Atorvastatina Mylan 40 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Atorvastatina MYLAN 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Atorvastatina MYLAN 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Atorvastatina MYLAN 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG Atorvastatina MYLAN 80 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un comprimido recubierto con película contiene 10 mg de atorvastatina, como atorvastatina cálcica.
Un comprimido recubierto con película contiene 20 mg de atorvastatina, como atorvastatina cálcica.
Un comprimido recubierto con película contiene 40 mg de atorvastatina, como atorvastatina cálcica.
Un comprimido recubierto con película contiene 80 mg de atorvastatina, como atorvastatina cálcica.
Excipientes con efecto conocido:
Atorvastatina MYLAN 10 mg: cada comprimido contiene 42,5 mg de lactosa (como lactosa anhidra). Atorvastatina MYLAN 20 mg: cada comprimido contiene 85 mg de lactosa (como lactosa anhidra). Atorvastatina MYLAN 40 mg: cada comprimido contiene 170 mg de lactosa (como lactosa anhidra). Atorvastatina MYLAN 80 mg: cada comprimido contiene 340 mg de lactosa (como lactosa anhidra).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos con película blancos, ovalados, biconvexos, lisos en un lado y marcados con ‘10’ en el otro lado.
Comprimidos recubiertos con película blancos, ovalados, biconvexos, ranurados en un lado y marcados con ‘20’ en el otro lado.
Comprimidos recubiertos con película blancos, ovalados, biconvexos, ranurados en un lado y marcados con ‘40’ en el otro lado.
Comprimidos recubiertos con película blancos, ovalados, biconvexos, ranurados en un lado y marcados con ‘80’ en el otro lado.
La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
Atorvastatina MYLAN está indicado como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del colesterol total elevado (C-total), el colesterol LDL (C-LDL), la apolipoproteína B y los triglicéridos en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterocigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta) (Correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada.
Atorvastatina MYLAN está también indicado para reducir el C-total y C-LDL en adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica, en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes
(por ejemplo, aféresis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos.
Prevención de la enfermedad cardiovascular
Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes adultos considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Antes de tomar atorvastatina el paciente debe haber llevado a cabo una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol y debe continuar con ella durante el tratamiento con atorvastatina.
Las dosis deben individualizarse de acuerdo con los niveles basales del C-LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente.
La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.
Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)
La mayoría de los pacientes se controlan con atorvastatina 10 mg administrado una vez al día. La respuesta terapéutica se observa al cabo de 2 semanas y habitualmente se alcanza la máxima respuesta terapéutica a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.
Hipercolesterolemia familiar heterocigótica
Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 mg de atorvastatina al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse cada 4 semanas hasta los 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día o se puede combinar 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrador de ácidos biliares.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica Sólo se dispone de datos limitados (ver sección 5.1)
La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10 a 80 mg al día (ver sección 5.1). Atorvastatina debe utilizarse en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) en estos pacientes o si no se dispone de estos tratamientos.
Prevención de la enfermedad cardiovascular
En los estudios en prevención primaria la dosis fue 10 mg/día. Pueden ser necesarias dosis mayores a fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías actuales.
Insuficiencia renal
No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.4).
Insuficiencia hepática
Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y
5.2) . Atorvastatina MYLAN está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección
4.3) .
Uso en pacientes de edad avanzada
La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, son similar a las observadas en la población general.
Uso en pediatría
Hipercolesterolemia:
El uso en pediatría sólo se debe realizar por médicos con experiencia en el tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser re-evaluados de forma periódica para verificar su progreso.
La dosis inicial recomendada de atorvastatina, en pacientes a partir de los 10 años, es de 10 mg al día, con ajuste de dosis hasta 20 mg al día. El ajuste de la dosis se debe realizar de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos. Es limitada la información de seguridad para pacientes pediátricos tratados con dosis superiores a 20 mg, correspondiente a aproximadamente 0,5 mg/kg.
Se dispone de escasa experiencia en niños entre 6-10 años (ver sección 5.1). Atorvastatina no está indicada en el tratamiento de pacientes menores de 10 años.
Para esta población pueden ser más adecuados otras formas farmacéuticas/dosis.
Forma de administración
Atorvastatina se administra por vía oral. La dosis diaria de atorvastatina se toma en una única toma y se puede tomar en cualquier momento del día, con o sin alimentos
4.3 Contraindicaciones
Atorvastatina está contraindicada en pacientes:
- Con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Con enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad.
- Durante el embarazo, durante la lactancia y en mujeres en edad fértil que no empleen medidas anticonceptivas adecuadas (ver sección 4.6).
- Este medicamento contiene lecitina de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos hepáticos
Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica. Se deben realizar pruebas de función hepática a los pacientes que desarrollen cualquier síntoma o signo que sugiera lesión hepática.
