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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aripiprazol NORMON 10 mg comprimidos bucodispersables EFG Aripiprazol NORMON 15 mg comprimidos bucodispersables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Aripiprazol NORMON 10 mg comprimidos bucodispersables EFG Cada comprimido bucodispersable contiene 10 mg de aripiprazol.

Aripiprazol NORMON 15 mg comprimidos bucodispersables EFG Cada comprimido bucodispersable contiene 15 mg de aripiprazol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido bucodispersable

Aripiprazol NORMON 10 mg: comprimidos bucodispersables rosas, redondos y planos, grabados con "10D" en una cara.

Aripiprazol NORMON 15 mg: comprimidos bucodispersables amarillos, redondos y biconvexos, grabados con "15D" en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Aripiprazol NORMON está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes de 15 años o más.

Aripiprazol NORMON está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en adultos que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol (ver sección 5.1).

Aripiprazol NORMON está indicado para el tratamiento hasta 12 semanas de los episodios maníacos moderados o severos del Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 años o más (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos

Esquizofrenia:la dosisrecomendada de iniciode aripiprazol es de 10 ó 15mg/día con una dosis demantenimientode 15 mg/díaadministradacomo una únicadosisdiariaindependientementedelascomidas.

Aripiprazol es eficazen unrango de dosis de 10 a 30 mg/día.No seha demostradounaumento delaeficaciacondosismayoresa la dosisdiariade 15 mg, aunque algunospacientespuedenbeneficiarsede dosismayores.Ladosismáxima diaria nodebeexceder30 mg/día.

EpisodiosmaníacosenelTrastornoBipolarI:la dosisde iniciorecomendadade aripiprazol es de 15 mgadministradacomounaúnicadosisdiariaindependientementedelascomidas    en    monoterapia

oterapiacombinada(versección    5.1).Algunospacientespodríanbeneficiarse    de

dosismayores.Ladosismáximadiaria no debeexceder30mg.

Prevención derecaídas deepisodiosmaníacosen    eltrastornobipolarI.paraprevenirlasrecaídas

deepisodiosmaníacos en pacientes quehan estadotomandoaripiprazolen monoterapia oterapiacombinada,continuarconlamisma dosis. Sedebenconsiderarajustesde laposologíadiaria, incluyendoreducciónde ladosis,segúnelestadoclínico.

Poblaciónpediátrica

Esquizofrenia en adolescentesde 15 años y más:la dosisrecomendadapara aripiprazol es 10 mg/díaadministradacomo    una    únicadosisdiariaindependientemente    de

lascomidas.Eltratamientodeberíaseriniciadocon 2mg(usando aripiprazol solución oral 1 mg/ml)durante 2 días,incrementadoa 5mgdurante 2díasadicionalesparaalcanzarla dosisrecomendadadiaria de10mg.Encaso necesario,aumentos de dosisposterioresdeberíanseradministrados enincrementosde 5 demgsin excederladosismáximadiaria de 30mg(versección5.1).

Aripiprazol    es eficazen unrango de dosis de 10 a 30 mg/día.No seha demostradounaumento

delaeficaciacondosismayoresa la dosisdiariade 10mg, aunque algunospacientespuedenbeneficiarsede dosismayores.

Aripiprazol no estárecomendado enpacientesconesquizofreniamenoresde 15añosdebido adatosinsuficientessobreseguridad yeficacia(verlassecciones 4.8 y5.1).

EpisodiosmaníacosenelTrastornoBipolarIen adolescentesde 13 años o más:ladosisrecomendadapara aripiprazol    es    10    mg/díaadministradaunavezaldíaindependientemente

delascomidas.Sedebeiniciareltratamientocon 2mg(usando aripiprazol 1mg/mlsoluciónoral)durante2 días,valorandoutilizar5mgdurante 2 díasadicionalesparaalcanzarladosisdiariarecomendadade 10mg.

Laduracióndeltratamientodebe serla mínimanecesariaparaelcontroldelossíntomas yno debeexcederde 12 semanas.Nose ha demostrado un aumentodelaeficaciacon dosissuperiores ala dosisdiariade 10 mg, yuna dosisdiaria    de30    mgse    asociacon

unaincidenciasustancialmentemayordeefectosadversossignificativosincluyendoeventosrelacionadoscon SEP,somnolencia,fatiga yaumento de peso(versección 4.8). Porlo tanto,dosissuperioresde 10 mg/día sedeben usaren casosexcepcionales ycon unaestrechamonitorizaciónclínica(versecciones 4.4, 4.8 y5.1).

