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FICHA TÉCNICA

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atorvastatina Actavis 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Atorvastatina Actavis 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Atorvastatina Actavis 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene: 10 mg, 20 mg ó 40 mg de atorvastatina (como atorvastatina magnésica trihidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

10 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color blanco, con la marca “10” en una cara y “A” en la otra.

20 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color blanco, con la marca “20” en una cara y “A” en la otra.

40 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color blanco, con la marca “40” en una cara y “A” en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia

Atorvastatina Actavis está indicada como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del colesterol total elevado, colesterol-LDL, apolipoproteína B o triglicéridos, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterozigótica o la hiperlipidemia combinada (mixta) (como los tipos IIa y IIb de Frederickson), cuando la respuesta obtenida con una dieta especial u otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada.

Atorvastatina Actavis también está indicada para reducir el colesterol total y colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, como tratamiento adyuvante a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o si estos tratamientos no están disponibles.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

Prevención de acontecimientos cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer acontecimiento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

4.2    Posología y forma de administración Vía oral.

Antes de empezar el tratamiento con Atorvastatina Actavis, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta estándar para reducir los niveles colesterol, y debe continuar con ella durante el tratamiento. Las

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dosis deben individualizarse de acuerdo con los valores basales de colesterol-LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente.

La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis debe hacerse a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. No se han investigado dosis superiores a 20 mg/día en pacientes menores de 18 años. Atorvastatina debe administrarse en una dosis única diaria y puede tomarse en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

Deben consultarse las guías consensuadas actualmente para establecer los objetivos del tratamiento en pacientes individuales.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)

La dosis adecuada para la mayoría de los pacientes es de 10 mg de Atorvastatina Actavis al día. La respuesta se hace evidente a las 2 semanas, y habitualmente se alcanza la respuesta máxima a las 4 semanas. La respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica

La dosis inicial de Atorvastatina Actavis es de 10 mg al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse a intervalos de 4 semanas, hasta 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 80 mg al día, o pueden combinarse 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrante de ácidos biliares.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

En un estudio de uso compasivo en 64 pacientes, en 46 de ellos se dispuso de información confirmada sobre el receptor LDL. En estos 46 pacientes, el porcentaje medio de reducción de colesterol-LDL fue del 21 %, aproximadamente. Se administró atorvastatina a dosis de hasta 80 mg/día.

La dosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica es de 10-80 mg al día, además de otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o si estos tratamientos no están disponibles.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

En los ensayos en prevención primaria, la dosis fue de 10 mg al día. Pueden necesitarse dosis mayores para alcanzar los niveles de colesterol-LDL de acuerdo con las guías actuales.

Pacientes con insuficiencia renal

Las enfermedades renales no afectan ni a la concentración plasmática de atorvastatina ni a sus efectos sobre los lípidos sanguíneos, por lo que no es necesario un ajuste de la dosis.

Pacientes con Insuficiencia hepática

Atorvastatina Actavis debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2). Atorvastatina Actavis está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3).

Ancianos

La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, son similares a las observadas en los adultos.

Población pediátrica

El uso en niños debe ser supervisado por un especialista. La experiencia en niños es limitada y está restringida a un pequeño grupo de pacientes (de 4-17 años) con hiperlipidemia grave, como hipercolesterolemia familiar homozigótica (ver sección 5.1). En esta población no se han evaluado los datos de seguridad sobre el desarrollo. La dosis inicial recomendada para este grupo de pacientes es de 10 mg de atorvastatina al día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de los niveles de transaminasas plasmáticas que superen el triple del valor máximo de normalidad.

Miopatía.

Embarazo y lactancia, y mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos hepáticos

Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, a las 12 semanas tras el inicio del tratamiento o al aumentar la dosis, y posteriormente, periódicamente (p. ej., seis meses). Si se observan signos o síntomas de posible daño hepático deben realizarse pruebas de función hepática. Debe monitorizarse a los pacientes que desarrollen aumento de los niveles de transaminasas, hasta que éstos se corrijan. En caso de que el aumento de los niveles de transaminasas supere el triple del valor máximo de normalidad, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Atorvastatina Actavis (ver sección 4.8).

Atorvastatina Actavis debe utilizarse con precaución en pacientes que importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.

