguientes tamaños: envases de 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y envases de (3 frascos de 30) 90 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 de diciembre de 2007 Fecha de la última renovación: 17 de septiembre de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

• Medidas adicionales de minimización de riesgos

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) se asegurará de que todos los médicos que puedan prescribir/utilizar Atripla reciban un paquete educacional que contenga los siguientes documentos:

• La Ficha Técnica o resumen de las características del producto.

• Un folleto educativo renal sobre el VIH, que contenga la regleta para el cálculo del aclaramiento de creatinina.

El folleto educativo renal sobre el VIH debe contener los siguientes mensajes importantes:

• Existe mayor riesgo de enfermedad renal en los pacientes infectados por el VIH asociado a productos que contienen tenofovir disoproxil fumarato como Atripla.

• Atripla no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min).

• Se debe evitar el uso de Atripla con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Si se utiliza Atripla con medicamentos nefrotóxicos, se debe monitorizar estrechamente la función renal de conformidad con el programa recomendado.

• Se debe evaluar la función renal basal de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Atripla.

• La importancia de una monitorización sistemática de la función renal durante el tratamiento con Atripla.

• El programa recomendado de monitorización de la función renal considerando la presencia o ausencia de factores de riesgo adicionales para la insuficiencia renal.

• La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl o el aclaramiento de creatinina disminuye durante el tratamiento a < 50 ml/min. Si el aclaramiento de creatinina se confirma en < 50 ml/min o el fosfato sérico disminuye

a < 1,0 mg/dl, se debe interrumpir el tratamiento con Atripla. También debe considerarse la interrupción del tratamiento con Atripla en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

• Instrucciones para el uso de la regleta para el cálculo del aclaramiento de creatinina.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

TEXTO DE LA ETIQUETA DEL FRASCO Y DEL EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene sodio, para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos recubiertos con película

90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO, CUANDO CORRESPONDA

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/430/001 30 comprimidos recubiertos con película EU/1/07/430/002 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película

13.	NÚMERO DE LOTE
Lote
14.	CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15.	INSTRUCCIONES DE USO

16.	INFORMACIÓN EN BRAILLE
Atripla [sólo en el embalaje exterior]
17.	IDENTIFICADOR ÚNICO	CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.

18.	IDENTIFICADOR ÚNICO	INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC: {número} SN: {número} NN: {número}

B. PROSPECTO

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Atripla y para qué se utiliza

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Atripla

3. Cómo tomar Atripla

4. Posibles efectos adversos

5. Conservación de Atripla

6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Atripla y para qué se utiliza

Atripla contiene tres principios activos que se utilizan para tratar la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

- Efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (ITINN)

- Emtricitabina es un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (ITIAN)

- Tenofovir es un nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa

Cada uno de estos principios activos se conoce también como medicamentos antirretrovirales, actúan interfiriendo con el trabajo normal de una enzima (transcriptasa inversa) que es esencial para que el virus se multiplique.

Atripla es un tratamiento para la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos de 18 años de edad o mayores que han sido tratados anteriormente con otros medicamentos antirretrovirales y tienen una infección por el VIH-1 bajo control durante al menos tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido el fracaso de un tratamiento anterior de la infección por el VIH.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Atripla No tome Atripla

- si es alérgico a efavirenz, emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

- si padece enfermedad hepática grave.

- Si está tomando actualmente alguno de los siguientes medicamentos:

- astemizol o terfenadina (utilizados para el tratamiento de la fiebre de heno u otras alergias)

- bepridil (utilizado para el tratamiento de enfermedades cardiacas)

- cisaprida (utilizado para el tratamiento del ardor de estómago)

- alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y metilergonovina) (utilizado para el tratamiento de migrañas y cefalea histamínica)

- midazolam o triazolam (utilizado para el facilitar el sueño)

- pimozida (utilizado para el tratamiento de ciertos problemas mentales)

- hierba de San Juan (Hipérico) (Hypericum perforatum) (medicamento a base de plantas utilizado para el tratamiento de la depresión y la ansiedad)

- voriconazol (utilizado para el tratamiento de infecciones por hongos).