Lospacientesmás jóvenestienenun mayorriesgo desufrirefectosadversosasociadosconaripiprazol.Porello,no serecomiendaeluso de aripiprazol en pacientesmenoresde 13años (versecciones 4.8 y5.1).

Irritabilidadasociada coneltrastornoautista:no sehaestablecidotodavíalaseguridad yeficaciadearipiprazol en niños yadolescentesmenoresde 18años.Losdatosactualmentedisponiblesse describenen lasección 5.1, perono sepuedehacerunarecomendaciónposológica.

Tics asociados coneltrastorno de Tourette:no sehaestablecidotodavíala seguridad yeficacia dearipiprazol en niños yadolescentesentre    6    y18 años.Losdatosactualmentedisponiblesestándescritosen lasección

5.1,sinembargo no se puedehacerunarecomendaciónposológica.

Pacientes coninsuficienciahepática

No es necesario un    ajuste    dedosis enpacientesque presentaninsuficienciahepáticaleve a

moderada.Enpacientesquepresentaninsuficienciahepáticagrave,    los

datosdisponiblessoninsuficientesparaestablecerrecomendaciones.Enestospacientesdebeajustarsela dosiscuidadosamente. Sin embargo,se debeutilizarla dosismáxima de 30 mg/día con precaución en pacientesquepresentaninsuficienciahepáticagrave(versección5.2).

Pacientes coninsuficienciarenal

No es necesario un ajuste dedosis enpacientesque presentaninsuficienciarenal.

.<ítp.

Pacientes deedad avanzada

Laeficaciade aripiprazol eneltratamiento de esquizofrenia ytrastomobipolarlen pacientesde65 años ymás no ha    sidoestablecida.Debidoa    unamayorsensibilidad

enestapoblaciónsedebeconsiderarunadosisinicialmenorsilojustificanlosfactoresclínicos(versección4.4).

Sexo

No es necesarioajustarladosisen funcióndelsexo(versección 5.2).

Fumadores

No es necesario un ajuste dedosis enpacientesfumadoresdebidoalmetabolismo de aripiprazol(versección4.5).

Ajuste dela dosisdebidoainteracciones

Cuandoseadministraconjuntamentearipiprazolconpotentesinhibidores    deCYP3A4    o

CYP2D6,debereducirsela dosis dearipiprazol.Cuando sedejeeltratamientoconjunto coninhibidores deCYP3A4 ó CYP2D6, la dosisdearipiprazoldebeseraumentada(versección4.5).

Cuandoseadministraconjuntamentearipiprazolconpotentesinductores de CYP3A4, la dosis dearipiprazoldebeaumentarse.Cuandose dejeeltratamientocombinadoconinductoresde CYP3A4ladosis de aripiprazoldebeentoncesreducirse ala dosisrecomendada(versección 4.5).

Forma de administración

Loscomprimidosbucodispersables de aripiprazol se administranporvíaoral.

Elcomprimidobucodispersablese debeintroducirenla boca,sobrela lengua,donderápidamente sedispersaráconla    saliva.Sepuedetomarcon

osinlíquido.Esdifícilretirarelcomprimidobucodispersableintactodela    boca.Como

elcomprimidobucodispersable esfrágil,se debetomarinmediatamente una vezabiertoelblister.Otraposibilidad, esdisolverelcomprimido enagua ybeberla suspensiónresultante.

Sedebentomarloscomprimidosbucodispersablescomo una alternativa a aripiprazol comprimidos enpacientesquetengandificultadparatragar aripiprazol comprimidos(vertambiénsección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico, puede tardar entre varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.

Tendencias suicidas

La aparición de comportamiento suicida es inherente a las patologías psicóticas y trastornos del estado de ánimo y en algunos casos ha sido notificado temprano tras la administración inicial o cambio de terapias antipsicóticas, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8). Debe realizarse una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados con antipsicóticos. Los resultados de un estudio epidemiológico han sugerido que no se incrementó el riesgo de suicidio con aripiprazol comparado con otros antipsicóticos entre pacientes adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar. Los datos en pediatría son insuficientes para evaluar este riesgo en pacientes más jóvenes (por debajo de 18 años de edad), pero existen pruebas de que el riesgo de suicidio persiste más allá de las 4 primeras semanas de tratamiento con antipsicóticos atípicos, incluyendo aripiprazol.