Ictus previo

Un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria, que recientemente habían sufrido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT), demostró una mayor incidencia de ictus hemorrágico en pacientes tratados con 80 mg de atorvastatina en comparación con placebo. Este incremento del riesgo se observó especialmente en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o infarto lacunar al inicio del ensayo. No se ha establecido la relación beneficio/riesgo de la dosis de 80 mg de atorvastatina en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o infarto lacunar. Antes de iniciar el tratamiento debe considerarse cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico (ver sección 5.1).

Efectos sobre el músculo esquelético

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina puede afectar raramente a los músculos esqueléticos, y producir mialgia, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiolisis, patología potencialmente mortal caracterizada por valores elevados de CPK (superiores a 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden producir insuficiencia renal.

Antes del inicio del tratamiento

Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiolisis. Deben determinarse los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) antes de iniciar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:

•    Insuficiencia renal

•    Hipotiroidismo

•    Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias

•    Antecedentes previos de toxicidad muscular por una estatina o fibrato

•    Antecedentes previos de enfermedad hepática y/o consumo de cantidades importantes de alcohol

•    En ancianos (> 70 años), la necesidad de estas determinaciones debe valorarse dependiendo de la presencia de otros factores que predisponen al desarrollo de rabdomiolisis.

En estas situaciones, debe valorarse cuidadosamente el riesgo del tratamiento frente a los posibles beneficios, recomendándose la monitorización clínica. Si los niveles de CPK son significativamente elevados, superiores a 5 veces el valor máximo de normalidad, no debe iniciarse el tratamiento.

Determinación de la creatinfosfoquinasa (CPK)

La CPK no debe determinarse después de realizar ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si el valor de CPK es significativamente elevado (5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación debe repetirse 5 ó 7 días después, para confirmar estos resultados.

Duración del tratamiento

•    Debe indicarse a los pacientes la importancia de notificar inmediatamente la aparición de mialgia, calambres o fatiga, especialmente si van acompañados de malestar y fiebre.

•    Si estos síntomas aparecen durante el tratamiento con atorvastatina, deben determinarse los valores de CPK, y si son superiores a cinco veces el valor máximo de normalidad, debe interrumpirse el tratamiento.

•    Si los síntomas musculares son graves o causan molestias diarias, debe valorarse la interrupción del tratamiento, incluso si los niveles de CPK no son superiores a cinco veces el valor máximo de normalidad.

•    Si los síntomas desaparecen y los valores de CPK se normalizan, puede valorarse el tratamiento con atorvastatina u otras estatinas, con la dosis menor y bajo estrecha vigilancia.

•    Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación significativa de los valores de CPK (superiores a diez veces el valor máximo de normalidad) o si aparece o se sospecha rabdomiolisis.

El riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, como: ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, niacina, gemfibrozilo, otros fibratos e inhibidores de la proteasa del VIH. También puede aumentar el riesgo de miopatía durante la administración concomitante de atorvastatina y ezetimib. Si fuera posible, debe considerarse un tratamiento diferente (que no interaccione). Cuando sea necesario el tratamiento concomitante de atorvastatina con estos medicamentos, debe valorarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento. Durante el tratamiento concomitante con medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda una dosis inicial de atorvastatina menor. Durante el uso concomitante de atorvastatina y ciclosporina, claritromicina o itraconazol, se recomienda utilizar la menor dosis de atorvastatina y realizar el seguimiento clínico de estos pacientes de forma adecuada (ver sección 4.5).

Diabetes Mellitus

Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, puede producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.

Población pediátrica

En pacientes menores de 18 años no se han estudiado la eficacia y seguridad para periodos de tratamiento con una duración superior a 52 semanas, y se desconocen los efectos sobre los resultados cardiovasculares a largo plazo.

No se han investigado los efectos de atorvastatina en niños menores de 10 años ni en niñas pre-menárquicas.