^Si usted está tomando alguno de estos medicamentos, comuníquelo a su médico inmediatamente. Tomar estos medicamentos con Atripla podría producir efectos secundarios graves y/o potencialmente mortales o podría ocasionar que estos medicamentos dejen de actuar correctamente.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Atripla.

- Mientras esté tomando este medicamento aún puede transmitir el VIH a los demás, aunque el tratamiento antirretroviral eficaz reduzca el riesgo. Consulte a su médico sobre qué precauciones son necesarias para no infectar a otras personas. Este medicamento no es una cura para la infección por el VIH. Mientras usted esté tomando Atripla podrá seguir padeciendo infecciones u otras enfermedades asociadas con la infección por el VIH.

- Mientras esté tomando Atripla debe permanecer bajo la vigilancia de su médico.

- Comunique a su médico:

- Si usted está tomando otros medicamentos, que contienen efavirenz, emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida, lamivudina o adefovir dipivoxil. No se debe tomar Atripla con ninguno de estos medicamentos.

- Si usted tiene o ha tenido enfermedad renal, o si los análisis han mostrado problemas con sus riñones. Atripla no se recomienda si usted tiene enfermedad renal moderada

a grave.

Atripla puede afectar a sus riñones. Antes de comenzar el tratamiento, su médico puede solicitarle análisis de sangre para comprobar el funcionamiento de sus riñones. Su médico también puede solicitarle análisis de sangre durante el tratamiento para controlar sus riñones.

Atripla normalmente no se toma con otros medicamentos que puedan dañar sus riñones (ver Toma de Atripla con otros medicamentos). Si esto es inevitable, su médico controlará el funcionamiento de sus riñones una vez a la semana.

- Si usted tiene antecedentes de enfermedad mental, incluyendo depresión, o abuso de alcohol u otras sustancias. Comunique a su médico inmediatamente si se siente deprimido, tiene pensamientos de suicidio o pensamientos anormales (ver sección 4,

Posibles efectos adversos).

- Si usted tiene antecedentes de convulsiones (espasmos o ataques) o si usted está siendo tratado con terapia anticonvulsivante como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína. Si está tomando alguno de estos medicamentos, su médico puede necesitar comprobar el nivel de medicamento anticonvulsivante en sangre para asegurar que no se vea afectado mientras tome Atripla. Su médico puede prescribirle un anticonvulsivante diferente.

- Si usted tiene antecedentes de enfermedad hepática, incluida la hepatitis activa crónica. Los pacientes con enfermedad hepática incluyendo hepatitis crónica B o C, tratados con antirretrovirales combinados, tienen un riesgo mayor de complicaciones hepáticas severas y potencialmente mortales. Su médico puede realizarle análisis de sangre para controlar el estado de su hígado o cambiarle a otro medicamento. Si padece una enfermedad hepática grave, no tome Atripla (ver antes, en la sección 2, No tome Atripla).

Si usted tiene infección por hepatitis B, su médico considerará cuidadosamente el mejor régimen de tratamiento para usted. Tenofovir disoproxil y emtricitabina, dos de los principios activos en Atripla, muestran alguna actividad frente al virus de la hepatitis B aunque emtricitabina no está autorizada para el tratamiento de la infección por hepatitis B. Los síntomas de su hepatitis pueden empeorar después de la suspensión de Atripla. Su médico puede realizarle análisis de sangre a intervalos regulares para controlar el estado de su hígado (ver sección 3, Si interrumpe el tratamiento con Atripla).

- Independientemente de la existencia de antecedentes de enfermedad hepática, su médico considerará la realización regular de análisis de sangre para controlar el estado de su hígado.

- Si usted tiene más de 65 años. El número de pacientes mayores de 65 años de edad que ha sido estudiado es insuficiente. Si usted es mayor de 65 años de edad y le han recetado Atripla, su médico le controlará cuidadosamente.

Una vez que usted empiece a tomar Atripla, esté atento a:

- Signos de mareo, dificultad para dormir, somnolencia, dificultad en la concentración o sueños anormales. Estos efectos adversos pueden comenzar en los primeros 1 ó 2 días de tratamiento y normalmente desaparecen después de las primeras 2 a 4 semanas.