Alteraciones cardiovasculares

Aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular, condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o hipertensión, incluyendo acelerada o maligna.

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para el TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con aripiprazol, así como tomarse las correspondientes medidas preventivas.

Anormalidades de la conducción

En ensayos clínicos de aripiprazol, la incidencia de la prolongación del intervalo QT fue comparable al placebo. Como con otros antipsicóticos, aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes con historia familiar de prolongación del intervalo QT.

Discinesia tardía

En ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de dosis o la interrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.

Otros síntomas extrapiramidales

En ensayos clínicos pediátricos de aripiprazol se observó acatisia y parkinsonismo. Si aparecen signos y síntomas de otros SEP en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de dosis y una estrecha monitorización clínica.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortal asociado con fármacos antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir un aumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis), e insuficiencia renal aguda. También se han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo aripiprazol deben ser interrumpidos.

Convulsiones

En ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaución en pacientes epilépticos o con historia de convulsiones.

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia

Aumento de mortalidad

En tres ensayos controlados con placebo (n = 938; edad media: 82,4 años; rango: 56-99 años) de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparado con placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5 % comparado con el 1,7 % del grupo placebo. Aunque las

causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardíaco, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, pneumonía).

Reacciones adversas cerebrovasculares

En los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo casos con desenlace fatal (media de edad: 84 años; rango: 78-88 años). En total, en estos ensayos, un 1,3 % de los pacientes tratados con aripiprazol notificaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con un 0,6 % de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relación dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol. Aripiprazol no está indicado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo aripiprazol. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves incluyen la obesidad y la historia familiar de diabetes. En los ensayos clínicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas hiperglucémicas (incluyendo diabetes) en los valores clínicos anómalos de glucemia en comparación con placebo. No se dispone de la valoración del riesgo exacto de reacciones adversas hiperglucémicas que permita la comparación directa entre pacientes tratados con aripiprazol y pacientes tratados con otros antipsicóticos atípicos. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados con antipsicóticos, incluyendo aripiprazol, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa.

Hipersensibilidad

Al igual que otros medicamentos pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección 4.8).

Aumento de peso

El aumento de peso se ve comúnmente en pacientes con esquizofrenia y manía bipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicóticos conocidos que causan aumento de peso, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado en la postcomercialización entre pacientes a los que se les prescribe aripiprazol. Cuando se han visto, han sido habitualmente en aquellos con factores significativos de riesgo tales como historia de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clínicos con aripiprazol no se ha mostrado que induzcan a aumento de peso clínicamente relevante en adultos (ver sección 5.1). En ensayos clínicos de pacientes adolescentes con trastorno bipolar, aripiprazol ha mostrado que está relacionado con un aumento de peso después de 4 semanas de tratamiento. El aumento de peso debe ser monitorizado en pacientes adolescentes con trastorno bipolar. Si el aumento de peso es clínicamente significativo, debe considerarse la reducción de dosis (ver sección 4.8).

Disfagia

Dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociadas con el tratamiento de antipsicóticos incluyendo aripiprazol. Aripiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben ser utilizados con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Adicción al juego

Se han notificado casos post-comercialización de adicción al juego entre pacientes tratados con aripiprazol, independientemente de si estos pacientes tenían antecedentes. El riesgo puede ser mayor en pacientes con

antecedentes de adicción al juego y deben ser controlados cuidadosamente (ver sección 4.8).

Los pacientes con co-morbilidad asociada al TDAH

A pesar de la alta frecuencia de co-morbilidad asociada al Trastorno Bipolar I y al TDAH, los datos de seguridad sobre el uso concomitante de aripiprazol y estimulantes son muy escasos; por lo tanto, debe tenerse extrema precaución cuando estos medicamentos son co-administrados.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido al antagonismo del receptor a1-adrenérgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

Debido a la acción principal de aripiprazol en el SNC, se debe utilizar aripiprazol con precaución cuando se utilice en combinación con alcohol u otros medicamentos de acción central, ya que se solapan las reacciones adversas como sedación (ver sección 4.8).