Los pacientes que presenten un aumento en los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta anomalía(s) quede(n) resuelta(s). En caso de un aumento persistente de las transaminasas 3 veces el valor máximo de normalidad (VMN), se recomienda una reducción de la dosis o la retirada de Atorvastatina (ver sección 4.8).
Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.
Prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol (SPARCL)
En un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria (EC) que recientemente habían padecido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT), se observó que había una mayor incidencia de ictus hemorrágico en aquellos pacientes en tratamiento con atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. Este incremento del riesgo se observó especialmente en pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar en el momento de la inclusión en el estudio. Para pacientes con ictus hemorrágico previo o infarto lacunar, el balance beneficio riesgo de atorvastatina 80 mg es incierto, y se tendrá que considerar cuidadosamente el potencial riesgo de ictus hemorrágico antes de iniciar el
tratamiento (Ver sección 5.1).
Efectos en el músculo esquelético
Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por elevados niveles de creatina quinasa (CK) (> 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal.
Antes de comenzar el tratamiento
Atorvastatina se debe prescribir con precaución en aquellos pacientes con factores que pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Antes de comenzar el tratamiento con estatinas, se deben determinar los niveles de CK en las siguientes situaciones:
- Insuficiencia renal
- Hipotiroidismo
- Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias
- Antecedentes de toxicidad muscular por una estatina o un fibrato
- Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades substanciales de alcohol
- En los pacientes de edad avanzada (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis.
- Situaciones en las que se puede producir un aumento en los niveles plasmáticos, como interacciones (ver sección 4.5) y las poblaciones especiales, incluyendo las subpoblaciones genéticas (ver sección 5.2)
En todas las circunstancias enumeradas anteriormente, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.
Si inicialmente los niveles de CK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el VMN), el tratamiento no debe instaurarse.
Determinación de la creatina quinasa (CK)
Los niveles de CK no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si inicialmente los valores de CK están significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados.
Durante el tratamiento
• Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor, calambres o debilidad muscular, especialmente si viene acompañado de fiebre y malestar.
• Si estos síntomas se presentan en pacientes que estén recibiendo tratamiento con atorvastatina, se deben determinar sus niveles de CK. Si estos niveles resultan significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe interrumpir.
• En los casos en los que los síntomas sean severos y supongan molestias diarias, debe valorarse la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CK se encuentren elevados < 5 veces el valor máximo de normalidad.
• Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de atorvastatina o bien la de otra estatina alternativa, a dosis más bajas y bajo
estrecha vigilancia del paciente.
• Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (> 10 x VMN), o si se diagnostica o sospecha una rabdomiolisis.
El tratamiento concomitante con otros medicamentos
El riesgo de rabdomiolísis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración plasmática, como inhibidores potentes de la CYP3A4 o de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, e inhibidores de la proteasa
del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). El riesgo de miopatía puede verse incrementado también, por el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba. Se deben considerar cuando sea posible, terapias alternativas (que no interaccionen), en lugar de estos medicamentos.
En los casos en los que la administración conjunta de estos medicamentos y atorvastatina sea necesaria, debe valorarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo. Durante el tratamiento con fármacos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda una dosis máxima de atorvastatina más baja. Además, en el caso de potentes inhibidores de la CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial de atorvastatina más baja y se recomienda el seguimiento clínico de estos pacientes (ver sección 4.5).
No se recomienda el uso concomitante de atorvastatina y ácido fusídico, por tanto puede considerarse la interrupción temporal del tratamiento con atorvastatina durante la terapia con ácido fusídico (ver sección 4.5).
Enfermedad pulmonar intersticial
Excepcionalmente se han comunicado casos de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientos de larga duración (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioramiento general de la salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente padece enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpir el tratamiento con estatinas.
Diabetes Mellitus
Las evidencias sugieren que las estatinas como efecto de clase aumentan la glucosa en sangre y, en algunos pacientes, con alto riesgo de padecer diabetes en el futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia en el que se deben tomar medidas apropiadas para la diabetes. Este riesgo, sin embargo, se ve compensado por la reducción del riesgo vascular con estatinas y, por tanto, no debe ser una razón para suspender el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas 5,6 a 6,9 mmol/L, el IMC> 30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser vigilados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo con las directrices nacionales.
Uso en _pediatría
No se ha establecido la seguridad en el desarrollo en la población pediátrica (ver sección 4.8).
Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efecto de medicamentos administrados concomitantemente con atorvastatina
Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de las proteínas transportadoras, como por ejemplo, el transportador hepático OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede estar aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver sección 4.4).
Inhibidores de la CYP3A4
Los inhibidores potentes de la CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiropentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e
3E
inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar el uso de dosis inicial y máxima inferiores de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente (ver Tabla 1).
Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y que su administración concomitante con atorvastatina puede llevar a una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, debe considerarse una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se usa con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda el adecuado seguimiento clínico tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor.
Inductores de la CYP3A4
La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, no obstante, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes.