- Cualquier signo de erupción cutánea. Atripla puede causar erupciones cutáneas. Si usted observa algún signo de una erupción cutánea grave con ampollas o fiebre, deje de tomar Atripla y comuníqueselo a su médico inmediatamente. Si ha tenido una erupción cutánea mientras tomaba otro INNTI, puede tener un riesgo mayor de tener erupción cutánea con Atripla.

- Cualquier signo de inflamación o infección. En algunos pacientes con infección avanzada por el VIH (SIDA) y antecedentes de infección oportunista, pueden aparecer signos y síntomas de inflamación de infecciones previas poco después de iniciar el tratamiento anti-VIH. Se cree que estos síntomas son debidos a una mejoría en la respuesta inmune del organismo, permitiéndole combatir infecciones que estaban presentes sin ningún síntoma aparente. Si usted observa cualquier síntoma de infección, por favor dígaselo a su médico inmediatamente.

Además de las infecciones oportunistas, también pueden aparecer trastornos autoinmunitarios (una afección que ocurre cuando el sistema inmunitario ataca tejido corporal sano) después de que usted haya empezado a tomar medicamentos para el tratamiento de su infección por VIH. Los trastornos autoinmunitarios pueden aparecer muchos meses después del inicio del tratamiento. Si observa cualquier síntoma de infección u otros síntomas como por ejemplo debilidad muscular, debilidad que empieza en las manos y pies y que asciende hacia el tronco del cuerpo, palpitaciones, temblor o hiperactividad, informe a su médico inmediatamente para recibir el tratamiento necesario.

- Problemas óseos. Algunos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado pueden desarrollar una enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (muerte de tejido óseo provocada por la pérdida de aporte de sangre al hueso). Entre los numerosos factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad se encuentran la duración del tratamiento antirretroviral combinado, el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la inmunodepresión grave y el índice de masa corporal elevado. Los síntomas de la osteonecrosis son: rigidez en las articulaciones, dolor y molestias especialmente en cadera, rodilla y hombro, y dificultad de movimiento. Si usted nota cualquiera de estos síntomas, comuníqueselo a su médico.

Pueden también ocurrir problemas en los huesos (a veces terminan en fracturas) debidos a daño en las células del túbulo renal (ver sección 4, Posibles efectos adversos).

Niños y adolescentes

- No dé Atripla a niños y adolescentes menores de 18 años de edad. La utilización de Atripla en niños y adolescentes no ha sido aún estudiada suficientemente.

Otros medicamentos y Atripla

No debe tomar Atripla con ciertos medicamentos. Éstos se enumeran bajo No tome Atripla, al comienzo de la sección 2. Entre éstos se cuentan algunos medicamentos de uso común y algunos medicamentos a base de plantas (incluido el hipérico) que pueden causar interacciones graves.

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomando recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.

Además, no se debe tomar Atripla con ningún otro medicamento que contenga efavirenz (a menos que se lo recomiende su médico), emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Comunique a su médico si usted está tomando otros medicamentos que puedan dañar sus riñones. Algunos ejemplos incluyen:

- aminoglucósidos, vancomicina (medicamentos para las infecciones bacterianas)

- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (medicamentos para las infecciones virales)

- amfotericina B, pentamidina (medicamentos para las infecciones fungicas)

- interleucina-2 (para tratar el cáncer)

- antiinflamatorios no esteroideos (AINE, para aliviar dolores óseos o musculares).

Atripla puede interactuar con otros medicamentos, incluidos medicamentos a base de plantas como los extractos de Ginkgo biloba. Esto puede tener como resultado que las cantidades de Atripla u otros medicamentos en su sangre pueden verse afectadas. Y esto puede impedir que los medicamentos funcionen adecuadamente, o puede empeorar algún efecto adverso. En algunos casos, su médico puede necesitar ajustar su dosis o comprobar los niveles en sangre. Es importante que comunique a su médico o farmacéutico si está tomando algunos de los siguientes:

- Medicamentos que contienen didanosina (para la infección por el VIH): tomando Atripla con otros medicamentos antivirales que contienen didanosina pueden aumentarse los niveles de didanosina en su sangre y puede reducir el recuento de células CD4. Cuando se toman juntos medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, se han comunicado en raras ocasiones inflamación del páncreas y acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) en algunos casos mortales. Su médico considerará cuidadosamente si tratarle con medicamentos que contienen tenofovir y didanosina.