Debe utilizarse con precaución la administración concomitante de aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

Interacción de otros medicamentos con aripiprazol

Famotidina, antagonista H2, bloqueante de los ácidos gástricos, reduce la tasa de absorción de aripiprazol, pero se considera que este efecto no es clínicamente significativo.

Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías involucrando los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no el enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores.

Quinidina y otros inhibidores de CYP2D6

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC de aripiprazol en 107 %, mientras que la Cmax no varió. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron un 32 % y un 47 %, respectivamente. La dosis de Aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra aripiprazol conjuntamente con quinidina. Otros potentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

Ketoconazol y otros inhibidores de CYP3A4

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) aumentó el AUC y la Cmax de aripiprazol en 63 % y 37 %, respectivamente. Aumentó el AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol en 77 % y 43 %, respectivamente. En metabolizadores lentos de CYP2D6, el uso concomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aripiprazol comparado con metabolizadores rápidos de CYP2D6. Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con aripiprazol el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administra ketoconazol junto con aripiprazol, la dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita. Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, se pueden esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

En caso de interrupción del inhibidor CYP2D6 ó CYP3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol hasta el nivel anterior a la iniciación del tratamiento concomitante.

Se pueden esperar pequeños aumentos de las concentraciones de aripiprazol cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores débiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem o escitalopram) o del CYP2D6.

Carbamazepina y otros inductores de CYP3A4

Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, las medias geométricas de Cmax y AUC para aripiprazol fueron 68 % y 73 % más bajas, respectivamente, si se compara con la administración de aripiprazol (30 mg) sólo. Del mismo modo, las medias geométricas de Cmax y AUC para dehidro-aripiprazol después de la co-administración de carbamazepina fueron 69 % y 71 % más bajas, respectivamente, que las de un tratamiento con aripiprazol sólo.

La dosis de aripiprazol debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. De otros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis. En cuanto se suspendan los inductores potentes de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe ser reducida a la dosis recomendada.

Valproato y litio

No se han encontrado cambios clínicamente significativos si se administra conjuntamente aripiprazol con valproato o litio.

Síndrome serotoninérgico

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, especialmente en casos de tratamiento concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos como ISRS/IRSN, o con medicamentos conocidos por aumentar las concentraciones de aripiprazol (ver sección 4.8).

Interacción de aripiprazol con otros medicamentos

En ensayos clínicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/día no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los substratos CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (dextrometorfano). Además aripiprazol y dehidro-aripiprazol no modifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazol provoque interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estos enzimas.

Cuando se administra aripiprazol conjuntamente con valproato, litio o lamotrigina, no se han encontrado cambios clínicamente significativos en las concentraciones de valproato, litio o lamotrigina

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No    hayensayos    en    mujeresembarazadasbiencontrolados    yadecuadoscon

aripiprazol.Sehannotificadoanomalíascongénitas;sinembargo,    no    se    ha

podidoestablecerunarelacióncausalconaripiprazol.Losestudiosrealizados    enanimales,    no

puedenexcluireldesarrollopotencialdetoxicidad(versección5.3).Laspacientesdebencomunicarasumédico siestánembarazadas o tienenintenciónde quedarseembarazadasduranteeltratamientoconaripiprazol.Debidoa informacióndeseguridadinsuficienteen    humanos    ydatosinciertos    enestudiosde

reproducciónanimal,estemedicamento nodebe utilizarseenelembarazo, a menos que elbeneficioesperadojustifiqueclaramente un riesgopotencialen elfeto.

Losreciénnacidosexpuestos a antipsicóticos(comoaripiprazol)duranteeltercertrimestre deembarazo estánen peligrode    sufrirreaccionesadversascomosíntomasextrapiramidalesy/o    síndromes    de

abstinenciaquepuedenvariaren gravedad yduracióntraslaexposición.Se hannotificadocasos desíntomas de agitación,hipertonía,hipotonía,temblor,somnolencia,dificultadrespiratoria    o

alteracionesalimenticias.Porconsiguiente, se debevigilarestrechamentea losreciénnacidos.