Inhibidores de las _proteínas transportadores
Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina (ver Tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre las concentraciones de atorvastatina en el hepatocito. Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1).
Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico
El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolísis. El riesgo de estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no puede evitarse, debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y debe monitorizarse adecuadamente al paciente (ver sección 4.4).
Ezetimiba
La administración en monoterapia de ezetimiba se asocia con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede por tanto, verse incrementado por la administración conjunta de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una adecuada monitorización clínica de estos pacientes.
Colestipol
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (aproximadamente un 25%) cuando colestipol se administró junto con Atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente Atorvastatina MYLAN y colestipol que cuando los fármacos se administraron por separado.
Ácido _ fusídico
No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y el ácido fusídico. Como con otras estatinas, en la experiencia post-comercialización cuando atorvastatina y ácido fusídico se han administrado concomitantemente, se han notificado acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. Se desconoce el mecanismo de esa interacción. Debe monitorizarse cuidadosamente a los pacientes y podría ser adecuada la interrupción del tratamiento con atorvastatina.
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Efecto de atorvastatina sobre medicamentos concomitantes
Digoxina
Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio de digoxina resultaron afectadas ligeramente. Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada.
Anticonceptivos orales
La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol.
Warfarina
En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con Warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con Warfarina produjo una pequeña reducción de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado muy raros casos de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya determinado el tiempo de protrombina, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.
Población pediátrica:
Solo se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco en adultos. No se conoce el grado de las interacciones en la población pediátrica. Para la población pediátrica se deben tener en cuenta las interacciones anteriormente mencionadas en adultos y las advertencias de la sección 4.4.
Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre la farmacocinética de atorvastatina
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Medicamento administrado concomitantemente y régimen posológico |
Atorvastatina | ||
|
Dosis (mg) |
Cambio en el AUC& |
Recomendación clínica # | |
|
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días del 14 al 21) |
40 mg el día 1, 10 mg el día 20 |
t 9,4 veces |
En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, no superar los 10 mg de atorvastatina al día. Se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable |
10 mg OD durante 28 días |
í 8,7 veces | |
|
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días |
20 mg OD durante 4 días |
í 5,9 veces |
En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, se recomienda la dosis de mantenimiento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastatina superiores a 20 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
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Claritromicina 500 mg BID, 9 días |
80 mg OD durante 8 días |
í 4,4 veces | |
|
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID los días 5-7, aumentar a 400 mg BID el día 8), días 5-18, 30 min después de la dosis de atorvastatina |
40 mg OD durante 4 días |
t 3,9 veces |
En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, se recomienda la dosis de mantenimiento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastatina superiores a 40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 días |
10 mg OD durante 4 días |
t 3,3 veces |
En casos en que la administración concomitante con atorvastatina es necesaria, se recomienda la dosis de mantenimiento de atorvastatina más baja. Con dosis de atorvastatina superiores a 40 mg, se recomienda la monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Itraconazol 200 mg OD, 4 días |
40 mg, SD |
t 3,3 veces | |
|
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 días |
10 mg OD durante 4 días |
t 2,5 veces | |
|
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días |
10 mg OD durante 4 días |
t 2.3 veces | |
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Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días |
10 mg OD durante 28 días |
t 1.7 vecesA |
Sin recomendación específica. |
|
Zumo de pomelo, 240 ml OD* |
40 mg, SD |
t 37 % |
No se recomienda la administración concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo y atorvastatina. |
|
Diltiazem 240 mg OD, 28 días |
40 mg, SD |
t 51 % |
Tras el inicio o después de un ajuste de dosis de diltiazem, se recomienda la adecuada monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Eritromicina 500 mg QID, 7 días |
10 mg, SD |
t 33 %A |
Se recomienda la dosis máxima más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Amlodipino 10 mg, dosis única |
80 mg, SD |
t 18 % |
Sin recomendación específica. |
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Cimetidina 300 mg QID, 2 semanas |
10 mg OD durante 4 semanas |
i menos del 1 %A |
Sin recomendación específica. |
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Suspensión antiácida de hidróxidos de magnesio y aluminio, 30 ml QID, 2 semanas |
10 mg OD durante 4 semanas |
| 35 %A |
Sin recomendación específica. |
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Efavirenz 600 mg OD, 14 días |
10 mg durante 3 días |
| 41 % |
Sin recomendación específica. |
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Rifampina 600 mg OD, 7 días (administración concomitante) |
40 mg, DS |
t 30 % |
Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampina, con monitorización clínica. |
|
Rifampina 600 mg OD, 5 días (dosis separadas) |
40 mg, DS |
| 80 % | |
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Gemfibrozilo 600 mg BID, 7 días |
40 mg, DS |
t 35 % |
Se recomienda la dosis de inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. |
|
Fenofibrato 160 mg OD, 7 días |
40 mg, DS |
t 3 % |
Se recomienda la dosis de inicial más baja y la monitorización clínica de estos pacientes. |
& Los datos indicados como un cambio de x-veces representan la relación simple entre la administración concomitante y atorvastatina sola (es decir, 1-vez = sin cambio). Los datos dados como % representan el
LITTCA ALDAD ota efe
% de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).