Se desconocen los efectos a largo plazo sobre el desarrollo cognitivo, el crecimiento y la maduración en la pubertad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con el uso concomitante de ciclosporina, fibratos, antibióticos macrólidos, incluyendo eritromicina, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa del HIV o niacina, y en raras ocasiones se han producido rabdomiolisis e insuficiencia renal secundaria a mioglobinuria. Por tanto, debe valorarse

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia esparcía cié me&c amerlos y productos santeros

cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos que implican la administración concomitante. Cuando sea necesaria la administración conjunta de estos medicamentos y atorvastatina, debe valorarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo. Durante el tratamiento concomitante con medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda una dosis inicial de atorvastatina menor. Durante la administración conjunta de atorvastatina y ciclosporina, claritromicina o itraconazol, se recomienda utilizar la dosis más baja de atorvastatina y realizar el seguimiento clínico de estos pacientes de forma adecuada (ver sección 4.4).

Inhibidores del citocromo P450 3A4

Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4. Pueden producirse interacciones cuando se administran concomitantemente atorvastatina y un inhibidor del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, ciclosporina, antibióticos macrólidos, incluyendo eritromicina y claritromicina, nefazodona, antifúngicos azólicos, incluyendo itraconazol e inhibidores de la proteasa del HIV). Por tanto, debe tenerse precaución especial cuando se administran conjuntamente atorvastatina y estos medicamentos, ya que se puede producir un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina (ver sección 4.4).

Inhibidores de las proteínas transportadoras

Atorvastatina y sus metabolitos son sustratos de los transportadores OATP1B1. El uso concomitante de 10 mg de atorvastatina y 5,2 mg/kg/día de ciclosporina produjo un aumento de 7,7 veces la exposición a atorvastatina. En los casos en los que sea necesaria la administración conjunta de atorvastatina y ciclosporina, la dosis de atorvastatina no debe ser superior a 10 mg.

Eritromicina, claritromicina

Eritromicina y claritromicina son conocidos inhibidores del citocromo P450 3A4. La administración conjunta de 80 mg de atorvastatina una vez al día y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) aumentó en un 33% la exposición de la actividad total de atorvastatina. La administración conjunta de 10 mg de atorvastatina al día y claritromicina (500 mg dos veces al día) aumentó 3,4 veces la exposición a atorvastatina. En los casos en los que sea necesaria la administración conjunta de atorvastatina y claritromicina, se recomiendan las menores dosis de mantenimiento de atorvastatina. A dosis superiores a 40 mg se recomienda un adecuado seguimiento clínico de los pacientes.

Itraconazol

La administración concomitante de 40 mg de atorvastatina y 200 mg de itraconazol al día aumentó en 2,5-3,3 veces la exposición a atorvastatina. En los casos en los que sea necesario administrar conjuntamente itraconazol y atorvastatina, la dosis de mantenimiento de atorvastatina no debe exceder de 40 mg al día. Los pacientes que, habitualmente necesiten 80 mg de atorvastatina, deben reducir la dosis durante el tratamiento concomitante con itraconazol, o alternativamente (para tratamientos cortos con este medicamento antifúngico), cuando no sea práctico, puede considerarse suspender temporalmente el tratamiento con atorvastatina.

Inhibidores de la proteasa

El uso concomitante de atorvastatina e inhibidores de la proteasa, conocidos inhibidores del citocromo P450 3A4, se asoció con un aumento de, aproximadamente el doble, en la concentración plasmática de atorvastatina. Deben monitorizarse los niveles de lípidos para asegurar que se utiliza la menor dosis de atorvastatina necesaria.

Hidrocloruro de diltiazem

La administración concomitante de 40 mg de atorvastatina y 240 mg de diltiazem aumentó en un 51% la exposición a atorvastatina. Tras el inicio del tratamiento con diltiazem y tras ajustes de las dosis, se recomienda un seguimiento clínico adecuado de los pacientes.

Ezetimib

El uso de ezetimib en monoterapia está asociado a miopatía. Por tanto, el riesgo de miopatía puede aumentar con el uso concomitante de ezetimib y atorvastatina.

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo contiene uno o más inhibidores del citocromo CYP3 A4 y puede producir un aumento de la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por CYP3 A4. La ingesta de un vaso de zumo de pomelo (240 ml) incrementó el AUC de atorvastatina en un 37% y redujo el AUC de su metabolito activo ortohidroxilado en un 20,4%. Sin embargo, cantidades elevadas de zumo de pomelo (más de 1,2 l. al día, durante cinco días) aumentaron 2,5 veces el AUC de atorvastatina y 1,3 veces el AUC de las sustancias activas (atorvastatina y sus metabolitos). Por tanto, durante el tratamiento con atorvastatina no se recomienda beber grandes cantidades de zumo de pomelo.