Otros medicamentos utilizados para la infección por el VIH: los siguientes inhibidores de la proteasa: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, o atazanavir potenciado por ritonavir o saquinavir. Su médico puede considerar recetarle otro medicamento diferente o cambiar la dosis de los inhibidores de la proteasa. También, informe a su médico si está tomando maraviroc.

Medicamentos utilizados para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C:

boceprevir, telaprevir, simeprevir.

Medicamentos utilizados para disminuir la grasa en la sangre (también llamados estatinas): atorvastatina, pravastatina, simvastatina. Atripla puede reducir la cantidad de estatinas en la sangre. Su médico comprobará los niveles de colesterol y considerará cambiar la dosis de la estatina, si es necesario.

Medicamentos utilizados para el tratamiento de convulsiones/ataques (anticonvulsivantes): carbamazepina, fenitoína, fenobarbital. Atripla puede reducir la cantidad de anticonvulsivante en la sangre. Carbamazepina puede reducir la cantidad de efavirenz, uno de los componentes de Atripla, en la sangre. Su médico puede tener que considerar recetarle un anticonvulsivante diferente

Medicamentos utilizados para el tratamiento de infecciones bacterianas, incluida la tuberculosis y el complejo de Mycobacterium avium relacionado con el SIDA: claritromicina, rifabutina, rifampicina. Su médico puede tener que considerar cambiar la dosis o recetarle un antibiótico alternativo. Además, su médico puede considerar recetarle una dosis adicional de efavirenz para tratar su infección por el VIH.

Medicamentos usados para tratar infecciones por hongos (antimicóticos): itraconazol o posaconazol. Atripla puede reducir la cantidad de itraconazol o de posaconazol en la sangre. Puede que su médico tenga que plantearse administrarle un antimicótico diferente. Medicamentos usados para tratar la malaria: atovacuona/proguanil o arteméter/lumefantrina. Atripla puede reducir la cantidad de atovacuona/proguanil o arteméter/lumefantrina en la sangre.

Anticonceptivo hormonal, como píldoras de control de natalidad, un anticonceptivo inyectable (por ejemplo, Depo-Provera), o un implante anticonceptivo (por ejemplo, Implanon): debe también utilizar un método anticonceptivo de barrera fiable (ver Embarazo y lactancia). Atripla puede alterar el funcionamiento de los anticonceptivos hormonales. Se han dado casos de embarazos en mujeres que toman efavirenz, un componente de Atripla, mientras utilizaban un implante anticonceptivo, aunque no se ha establecido que el tratamiento con efavirenz fuese la causa del fallo anticonceptivo.

Metadona, un medicamento utilizado para el tratamiento de la adicción a opiáceos, puesto que su médico podría necesitar cambiar la dosis de metadona

Sertralina, un medicamento utilizado para el tratamiento de la depresión, puesto que su médico podría necesitar cambiar la dosis de sertralina.

Bupropión, un medicamento utilizado para el tratamiento de la depresión o para ayudarle a dejar de fumar, puesto que su médico podría necesitar cambiar la dosis de bupropión.

Diltiazem o medicamentos similares (llamados calcioantagonistas): cuando inicie su tratamiento con Atripla, será necesario que su médico le ajuste la dosis del calcioantagonista. Medicamentos utilizados para prevenir el rechazo de órganos tras su trasplante (también llamados inmunosupresores) como ciclosporina, sirolimus o tacrolimus. Tanto cuando inicie su tratamiento con Atripla como cuando lo deje, su médico controlará cuidadosamente sus niveles plasmáticos del inmunosupresor pudiendo ser necesario ajustar la dosis que recibe. Warfarina o acenocumarol (medicamentos utilizados para reducir la coagulación de la sangre): su médico puede necesitar ajustar su dosis de warfarina o acenocumarol.

Extractos de Ginkgo biloba (medicamento a base de plantas).

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con Atripla ni en las 12 semanas posteriores. Su médico puede solicitarle una prueba de embarazo para asegurarse de que no está embarazada antes de comenzar el tratamiento con Atripla.