# Ver la significación clínica en las secciones 4.4 y 4.5.
* Contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también produjo una reducción del AUC del 20,4% del metabolito activo ortohidroxi. Grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina
2,5 veces y el AUC de la fracción activa (atorvastatina y metabolitos).
A Actividad total equivalente de atorvastatina
Aumento indicado como “t”, reducción como “j”
OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; QID = cuatro veces al día
Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente
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Atorvastatina y régimen posológico |
Medicamentos administrados concomitantemente | ||
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Medicamento/Dosis (mg) |
Cambio en AUC& |
Recomendación clínica | |
|
80 mg OD durante 10 días |
Digoxin 0,25 mg OD, 20 días |
t 15 % |
Los pacientes que reciben digoxina deben ser monitorizados adecuadamente. |
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40 mg OD durante 22 días |
Anticonceptivos orales OD, 2 meses -noretindrona 1 mg -etinil estradiol 35 gg |
t 28 % t 19 % |
Sin recomendación específica |
|
80 mg OD durante 15 días |
* Fenazona, 600 mg SD |
t 3 % |
Sin recomendación específica |
& Los datos dados como % representan el % de diferencia frente a atorvastatina sola (es decir, 0% = sin
cambio).
* La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró pocos efectos o efectos indetectables sobre el aclaramiento de fenazona.
Aumento indicado como “t”, reducción como “j”
OD = una vez al día; SD = dosis única
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver sección 4.3).
Embarazo
Atorvastatina está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No se ha establecido la seguridad de atorvastatina durante el embarazo No se han realizado ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Raramente se han recibido notificaciones de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3).
El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y normalmente la interrupción del tratamiento hipolipemiante durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.
Por esta razón, no se debe utilizar Atorvastatina MYLAN en mujeres embarazadas, que intentan quedarse embarazadas o sospechan que pudieran estarlo. El tratamiento con Atorvastatina MYLAN debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (ver sección
4.3)
Lactancia
Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan a través de la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche (ver sección 5.3). Debido a su potencial para causar graves reacciones adversas, las mujeres que reciban Atorvastatina MYLAN no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3). Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).
Fertilidad
En estudios en animales, atorvastatina no tuvo efecto en la fertilidad en machos, ni hembras (ver sección
5.3) .
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Atorvastatina tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
En la base de datos de los ensayos clínicos de atorvastatina controlados con placebo, que incluyen 16.066 pacientes (8.755 con atorvastatina vs. 7311 con placebo), tratados durante un periodo medio de 53 semanas, un 5,2% de los pacientes tratados con atorvastatina abandonaron el tratamiento a causa de los efectos secundarios en comparación con un 4,0% de los pacientes tratados con placebo.
En base a los datos de los estudios clínicos y de la amplia experiencia post-comercialización, se presenta a continuación el perfil de reacciones adversas de Atorvastatina MYLAN.
Se ordenan las frecuencias estimadas para reacciones adversas de acuerdo con el siguiente criterio: frecuente (> 1/100, < 1/10), poco frecuente (>1/1.000, <1/100); rara (>1/10.000, <1/1.000); muy rara (<1/10.000).
Infecciones e infestaciones:
Frecuente: nasofaringitis.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Raro: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmune:
Frecuente: reacciones alérgicas.
Muy raro: anafilaxia.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuente: hiperglucemia.
Poco frecuente: hipoglucemia, ganancia de peso, anorexia.
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuente: pesadillas, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso:
Frecuente: cefalea.
Poco frecuente: mareos, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia.
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SAN IDAD, POLITICA LITIGA
SOCIAL E IGUALDAD IALDAD
Agencia esparto» de cSacse-
medicamentos y ¡y
Sfoouctos sáltanos taws
Raro: neuropatía periférica.
Trastornos oculares:
Poco frecuente: visión borrosa.
Rara: alteración visual.
Trastornos del oído y del laberinto:
Poco frecuente: acúfenos.
Muy raros: pérdida de audición.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Frecuente: dolor faringolaríngeo, epistaxis.
Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, nauseas, diarrea.
Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis.
Trastornos hepato-biliares:
Poco frecuente: hepatitis.
Raras: colestasis.
Muy raras: insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo:
Poco frecuente: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia.
Rara: edema angioneurótico, dermatitis bullosa incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón en las articulaciones, dolor de espalda.
Poco frecuente: dolor de cuello, fatiga muscular.
Raras: miopatía, miositis, rabdomiolisis, tendinopatía a veces complicada con ruptura.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Muy raros: ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: malestar, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia.