Inductores del citocromo P450 3A4

La administración concomitante de atorvastatina e inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan) puede disminuir la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al doble mecanismo de interacción de rifampicina (inducción del citocromo P450 3A4 y bloqueo de la proteína transportadora OATP1B1 en los hepatocitos), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

Verapamilo y amiodarona

No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina, verapamilo y amiodarona. Verapamilo y amiodarona inhiben la actividad de CYP3 A4, y la administración concomitante de atorvastatina puede aumentar la exposición a atorvastatina. Deben monitorizarse los niveles de lípidos para asegurar que se utiliza la menor dosis de atorvastatina necesaria.

Uso concomitante de otros medicamentos

Gemfibrozilo/fibratos

La administración de fibratos en monoterapia está asociada con miopatía. El riesgo de miopatía inducida por atorvastatina puede aumentar con la administración conjunta de fibratos (ver sección 4.4). La administración concomitante de 600 mg de gemfibrozilo dos veces al día incrementó en un 24% la exposición a atorvastatina.

Digoxina

La administración de dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, no afectó a la concentración plasmática de digoxina en el estado de equilibrio. Sin embargo, la concentración de digoxina aumentó un 20%, aproximadamente, durante la administración concomitante diaria de digoxina y 80 mg de atorvastatina. Esta interacción puede explicarse por la inhibición de la glicoproteína-P (proteína transportadora de membrana). Los pacientes tratados con digoxina deben ser cuidosamente monitorizados.

Anticonceptivos orales

El uso concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales incrementó la concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol. Debe tenerse en cuenta cuando se seleccionen las dosis del anticonceptivo oral.

Colestipol

Cuando se administró colestipol junto con atorvastatina disminuyeron las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus metabolitos activos (aprox., el 25%). Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol, que cuando se administraron individualmente.

Antiácidos

La administración concomitante de atorvastatina y formulaciones orales líquidas de antiácidos que contienen hidróxidos de magnesio y aluminio, disminuyó la concentración plasmática de atorvastatina y de sus metabolitos activos en un 33%, aproximadamente; sin embargo no se alteró la reducción del colesterol-LDL.

Warfarina

La administración conjunta de atorvastatina y warfarina produjo una pequeña reducción del tiempo de protrombina durante los primeros días de tratamiento, que volvió a la normalidad a los 15 días de tratamiento. No obstante, los pacientes que estén en tratamiento con warfarina deben ser monitorizados estrechamente cuando se añada atorvastatina a su tratamiento.

Fenazona

La administración conjunta de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona evidenció poco o ningún efecto en el aclaramiento de fenazona.

Cimetidina

En el único estudio disponible de interacción entre cimetidina y atorvastatina no se observó ninguna interacción.

Amlodipino

Un estudio de interacción en voluntarios sanos demostró que la administración concomitante de 80 mg de atorvastatina y 10 mg de amlodipino aumentó en un 18% la exposición a atorvastatina.

Otras interacciones

No se observaron interacciones clínicamente significativas en estudios clínicos cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y medicamentos antihipertensivos o hipoglucemiantes.

4.6 Embarazo y lactancia

Atorvastatina Actavis está contraindicada en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben utilizar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento. No se ha establecido la seguridad del uso de atorvastatina durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.3).

Los estudios en animales indican que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden influir en el desarrollo embrional y fetal. En ratas, tras la administración de atorvastatina a las madres a dosis superiores a 20 mg/kg/día (exposición sistémica clínica), se observó un retraso en el desarrollo de las camadas y una reducción de la supervivencia post-natal.

En ratas, la concentración de atorvastatina y de sus metabolitos activos es similar en plasma y en leche. Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

Atorvastatina no tiene ninguna influencia, o ésta es inapreciable, sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Los acontecimientos adversos que pueden esperarse más frecuentemente son síntomas gastrointestinales, incluyendo, estreñimiento, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, que habitualmente desaparecen al continuar el tratamiento. Menos de un 2% de los pacientes abandonaron los ensayos clínicos debido a efectos adversos relacionados con atorvastatina.