Si usted pudiera quedarse embarazada mientras recibe Atripla, debe utilizar un método anticonceptivo de barrera fiable (por ejemplo, un preservativo) junto con otros métodos anticonceptivos, incluidos los orales (la píldora) u otros anticonceptivos hormonales (por ejemplo, implantes, inyección). El efavirenz, uno de los principios activos de Atripla, puede permanecer en su sangre durante un tiempo después de cesar el tratamiento. Por lo tanto, deberá continuar usando medidas anticonceptivas, como se indica más arriba, durante 12 semanas después de que interrumpa la toma de Atripla.

Comunique inmediatamente a su médico si está embarazada o tiene intención de estarlo. Si está embarazada, sólo deberá tomar Atripla en el caso que tanto usted como su médico decidan que es claramente necesario.

Se han observado graves defectos natales en animales nonatos y en humanos recién nacidos, de mujeres que fueron tratadas con efavirenz durante su embarazo.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Si usted ha tomado Atripla durante su embarazo, su médico puede solicitarle análisis de sangre periódicos y otras pruebas diagnósticas para controlar el desarrollo de su hijo. En niños cuyas madres tomaron ITIANs durante el embarazo, el beneficio de la protección frente al VIH fue mayor que el riesgo de que se produjeran efectos adversos.

No dé el pecho a su hijo durante el tratamiento con Atripla. Tanto el VIH como los ingredientes de Atripla pueden pasar a la leche materna y causar graves daños al bebé.

Conducción y uso de máquinas

Atripla puede causar mareo, trastornos de la concentración y somnolencia. Si usted resulta afectado, no conduzca y no maneje herramientas o máquinas.

Atripla contiene sodio

Este medicamento contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio por comprimido, lo que debe ser tenido en cuenta si sigue una dieta pobre en sodio.

3. Cómo tomar Atripla

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

La dosis recomendada es:

Un comprimido al día, por vía oral. Atripla debe tomarse con el estómago vacío (definido habitualmente como una hora antes o dos horas después de una comida) preferiblemente al acostarse. Esto puede hacer que algunos de los efectos adversos (por ejemplo, mareo, somnolencia) sean menos problemáticos. Trague Atripla entero con un vaso de agua.

Atripla se debe tomar a diario.

Si su médico decide suspender uno de los componentes de Atripla, le pueden dar efavirenz, emtricitabina y/o tenofovir disoproxil separadamente o con otros medicamentos para el tratamiento de la infección por el VIH.

Si toma más Atripla del que debe

Si toma accidentalmente demasiados comprimidos de Atripla, puede correr un mayor riesgo de experimentar posibles efectos adversos con este medicamento (ver sección 4, Posibles efectos adversos). Consulte a su médico o se aconseja que acuda al servicio de urgencias más cercano.

Lleve consigo el frasco de comprimidos para que usted pueda describir fácilmente qué ha tomado.

Si olvidó tomar Atripla

Es importante que usted no olvide una dosis de Atripla.

Si usted olvida una dosis de Atripla en el plazo de 12 horas desde cuando la tome normalmente,

tómela tan pronto como pueda, y luego tome su dosis siguiente a su hora habitual.

Si es casi el momento de su siguiente dosis (menos de 12 horas), no se tome la dosis olvidada. Espere y tome la siguiente dosis a su hora habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si usted vomita el comprimido (en el plazo de 1 hora después de haber tomado Atripla), debe tomar otro comprimido. No espere hasta el momento de tomar la siguiente dosis. Usted no necesita tomar otro comprimido si vomitó más de una hora después de la toma de Atripla.

Si interrumpe el tratamiento con Atripla

No interrumpa el tratamiento con Atripla sin hablar antes con su médico. La interrupción del tratamiento con Atripla puede afectar gravemente a su respuesta a tratamientos futuros. Si se interrumpe el tratamiento con Atripla, consulte con su médico antes de reiniciar la toma de comprimidos de Atripla. Su médico puede plantearse administrarle los componentes de Atripla por separado si tiene problemas o si necesita que se ajuste su dosis.

Cuando sus existencias de Atripla empiecen a agotarse, solicite más a su médico o farmacéutico. Esto es sumamente importante, porque la cantidad de virus empezará a proliferar si deja de tomar el medicamento, aunque sea por breve espacio de tiempo. En este caso el virus puede llegar a ser más difícil de tratar.