Exploraciones complementarias:
Frecuente: test de función hepática anormal, niveles elevados de creatina quinasa en sangre.
Poco frecuente: test de glóbulos blancos en orina positivo.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado elevaciones en los niveles de las transaminasas séricas en los pacientes que recibían atorvastatina MYLAN. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron interrupción del tratamiento. En un 0,8 % de los pacientes que recibían atorvastatina se produjeron elevaciones clínicamente importantes (>3 veces por encima del valor máximo de normalidad). Estas elevaciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes.
En ensayos clínicos, al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, un 2,5% de los pacientes tratados con atorvastatina presentaron niveles elevados de creatina quinasa en suero (CK) 3 veces superiores al máximo de normalidad. En un 0,4% de los pacientes tratados con atorvastatina MYLAN se observaron elevaciones en valores 10 veces superiores al límite máximo de normalidad (ver sección 4.4).
Se han notificado los siguientes efectos adversos con algunas estatinas:
■ Disfunción sexual
■ Depresión.
■ Excepcionalmente casos de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamiento a largo plazo (ver sección 4.4).
■ Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas > 5.6 mmol/m2, BMI>30kg/m2, , triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión)
Población _ pediátrica
La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad de 249 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, de los cuales 7 eran < 6 años, 14 estaban en el intervalo entre 6 a 9 años y 228 pacientes estaban en el intervalo de 10 a 17 años.
Trastornos del sistema nervioso Frecuente: Cefalea.
Trastornos gastrointestinales Frecuente: Dolor abdominal.
Exploraciones complementarias
Frecuentes: Alanina aminotransferasa elevada, creatinfosfoquinasa elevada en sangre.
En base a los datos disponibles, se espera que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños sea igual a la de los adultos. Actualmente, la experiencia sobre la seguridad a largo plazo en la población pediátrica es limitada.
4.9 Sobredosis
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina MYLAN. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y monitorizar los niveles séricos de CK. Debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas de atorvastatina no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes modificadores de los lípidos: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, código ATC: C10AA05.
Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. En el hígado se incorporan los triglicéridos y el colesterol a las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y se liberan al plasma para su distribución en los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor de LDL).
Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de lipoproteínas inhibiendo en el hígado la HMG-CoA reductasa y la subsiguiente biosíntesis hepática de colesterol y aumentando en la superficie celular el número de receptores hepáticos para la LDL, lo que da lugar a un incremento de la
absorción y el catabolismo de las LDL.
Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. Atorvastatina es eficaz en la reducción del colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, una población que no responde habitualmente a la medicación hipolipemiante.
En un estudio de dosis respuesta, atorvastatina ha demostrado reducir las concentraciones de colesterol total (30%-46%), el colesterol-LDL (41%-61%), la apolipoproteína B (34%-50%) y los triglicéridos (14%-33%). y producir aumentos variables en el HDL-C y la apolipoproteína A1. Estos resultados concuerdan con lo observado en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, diversas formas de hipercolesterolemia no familiar y en la hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente.
Se ha demostrado que las reducciones en el colesterol total, colesterol-LDL y apoproteína B reducen el riesgo de episodios cardiovasculares y mortalidad cardiovascular.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
Se incluyeron 355 pacientes en un estudio de uso compasivo, abierto, multicéntrico de 8 semanas con una fase de extensión abierta de longitud variable, de ellos 89 fueron identificados como pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. De esos 89 pacientes, el porcentaje medio de reducción del colesterol LDL fue de aproximadamente un 20%. Atorvastatina se administró a dosis de hasta 80 mg/día.
Aterosclerosis
En el estudio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL) se evaluó el efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva con 80 mg de atorvastatina y de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria, mediante ultrasonografía intravascular (IVUS) realizada durante la angiografía. En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses. En el grupo de atorvastatina (n=253), no hubo progresión de la aterosclerosis.
El porcentaje medio de cambio en el volumen total de ateroma respecto a los valores basales (variable principal de evaluación) fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y de +2,7%
(p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). Estos efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02) cuando se comparan con los de pravastatina. En este estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre variables cardiovasculares (por ejemplo, necesidad de revascularización, infarto de miocardio no mortal, muerte por causa coronaria).
En el grupo de atorvastatina, se redujo el c-LDL una media de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) desde el valor basal de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) y en el grupo de pravastatina, el c-LDL se redujo hasta una media de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) desde el valor basal de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina también redujo de forma significativa la media de colesterol total un 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), y la media de apolipoproteina B un 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina aumentó la media de c-HDL un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Hubo una reducción media del 36,4% de la PCR en el grupo de atorvastatina frente al 5,2% en el grupo de pravastatina (p<0,0001).
Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg. Por tanto, no pueden extrapolarse a las dosis menores.
Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos tratamientos fueron comparables.