El siguiente listado de acontecimientos adversos se basa en los resultados obtenidos a partir de los ensayos clínicos y de los informes post-comercialización.

La frecuencia estimada de los acontecimientos es la siguiente: Frecuentes (> 1/100 a, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a, <1/100); raras (>1/10.000 a, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: trombocitopenia

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Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: dolor de cabeza, mareo, parestesia, hipoestesia Poco frecuentes: neuropatía periférica Muy raras: alteraciones del gusto

Trastornos oculares

Muy raras: alteraciones visuales

Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: tinnitus Muy raras: pérdida de audición

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea Poco frecuentes: anorexia, vómitos

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Frecuentes: erupción, picor Poco frecuentes: urticaria

Muy raras: angioedema, erupción bullosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor de espalda Poco frecuentes: miopatía, espasmos musculares Raras: miositis, rabdomiolisis Muy raras: rotura de tendones

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes: alopecia, hiper o hipoglucemia, pancreatitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: astenia, dolor de pecho, edema periférico, fatiga Poco frecuentes: malestar, aumento de peso

Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: reacciones alérgicas Muy raras: anafilaxia

Trastornos hepatobiliares Raras: hepatitis, ictericia colestásica Muy raras: insuficiencia hepática

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: impotencia Muy raras: ginecomastia

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: insomnio Poco frecuentes: amnesia

Exploraciones complementarias

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado elevaciones en los niveles de transaminasas plasmáticas en pacientes en tratamiento con atorvastatina. Estas alteraciones fueron normalmente leves y transitorias, y no requirieron la interrupción del tratamiento.

En un 0,8% de los pacientes en tratamiento con atorvastatina, se produjeron aumentos clínicamente

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Ageflc española óe me&c amentos y productoe santones

significativos de las transaminasas plasmáticas (el triple del valor máximo de normalidad). Estas elevaciones fueron dependientes de la dosis y desaparecieron en todos los pacientes.

En ensayos clínicos, al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, un 2,5% de los pacientes tratados con atorvastatina presentaron niveles plasmáticos aumentados de creatinfosfoquinasa (CPK) (el triple del valor máximo de normalidad). En un 0,4% de los pacientes en tratamiento con atorvastatina se observaron valores diez veces superiores al valor máximo de normalidad (ver sección 4.4).

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con algunas estatinas:

-    Disfunción sexual

-    Depresión

-    Casos aislados de enfermedad intersticial pulmonar, especialmente con tratamiento de uso prolongado (ver sección 4.4)

-    Diabetes mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión).

4.9 Sobredosis

No se dispone de un tratamiento específico para la sobredosis por Atorvastatina Actavis. En caso de sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según sea necesario. Debe monitorizarse la función hepática y los valores plasmáticos de CPK. Debido a la elevada unión a proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de atorvastatina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC: C10 AA05.

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima limitante responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.

En el hígado, los triglicéridos y el colesterol se incorporan a la VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y se liberan a la sangre para su distribución en los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se originan a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL.

Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y los niveles de lipoproteínas inhibiendo la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado. Atorvastatina también aumenta el número de receptores hepáticos para LDL en la superficie de las células hepáticas, dando lugar a un incremento de la absorción y catabolismo de las LDL.

Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las partículas LDL circulantes.

Atorvastatina es eficaz reduciendo el colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, una población que no ha respondido habitualmente al tratamiento médico hipolipemiante.

En estudios de dosis respuesta, atorvastatina ha demostrado reducir el colesterol total (30-46%), el colesterol- LDL (41-61%), la apolipoproteína B (34-50%) y los triglicéridos (14-33%), y producir aumentos variables en el colesterol-HDL y en la apolipoproteína A1. Estos resultados también se

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aplican a pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigótica, hipercolesterolemia no familiar e hiperlipidemia mixtas, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente.

Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B han demostrado reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular. Aún no se han completado los estudios de mortalidad y morbilidad con atorvastatina.

Aterosclerosis

En el estudio REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), se evaluó el efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva con 80 mg de atorvastatina y de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria, mediante ultrasonografía intravascular (IVUS) realizada durante la angiografía. En este ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502 pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses. En el grupo de atorvastatina (n=253) no hubo progresión de la aterosclerosis.