Si usted tiene al mismo tiempo una infección por el VIH y hepatitis B, es especialmente importante no suspender su tratamiento con Atripla sin antes hablar con su médico. Algunos pacientes han tenido análisis de sangre o síntomas indicativos de que su hepatitis había empeorado tras suspender emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato (dos de los tres componentes de Atripla). Si suspende el tratamiento con Atripla su médico puede recomendarle que reanude el tratamiento de la hepatitis B. Usted puede necesitar análisis de sangre para comprobar el funcionamiento del hígado durante cuatro meses tras suspender el tratamiento. En algunos pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda suspender el tratamiento ya que esto puede producir el empeoramiento de su hepatitis, lo cual puede poner en peligro su vida.

^ Hable con su médico inmediatamente acerca de síntomas nuevos o inusuales tras suspender su tratamiento, particularmente síntomas que usted asocie con la infección por virus de la hepatitis B.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Durante el tratamiento del VIH puede haber un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Esto puede estar en parte relacionado con la recuperación de la salud y con el estilo de vida y en el caso de los lípidos en la sangre, algunas veces a los medicamentos para el VIH por sí mismos. Su médico le controlará estos cambios.

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Posibles efectos adversos graves: informe a su médico inmediatamente

- La acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre) es un efecto adverso raro pero grave (puede afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes) que puede llegar a ser mortal. Los siguientes efectos adversos pueden ser signos de acidosis láctica:

- respiración profunda y rápida

- somnolencia

- náuseas, vómitos y dolor de estómago

^Si piensa que puede tener acidosis láctica, contacte con su médico inmediatamente.

Otros posibles efectos adversos graves

Los siguientes efectos adversos son poco frecuentes (estos pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes):

• reacción alérgica (hipersensibilidad) que puede causar reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, ver sección 2)

• hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta

• agresión, pensamientos de suicidio, pensamientos anormales, paranoia, incapacidad de pensar claramente, afectación del estado de ánimo, visión o audición de cosas que no están realmente allí (alucinaciones), intentos de suicidio, modificación de la personalidad (psicosis)

• dolor en el abdomen (estómago), causado por inflamación del páncreas

• olvido, confusión, espasmos (convulsiones), habla incoherente, temblor (sacudidas)

• piel u ojos amarillos, picor, o dolor en el abdomen (estómago) causado por inflamación del hígado

• daño en el túbulo renal

Efectos adversos psiquiátricos además de los enunciados más arriba incluyen delirios (creencias falsas), neurosis. Algunos pacientes se han suicidado. Estos problemas tienden a ocurrir más a menudo en aquellos que tienen un historial de enfermedad mental. Siempre informe inmediatamente a su médico, si presenta estos síntomas.

Efectos adversos para el hígado: si está también infectado por el virus de la hepatitis B, puede experimentar un empeoramiento de la hepatitis tras suspender el tratamiento (ver sección 3).

Los siguientes efectos adversos son raros (estos pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes):

• fallo hepático, que en algunos casos lleva a la muerte o al trasplante hepático. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes que ya tenían enfermedad hepática, pero ha habido algunas comunicaciones en pacientes sin enfermedad hepática previa

• inflamación del riñón, aumento del volumen de orina y sensación de sed

• dolor de espalda por problemas renales, incluyendo fracaso renal. Su médico puede realizar análisis de sangre para ver si sus riñones funcionan adecuadamente.

• debilitamiento de los huesos (con dolor de huesos y que a veces termina en fracturas) que puede producirse a causa del daño en las células del túbulo renal

• hígado graso

^Si usted piensa que puede tener alguno de estos efectos adversos graves, hable con su médico.