En este estudio, no se investigó el efecto de una reducción intensiva de los lípidos sobre las variables cardiovasculares principales. Por tanto, se desconoce la significación clínica de estos resultados con imágenes respecto a la prevención primaria o secundaria de eventos cardiovasculares.
3E
Síndrome coronario agudo
En el estudio MIRACL, se evalúo el efecto de 80 mg de atorvastatina en 3.086 pacientes (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con síndrome coronario agudo (infarto de miocardio sin onda Q o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda tras la hospitalización y se prolongó durante un periodo de 16 semanas. El tratamiento con 80 mg/día de atorvastatina aumentó el tiempo hasta un evento de la variable principal combinada, definida como muerte por cualquier causa, infarto no mortal, paro cardíaco recuperado, o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que precisa hospitalización, indicando una reducción del riesgo del 16% (p=0,048). Esto se produjo fundamentalmente por una reducción del 26% en las re-hospitalizaciones por angina, con evidencia de isquemia miocárdica (p=0,018). Las demás variables secundarias no alcanzaron significación estadística en sí mismas (global: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).
El perfil de seguridad de atorvastatina en el estudio MIRACL fue consistente con el descrito en la Sección 4.8.
Prevención de la enfermedad cardiovascular
Se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal en la rama lipídica del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA) un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo. Los pacientes eran hipertensos con edades comprendidas entre 40 y 79 años, sin antecedentes previos de infarto ni de angina tratada y con niveles de C-total < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad > 55 años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria (CC) en un familiar de primer grado, índice CT:C-HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, acontecimiento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. Se estimó que no todos los pacientes incluidos presentaban riesgo alto de sufrir un primer evento cardiovascular.
Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (un régimen basado en amlodipino o en atenolol) y con 10 mg/día de atorvastatina (n=5.168) o con placebo (n=5.137).
A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:
|
Acontecimiento |
Reducción del riesgo relativo (%) |
N° acontecimientos (Atorvastatina vs placebo) |
Reducción del riesgo absoluto1 (%) |
Valor de p |
|
CC mortal más IM no mortal |
36% |
100 vs. 154 |
1,1% |
0,0005 |
|
Acontecimientos cardiovasculares totales y procedimientos de revascularización |
20% |
389 vs. 483 |
1,9% |
0,0008 |
|
Acontecimientos coronarios totales |
29% |
178 vs. 247 |
1,4% |
0,0006 |
basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio de seguimiento de 3,3 años
CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio
La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212 eventos, p=0,17 y 74 vs. 82 eventos, p=0,51). En el análisis por subgrupos de sexo (81% hombres, 19% mujeres), se confirmó el efecto beneficioso de atorvastatina en los hombres pero no pudo establecerse en mujeres posiblemente debido a la baja incidencia de eventos en el subgrupo de mujeres. La mortalidad global y cardiovascular fue numéricamente superior en las pacientes femeninas (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero sin alcanzar la significación estadística. Hubo una interacción significativa del tratamiento basal con antihipertensivos. Atorvastatina redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal más IM no mortal) en los pacientes tratados con Amlodipino (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), pero no en los
pacientes tratados con Atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
También se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en el estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) en pacientes con diabetes tipo 2 de edades comprendidas entre 40 y 75 años, sin antecedentes previos de enfermedad cardiovascular y con un C-LDL< 4,14 mmol/L (160 mg/dl) y TG < 6,78 mmol/L (600 mg/dl). Todos los pacientes tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.
Los pacientes fueron tratados con 10 mg/ día de atorvastatina cálcica (n=1.428) o placebo (n=1.410) durante un seguimiento medio de 3,9 años.
A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:
|
Acontecimiento |
Reducción del riesgo relativo (%) |
N° acontecimientos (Atorvastatina vs placebo) |
Reducción del riesgo absoluto1 (%) |
Valor de p |
|
Acontecimientos cardiovasculares mayores (IAM mortal y no mortal, IM silente, muerte por CC aguda, angina inestable, CABG, PTCA, revascularización, ictus) |
37% |
83 vs. 127 |
3,2% |
0,0010 |
|
IM (mortal y no mortal, AMI, IM silente) |
42% |
38 vs. 64 |
1,9% |
0,0070 |
|
Ictus (mortal y no mortal) |
48% |
21 vs. 39 |
1,3% |
0,0163 |
basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos sobre un periodo medio de seguimiento de 3,9 años.
IAM = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de derivación de arteria coronaria; CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio; PTCA = angioplastia coronaria transluminal percutánea
No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento en base al sexo del paciente, edad o nivel de colesterol LDL inicial. Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo placebo vs. 61 muertes en el grupo de atorvastatina, p=0,0592).