El porcentaje medio de cambio en el volumen total de ateroma (variable principal del estudio) respecto a los valores basales fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y de +2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). Los efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02) cuando se compararon con los de pravastatina. En este estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre variables cardiovasculares (por. ej., necesidad de revascularización, infarto de miocardio no mortal, muerte por causa coronaria).

En el grupo de atorvastatina, el colesterol-LDL se redujo a un valor medio de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) desde el valor basal de 3,98 mmol/l ±0,7.

En el grupo de pravastatina, el colesterol LDL se redujo a un valor medio de 2,85 mmol/±0,7 (110 mg/dl ±26) desde el valor basal de 3,89 mmol/l ±0,7 (150 mg/dl ± 26) (p< 0,0001). Atorvastatina también redujo de forma significativa la media de colesterol total (CT) en un 34,1 % (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG en un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) y los niveles medios de apolipoproteína B en un 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001).

Atorvastatina aumentó la media de colesterol-HDL en un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).

La media de reducción de la proteína c-reactiva (PCR) fue del 36,4% en el grupo de atorvastatina en comparación con la reducción del 5,2% del grupo de pravastatina (p<0,0001).

Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg de atorvastatina y, por tanto, no pueden extrapolarse a dosis menores.

Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos grupos de tratamiento fueron comparables.

En este estudio no se investigó el efecto hipolipemiante intensivo con atorvastatina sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular. Por tanto, se desconoce el significado clínico de estos resultados en relación a la prevención primaria y secundaria de acontecimientos cardiovasculares.

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica en pacientes pediátricos

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, seguido de una fase abierta, se aleatorizaron 187 niños y niñas post-menárquicas de 10-17 años (edad media: 14,1 años), con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HF) o hipercolesterolemia grave, a atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) durante 26 semanas, y entonces, todos recibieron atorvastatina durante 26 semanas. La inclusión en el estudio requirió: 1) un nivel basal de colesterol-LDL > 4,91 mmol/l, ó 2) un nivel basal de colesterol-LDL > 4,14 mmol/l y antecedentes familiares positivos de HF, o enfermedad cardiovascular prematura documentada en un familiar de primer o segundo grado. El valor basal medio de colesterol-LDL fue 5,65 mmol/l (intervalo: 3,58-9,96 mmol/l) en el grupo de atorvastatina, en comparación con 5,95 mmol/l en el grupo placebo (intervalo: 4,14-8,39 mmol/l). La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg durante las primeras 4 semanas y se aumentó hasta 20 mg si el nivel de colesterol-LDL fue > 3,36 mmol/l. El número de pacientes tratados con atorvastatina que requirieron aumentar la dosis hasta 20 mg después de la 4^a semana durante la fase doble ciego, fue de 80 (57,1%).

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es pañete óe me&c amentos y productos sanitarios

Atorvastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol-LDL, triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble ciego de 26 semanas (ver Tabla 1).

TABLA 1. E hipercolesterol desde el valor	fectos hipolipemiantes de atorvastatina en varones y mujeres adolescentes con emia familiar heterozigótica o hipercolesterolemia grave (porcentaje medio de cambio basal hasta la variable en la población por intención de tratar)
DOSIS	N	Colesterol total	Colesterol- LDL	Colesterol- HDL	Triglicéridos	Apo B
Placebo	47	-1,5	-0,4	-1,9	1,0	0,7
Atorvastatina	140	-31,4	-39,6	2,8	-12,0	-34,0

El valor medio de colesterol-LDL conseguido fue 3,38 mmol/l (intervalo: 1,81-6,26 mmol/l) en el grupo de atorvastatina en comparación con 5,91 mmol/l (intervalo: 3,93-9,96 mmol/l) en el grupo placebo durante la fase doble ciego de 26 semanas.