Lactancia

Aripiprazolseexcreta enlalechematemahumana.Sedebe advertiralaspacientesque nodenelpechosiestántomandoaripiprazol.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que con otros antipsicóticos, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinas peligrosas, incluyendo vehículos a motor, hasta que tengan la certeza de que aripiprazol no les afecta negativamente. Algunos pacientes pediátricos con Trastorno Bipolar I tienen una mayor incidencia de somnolencia y fatiga (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos controlados con placebo son acatisia y náuseas manifestándose cada una en más del 3 % de los pacientes tratados con aripiprazol oral.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se produjeron con más frecuencia (> 1/100) que con placebo, o fueron identificadas como reacciones adversas de posible relevancia médica (*).

La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación se definen siguiendo la siguiente clasificación: frecuentes (> 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síntomas extrapiramidales (SEP)

Esquizofrenia: en un ensayo controlado a largo plazo de 52 semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor (25,8 %) de SEP incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, comparados con aquellos tratados con haloperidol (57,3 %). En un ensayo controlado con placebo a largo plazo, de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 19 % para pacientes tratados con aripiprazol y 13,1 % para pacientes tratados con placebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26

semanas, la incidencia de SEP fue de 14,8 % para pacientes tratados con aripiprazol y 15,1 % para pacientes tratados con olanzapina.

Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I - en un ensayo controlado de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 23,5 % en pacientes tratados con aripiprazol y de 53,3 % en pacientes tratados con haloperidol. En otro ensayo, también de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 26,6 % en pacientes tratados con aripiprazol y de 17,6 % para aquellos tratados con litio. En la fase de mantenimiento a largo plazo de 26 semanas de duración de un ensayo controlado con placebo, la incidencia de SEP fue de 18,2 % en pacientes tratados con aripiprazol y de 15,7 % en pacientes tratados con placebo.

Acatisia

En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue de 12,1 % en los tratados con aripiprazol y de 3,2 % en aquellos que recibieron placebo. En pacientes con esquizofrenia la incidencia de acatisia fue de 6,2 % para aripiprazol y de 3,0 % para placebo.

Distonía

Efecto de clase: en individuos susceptibles y durante los primeros días de tratamiento pueden producirse los síntomas de distonía, contracciones prolongadas anormales de grupos de músculos. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, progresando a veces a contracción de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar, y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden producirse a bajas dosis, ocurren más frecuentemente y con mayor gravedad con fármacos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y a mayores dosis. Se observa un elevado riesgo de distonía en los grupos de varones y edades más jóvenes.

Hiperprolactinemia

En ensayos clínicos para las indicaciones autorizadas y en la experiencia post comercialización se han notificado tanto aumentos como disminuciones de la concentración de prolactina en suero, comparado con los valores basales, durante el tratamiento con aripiprazol (sección 5.1).

La comparación entre aripiprazol y placebo en aquella proporción de pacientes que experimentan potencialmente cambios clínicamente significativos en los parámetros lipídicos y rutinarios de laboratorio (ver sección 5.1) no revelan ninguna diferencia médica importante. Se observaron aumentos de CPK (Creatina Fosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomáticos, en el 3,5 % de pacientes tratados con aripiprazol en comparación al 2,0 % de pacientes que recibieron placebo.

Otros hallazgos

Se han notificado reacciones adversas durante el tratamiento con aripiprazol que son conocidos en asociación con la terapia antipsicótica, incluyendo el síndrome neuroléptico maligno, discinesia tardía, convulsiones, reacciones adversas cerebrovasculares y aumento de mortalidad en pacientes de edad avanzada con demencia, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más

En un ensayo controlado con placebo a corto plazo en 302 adolescentes (13-17 años) con esquizofrenia, la frecuencia y el tipo de efectos indeseables fueron similares a los de los adultos, excepto las siguientes reacciones que se manifestaron con más frecuencia en adolescentes que en los adultos que recibieron aripiprazol (y con más frecuencia que con placebo):somnolencia/sedación y trastorno extrapiramidal fueron notificadas como muy frecuentes (> 1/10), y sequedad de boca, aumento del apetito, e hipotensión ortostática fueron notificados como frecuentes (> 1/100 a < 1/10). El perfil de seguridad en un ensayo abierto de 26 semanas fue similar al del ensayo controlado con placebo a corto plazo.