Ictus recurrente
En el estudio de prevención del ictus mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol (SPARCL), se evaluó el efecto sobre el ictus de 80 mg de atorvastatina al día o placebo en 4731 pacientes que habían padecido un ictus o un accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores y sin antecedentes de enfermedad coronaria (EC). El 60% de los pacientes eran hombres de entre 21-92 años (edad media 63 años), y con un nivel basal medio de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/L). La media de C-LDL fue de 73 mg/dl (1,9 mmol/L) durante el tratamiento con atorvastatina y 129 mg/dl (3,3 mmol/L) durante el tratamiento con placebo. La media de seguimiento fue 4,9 años.
Atorvastatina 80 mg redujo en un 15% el riesgo de la variable primaria de ictus mortal o no mortal (RR 0,85; IC del 95%, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; IC del 95%, 0,71-0,99; p=0,03 después del ajuste a factores basales) comparado con placebo. La mortalidad fue del 9,1% (216/2365) para atorvastatina frente a 8,9% (211/2366) para placebo.
En un análisis post-hoc, atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de ictus isquémico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) e incrementó la incidencia de ictus hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) en comparación a placebo.
• El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con ictus
hemorrágico previo (7/45 para atorvastatina frente 2/48 para placebo; RR 4,06; IC del 95% 0,8419,57), y el riesgo de ictus isquémico fue similar entre grupos (3/45 para atorvastatina versus 2/48 para placebo; RR 1,64; IC del 95%, 0,27-9,82).
• El riesgo de ictus hemorrágico era mayor en pacientes que entraron en el estudio con infarto
lacunar previo (20/708 para atorvastatina frente a 4/701 para placebo; RR 4,99; IC del 95%, 1,7114,61), pero el riesgo de ictus isquémico también estaba disminuido en estos pacientes (79/708 para atorvastatina frente 102/701 para placebo; RR 0,76; IC del 95% 0,57-1,02). Es posible que el riesgo neto de ictus esté aumentado en pacientes con infarto lacunar previo que reciben 80 mg de atorvastatina al día.
La mortalidad total fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente 10,4% (5/48) en el subgrupo de pacientes con ictus hemorrágico previo. En el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo, la mortalidad fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al 9,1% (64/701) del placebo.
Población pediátrica:
Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos de 6 a17 años Se llevó a cabo un estudio abierto, de 8 semanas para evaluar la farmacocinética, farmacodinamia y la seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota confirmada genéticamente y unos niveles basales de C-LDL >4 mmol/L. Se incluyeron un total de 39 niños y adolescentes, de 6 a 17 años. La cohorte A incluyó 15 niños, de 6 a 12 años que se encontraban en Estadio 1 de la clasificación de Tanner. La cohorte B incluyó 24 niños, de 10 a 17 años que se encontraban en Estadio >2 de la clasificación de Tanner.
La dosis inicial de atorvastatina fue de 5 mg al día en comprimidos masticables para la Cohorte A y de 10 mg al día en una formulación de comprimidos para la Cohorte B. Se permitía doblar la dosis de atorvastatina si el sujeto no alcanzaba el objetivo de C-LDL < 3,35 mmol/L en la Semana 4 y si atorvastatina era bien tolerada.
Los valores medios de C-LDL, CT, VLDL-C y Apo B se redujeron en la Semana 2 en todos los sujetos. En aquellos sujetos en los que se dobló la dosis, se observaron reducciones adicionales tras el aumento de la dosis. Las reducciones porcentuales medias de los parámetros lipídicos fueron similares en ambas cohortes, independientemente de si los sujetos se mantenían con la dosis inicial o habían doblado la dosis inicial. En la semana 8, como media, el porcentaje de cambio desde la basal del C-LDL y CT fue aproximadamente del 40% y 30% respectivamente, en todo el rango de exposición.
Hipercolesterolemia_ familiar heterocigota en _pacientes _pediátricos de 10 a 17 años En un estudio doble ciego, controlado con placebo que fue seguido de una fase abierta, se aleatorizaron 187 chicos y chicas postmenárquicas de 10 a 17 años (edad media 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF) o con hipercolesterolemia grave para recibir atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) durante 26 semanas y posteriormente todos recibieron atorvastatina durante 26 semanas. La dosis de atorvastatina (una vez al día) era de 10 mg durante las 4 primeras semanas y se aumentaba a 20 mg si los niveles de C-LDL eran >3,36 mmol/l. Atorvastatina redujo de forma significativa los niveles plasmáticos de CT, C-LDL, triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble ciego de 26 semanas. El valor medio de C-LDL alcanzado era de 3,38 mmol/l (rango: 1,81-6,26 mmol/l) en el grupo de atorvastatina comparado con los 5,91 mmol/l (rango: 3,93-9,96 mmol/l) en el grupo placebo durante la fase doble ciego de 26 semanas.
Un estudio pediátrico adicional de atorvastatina versus colestipol en pacientes con hipercolesterolemia, de edades entre 10-18 años, demostró que atorvastatina (N=25) produjo una reducción significativa del C-LDL en la semana 26 (p<0,05) comparado con colestipol (N=31).