En este estudio controlado limitado, no se detectó efecto ningún efecto sobre el crecimiento o la madurez sexual en niños o en niñas en periodo de menstruación. No se ha estudiado atorvastatina en estudios clínicos controlados incluyendo pacientes pre-puberales o en pacientes menores de 10 años. En ensayos controlados en niños no se han estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 mg. No se ha establecido que la eficacia de atorvastatina a largo plazo en la niñez reduzca la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Prevención de la enfermedad cardiovascular

En un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal. Los pacientes eran hipertensos, con edades comprendidas entre 40-79 años, sin antecedentes previos de infarto de miocardio ni de angina tratada, y con niveles de CT < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: sexo masculino, edad años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria (CC) en un familiar de primer grado, CT: Colesterol-HDL> 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia del ventrículo izquierdo, accidente cerebrovascular previo, anomalía específica en el ECG, proteinuria/albuminuria. Se estimó que no todos los pacientes incluidos presentaban riesgo alto de sufrir un primer acontecimiento cardiovascular.

Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (régimen basado en amlodipino o atenolol) y con 10 mg de atorvastatina una vez al día (n=5.168) o placebo (n=5.137).

A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:

Acontecimientos	Reducción del riesgo relativo (%)	N° de acontecimientos (atorvastatina vs. placebo)	Reducción1 del riesgo absoluto	Valor de p
CC mortal e IM no mortal	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Acontecimientos cardiovasculares totales y procedimientos de revascularización	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Acontecimientos cardiovasculares totales	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

¹Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos durante un periodo medio de seguimiento de 3,3 años.

CC= cardiopatía coronaria, IM= infarto de miocardio

La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212 acontecimientos, p=0,17 y 74 vs. 82 acontecimientos, p=0,51). En el análisis por subgrupos de sexo (81% hombres, 19% mujeres), se observó el efecto beneficioso de atorvastatina en los hombres, pero no pudo establecerse en las mujeres, posiblemente debido a la baja incidencia de acontecimientos en este subgrupo. La mortalidad total y cardiovascular, fueron numéricamente superiores en las pacientes femeninas (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero no fue estadísticamente significativo. Hubo una interacción significativa por el tratamiento basal con antihipertensivos. Atorvastatina redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal e IM no mortal) en los pacientes tratados con amlodipino (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), pero no el grupo tratado con atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

También se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en el ensayo aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, denominado Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), en pacientes con diabetes tipo 2, con edades comprendidas entre 40-75 años, sin antecedentes previos de enfermedad cardiovascular y con colesterol-LDL < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) y TG< 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

Los pacientes fueron tratados con 10 mg de atorvastatina al día (n= 1.428) o con placebo (n= 1.410) durante un seguimiento medio de 3,9 años.

Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo de placebo vs. 61 muertes en el grupo de atorvastatina, p=0,0592).

Ictus recurrente

En el estudio “Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)”, se evaluó el efecto sobre el ictus de 80 mg de atorvastatina al día o placebo, en 4.731 pacientes sin antecedentes de cardiopatía coronaria (CC), que habían sufrido un ictus o un accidente isquémico

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transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores. El 60% de los pacientes eran hombres con edades comprendidas entre los 21-92 años (edad media: 63 años) con unos valores medios de colesterol-LDL de 3,4 mmol/l (133 mg/dl) al inicio del tratamiento. El nivel medio de colesterol-LDL fue de 1,9 mmol/l (73 mg/dl) en el grupo de atorvastatina y de 3,3 mmol/l (129 mg/dl) en el grupo de placebo. La media de seguimiento fue de 4,9 años.

Atorvastatina 80 mg redujo en un 15% el riesgo de la variable principal de ictus mortal o no mortal (HR 0,85%; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 ó 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 tras el ajuste de algunos factores basales) en comparación con placebo. La mortalidad total (por todas las causas) fue del 9,1% (216/2.365) para atorvastatina en comparación con el 8,9% (211/2.366) de placebo.

En un análisis post-hoc, atorvastatina 80 mg demostró reducir la incidencia de ictus isquémico (218/2.365, 9,2% versus 274/2.366, 11,6%, p=0,01) y aumentar la incidencia de ictus hemorrágico (55/2.365, 2,3% versus 33/2.366, 1,4%, p=0,02) en comparación con placebo.

•    El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con antecedentes de ictus hemorrágico (7/45 en el grupo de atorvastatina en comparación con 2/48 en el grupo de placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84-19,57), y el riesgo de ictus isquémico fue similar en ambos grupos (3/45 para atorvastatina en comparación con 2/48 para placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27-9,82).