Efectos adversos más frecuentes

Los siguientes efectos adversos son muy frecuentes (estos pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):

• mareo, dolor de cabeza, diarrea, sensación de malestar (náuseas), vómitos

• erupciones (incluyendo manchas o granos rojos a veces con ampollas e hinchazón de la piel), que pueden ser reacciones alérgicas

• debilidad

Los análisis también pueden mostrar:

• disminución de los fosfatos en sangre

• niveles aumentados de la creatininquinasa en la sangre que pueden causar dolor y debilidad musculares

Otros posibles efectos

Los siguientes efectos adversos son frecuentes (estos pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):

• reacciones alérgicas

• trastornos de equilibrio y coordinación

• sentimiento de preocupación o depresión

• dificultades para dormir, sueños anormales, dificultad para concentrarse, somnolencia

• dolor, dolor de estómago

• problemas digestivos con molestias después de las comidas, sentirse hinchado (gases), gases (flatulencia)

• pérdida de apetito

• cansancio

• picor

• cambios en el color de la piel como oscurecimiento de la piel en parches a menudo comenzando en las manos y las plantas de los pies.

Los análisis también pueden mostrar:

• baja cantidad de glóbulos blancos (una cantidad reducida de glóbulos blancos puede hacerle más propenso a las infecciones)

• problemas con el hígado y el páncreas

• aumento de los ácidos grasos (triglicéridos), bilirrubina o niveles de azúcar en sangre

Los siguientes efectos adversos son poco frecuentes (estos pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes):

• rotura muscular, dolor muscular, debilidad muscular

• anemia (baja cantidad de glóbulos rojos)

• sensación de dar vueltas o moverse hacia los lados (vértigo), pitidos, zumbidos u otros ruidos persistentes en los oídos

• visión borrosa

• escalofríos

aumento de las mamas en los varones

• pérdida del apetito sexual

• rubor

• sequedad de la boca

• aumento del apetito

Los análisis también pueden mostrar:

• disminución de los niveles de potasio en sangre

• aumento de la creatinina en sangre

• proteínas en la orina

• aumento del colesterol en sangre

En caso de daño en las células del túbulo renal pueden aparecer rotura muscular, debilitamiento de los huesos (con dolor de huesos y que a veces termina en fracturas), dolor muscular, debilidad muscular y disminución de los niveles de potasio o de fosfato en sangre.

Los siguientes efectos adversos son raros (estos pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes):

• erupción de la piel con picor, causada por una reacción a la luz solar Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Atripla

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y cartón después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Atripla

- Los principios activos son efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil. Cada comprimido recubierto con película, de Atripla, contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

- Los demás componentes en el comprimido son croscarmelosa sódica, hiprolosa, estearato magnésico, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio. Consultar la sección 2 “Atripla contiene sodio”.

- Los demás componentes de la cubierta con película del comprimido son óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, macrogol 3350, poli(vinil alcohol), talco, dióxido de titanio.

Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película, de Atripla, son de color rosa, en forma de cápsula, marcados en una de las caras con el número “123” y liso en la otra. Atripla viene en frascos de 30 comprimidos (con un sobre de gel de sílice que debe mantenerse en el frasco para ayudar a proteger los comprimidos). El gel de sílice desecante está contenido en un sobre por separado y no debe tragarse.

Este medicamento está disponible en los siguientes tamaños: envases de 1 frasco de 30 comprimidos recubiertos con película y envases de (3 frascos de 30) 90 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización:

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

Responsable de la fabricación:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 370 5 2790 762

Etarapna

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tea.: + 359 800 12 400

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Ceská republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111

Magyarország

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel.: + 36 1 301 9700

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820

Deutschland

Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 372 6827 400

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

ELXúba

Gilead Sciences E^Mg M.EnE. TpL + 30 210 8930 100

Osterreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

France

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Portugal

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Hrvatska

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Romania

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 40 (0) 21 272 16 00

Ireland

Gilead Sciences Ltd. Tel: + 353 214 825 999

Slovenija

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411

Italia

Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

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Kúrcpog

Gilead Sciences E^Mg M.EnE. Tr(k: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. Tel: + 371 67 50 21 85

Fecha de la última revisión de este prospecto:

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd.

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato y en 10/29 (34,5%) aislados analizados del grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina (valor p < 0,05, según la prueba exacta de Fisher cuando se comparó el grupo de emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato con el grupo lamivudina/zidovudina entre todos los sujetos).

• Ningún virus analizado contenía las mutaciones K65R o K70E.

• Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina.

En la Tabla 3 se incluye un resumen del desarrollo de la mutación de resistencia.