Un estudio de uso compasivo en pacientes con hipercolesterolemia grave (incluyendo hipercolesterolemia homocigota) incluyó 46 pacientes pediátricos tratados con atorvastatina a dosis ajustadas de acuerdo con la respuesta (algunos sujetos recibieron 80 mg de atorvastatina al día). El estudio duró 3 años: el colesterol-LDL se redujo en un 36%.
No se ha establecido la eficacia del tratamiento a largo plazo con atorvastatina en la infancia para reducir la
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SANIDAD, POLITICA SOCIALE IGUALDAD Agencia esparto» de medie amentos y Ofoouctos saltaros
morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
La Agencia Europea de los Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar resultados de estudios con atorvastatina en niños de 0 a menos de 6 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia heterocigota, y en niños de 0 a menos de 18 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota, hipercolesterolemia combinada (mixta), hipercolesterolemia primaria y en la prevención de acontecimientos cardiovasculares (ver información sobre el uso en pediatría en la sección 4.2).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan al cabo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. Tras su administración Los comprimidos recubiertos de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95% al 99% comparados con la de las soluciones orales. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo hepático de primer paso.
Distribución
El volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 l. Atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en un 98%.
Biotransformación
Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a sus derivados orto- y parahidroxilados y a distintos productos de la beta-oxidación. A parte de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos.
Excreción
Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, la atorvastatina no parece sufrir una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en el hombre es de aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los pacientes de edad avanzada sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes.
Población pediátrica
En un estudio abierto de 8 semanas se trataron pacientes pediátricos (6-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterozigota y con un C-LDL basal >4mmol/L, que se encontraban en el Estadio 1 de la clasificación de Tanner (N=15) y en el Estadio >2 de la clasificación de Tanner (N=24), con comprimidos masticables de 5 ó 10 mg o con comprimidos recubiertos con película de 10 ó 20 mg de atorvastatina una vez al día, respectivamente. El peso corporal era la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina. El aclaramiento oral aparente de atorvastatina en los sujetos pediátricos parecía ser similar al de los adultos cuando se escalaba alométricamente por peso corporal. Se observaron reducciones concordantes en el C-LDL y CT en todo el rango de exposición a atorvastatina y o-
hidroxiatorvastatina.
Sexo
Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y la AUC un 10% inferior, en mujeres). Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos.
Insuficiencia renal
La enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos, ni a sus efectos sobre los lípidos.
Insuficiencia hepática
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y aproximadamente 11 veces la AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Childs-Pugh B).
Polimorfismo SLOC1B1:
La absorción hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyendo atorvastatina, implica al transportardor OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLOC1B1 existe el riesgo de un aumento en la exposición a atorvastatina, que puede llevar a un riesgo aumentado de rabdomiolisis (ver sección 4.4). El polimorfismo en el gen que codifica el OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) está asociado con una exposición a atorvastatina 2,4-veces superior (AUC) que en individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible una absorción genéticamente alterada de atorvastatina en estos pacientes. Se desconocen las posibles consecuencias.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Atorvastatina fue negativa en el potencial mutagénico y clastogénico en una batería de 4 estudios in vitro y en un estudio in vivo. Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas, pero dosis elevadas en ratones (resultante en 6-11 veces el AUC 0-24h alcanzado en humanos con la dosis más alta recomendada) mostró adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras.
Existe evidencia a partir de los estudios experimentales en animales que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden afectar el desarrollo embrionario o fetal. En ratas, conejos y perros atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad, ni resultó teratogénica, no obstante, con dosis tóxicas para las madres se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de las camadas de ratas se retrasó y se redujo la supervivencia post-natal durante la exposición de las madres a dosis altas de atorvastatina. En ratas existe evidencia de transferencia placentaria.En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a la leche. Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos son excretados a través de la leche materna.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Sílice coloidal anhidra Carbonato sódico anhidro Celulosa microcristalina (E460) L-arginina Lactosa anhidra Croscarmelosa sódica
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Estearato magnésico (E470B)
Recubrimiento
Opadry AMB OY-B-28920 que contiene:
Polivinil alcohol Dióxido de Titanio (E171)
Talco (E553B)
Lecitina de soja (E-322)
Goma xantana (E415)
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
Blísters OPA/Al/PVC/Al y frascos: 3 años.
Blísters PVC/Aclar: 2 años
Usar dentro de los 3 meses siguientes tras la primera apertura del frasco.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Blísters OPA/Al/PVC/Al y frascos: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad.
Blísters PVC/Aclar: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad, conservar los blísters en el embalaje original para protegerlos de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos de HDPE opacos y tapón de PP de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 y 500 comprimidos.
Blísters de PVC/Aclar (Aclar/PVC/Al) o blísters opacos (OPA/Al/PVC/Al) de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos o blísters calendario de 28 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom 2-4, 5a planta 08038 - Barcelona
España
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8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio 2015
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