•    El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con antecedentes de infarto lacunar (20/708 en el grupo de atorvastatina en comparación con 4/701 en el grupo de placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,17-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también se redujo en estos pacientes (79/708 para atorvastatina en comparación con 102/701 del grupo de placebo; HR 0,76; 95% IC; 0,57-1,02). Es posible que el riesgo total de ictus esté aumentado en pacientes con antecedentes de infarto lacunar en tratamiento con 80 mg de atorvastatina al día.

La mortalidad total (por todas las causas) fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente al 10,4% (5/48) para el grupo de placebo, en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico. En el subgrupo de pacientes con antecedentes de infarto lacunar, la mortalidad total fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al 9,1% (64/701) para placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral, la concentración plasmática máxima (C_max) se alcanza a las 1-2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. Tras su administración oral, los comprimidos recubiertos con película de atorvastatina tienen una biodisponibilidad del 95-99% en comparación con la biodisponibilidad de las soluciones de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta es, aproximadamente, del 12%, y la disponibilidad sistémica del inhibidor activo de la HMG-CoA reductasa es de un 30%, aproximadamente. La disponibilidad sistémica baja se debe al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo de primer paso hepático.

Distribución

El volumen medio de distribución de atorvastatina es de 381 l, aproximadamente. Atorvastatina se une a proteínas plasmáticas en > 98%.

Biotransformación

Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a derivados orto- y parahidroxilados y a varios productos de la beta-oxidación. A parte de utilizar otras rutas metabólicas, estos compuestos se metabolizan posteriormente por glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos.

Eliminación

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Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el medicamento no parece sufrir una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina en humanos es de, aproximadamente, 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de, aproximadamente 20-30 horas, debido al efecto de los metabolitos activos.

Poblaciones especiales

-    Ancianos: la concentración de atorvastatina y de sus metabolitos activos en plasma es mayor en ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos son comparables en ambos grupos.

-    Niños y adolescentes: no se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 18 años.

-    Sexo: las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitos activos es diferente en mujeres (la concentración plasmática máxima es de, aproximadamente, un 20% mayor y el AUC un 10 % inferior) que en hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante, y tampoco es significativo la diferencia en los efectos sobre los lípidos entre los hombres y las mujeres.

-    Insuficiencia renal: las enfermedades renales no afectan ni a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos.

-    Insuficiencia hepática: la concentración plasmática de atorvastatina y de sus metabolitos activos aumentan significativamente (aproximadamente, 16 veces la C_max y 11 veces el AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces más alta que la dosis máxima empleada en humanos (80 mg/día) en base a los mg/kg de peso corporal, y de 8 a 16 veces más alta en base a los valores de AUC (₀_₂₄) determinados por la actividad inhibitoria total.

En ratones, en un estudio de dos años de duración, las incidencias de adenoma hepatocelular en los machos y de carcinomas hepatocelulares en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, y la dosis máxima utilizada fue 250 veces más alta que la dosis máxima empleada en humanos, en base a los mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces superior, en base al AUC ₍₀_

24).

Atorvastatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro estudios in vitro realizados con o sin activación metabólica, y en un estudio in vivo.

En los estudios en animales, atorvastatina, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en machos o hembras a dosis de hasta 175 mg/kg/día y 225 mg/kg/día, respectivamente, y no fue teratogénico.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Manitol

Celulosa microcristalina Crospovidona Carbonato de sodio anhidro Povidona K29-32 Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:

Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol 6000 (Macrogol 6000)

Hipromelosa 6cP

6.2    Incompatibilidades

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No aplicable.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blísteres de Aluminio/Aluminio.

Frascos de HDPE, de color blanco, con desecante de silicagel, cerrados con tapa de LDPE, sellada con un anillo.

Tamaños de envase:

Blísteres: 10, 20, 28, 30, 50, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Frascos: 30, 100, 250 y 500 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Atorvastatina Actavis 10 mg comprimidos recubiertos con película: 71.199 Atorvastatina Actavis 20 mg comprimidos recubiertos con película: 71.200 Atorvastatina Actavis 40 mg comprimidos recubiertos con película: 71.201

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2012

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