En la población de adolescentes con esquizofrenia (13-17 años) con exposición de hasta 2 años, la incidencia de niveles séricos de prolactina bajos en mujeres (< 3 ng/ml) y en hombres (< 2 ng/ml) fue 29,5 % y 48,3 %, respectivamente. En la población adolescente con esquizofrenia (13-17 años) con exposición al aripiprazol de 5 a 30 mg hasta por 72 meses, la incidencia de bajos niveles de prolactina en suero en

mujeres (< 3 ng/ml) y hombres (< 2 ng/ml) fue de 25,6 % y 45,0 %, respectivamente.

Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 años o más

La frecuencia y el tipo de efectos indeseables en adolescentes con Trastorno Bipolar I fueron similares a los de los adultos excepto por las siguientes reacciones: muy frecuentes (> 1/10) somnolencia (23,0 %), trastorno extrapiramidal (18,4 %), acatisia (16,0 %), y fatiga (11,8 %); y frecuentes (> 1/100, < 1/10) dolor abdominal superior, aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de peso, aumento del apetito, fasciculaciones musculares y disquinesia.

Los siguientes efectos indeseables tuvieron una posible relación de dosis respuesta; trastorno extrapiramidal (las incidencias con 10 mg fueron 9,1 %, con 30 mg 28,8 %, con placebo 1,7 %); y acatisia (las incidencias con 10 mg fueron 12,1 %, con 30 mg 20,3 %, con placebo 1,7 %).

Los cambios medios de peso en adolescentes con Trastorno Bipolar I a las 12 y 30 semanas con aripiprazol fueron 2,4 kg y 5,8 kg, y con placebo 0,2 kg y 2,3 kg respectivamente.

En la población pediátrica la somnolencia y fatiga se observaron con mayor frecuencia en pacientes con trastorno bipolar que en pacientes con esquizofrenia.

En la población pediátrica bipolar (10-17 años) con exposición de hasta 30 semanas, la incidencia de niveles séricos de prolactina bajos en mujeres (< 3 ng/ml) y en hombres (< 2 ng/ml) fue 28,0 % y 53,3 %, respectivamente.

Post-comercialización

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia post-comercialización. Se desconoce la frecuencia de estas reacciones (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

leucopenia, neutropenia, trombocitopenia

reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, angioedema con inflamación de la lengua, edema en la lengua, edema en la cara, prurito, o urticaria)

hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética, coma diabético hiperosmolar

aumento de peso, pérdida de peso, anorexia, hiponatremia

agitación, agresión, nerviosismo, adicción al juego; intento de suicidio, ideación suicida y suicidio consumado (ver sección 4.4)

trastornos del lenguaje, síndrome neuroléptico maligno (SNM), convulsiones tonicoclónicas generalizadas, síndrome serotoninérgico

prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardíaco, torsades de pointes, bradicardia

síncope, hipertensión, tromboembolismo venoso (incluyendoembolia pulmonar y trombosis venosa profunda)

espasmo orofaríngeo, laringoespasmo, neumonía de aspiración

pancreatitis, disfagia, molestia abdominal, malestar de estómago, diarrea

fallo hepático, ictericia, hepatitis, aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la gamma glutamil transferasa (GGT), aumento de la fosfatasa alcalina

erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia, hiperhidrosis

rabdomiólisis, mialgia, rigidez

incontinencia urinaria, retención urinaria síndrome de abstinencia neonatal (ver sección 4.6)

Priapismo

trastorno de la regulación de la temperatura (por ejemplo, hipotermia, pirexia), dolor torácico, edema periférico

aumento de la creatina fosfoquinasa, aumento de los niveles de glucosa en sangre, fluctuación de los niveles de glucosa en sangre, aumento de la hemoglobina glicosilada

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

En ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización se ha identificado sobredosis aguda involuntaria o voluntaria con solo aripiprazol, en pacientes adultos con dosis notificadas estimadas de hasta 1260 mg sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas de potencial importancia clínica observados incluyeron letargia, aumento de la presión sanguínea, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos, y diarrea Además, se han recibido informes de sobredosis involuntaria accidental con solo aripiprazol (hasta 195 mg)

en niños sin ningún desenlace fatal. Los signos y síntomas médicos potencialmente graves notificados incluyeron somnolencia, pérdida del conocimiento transitorio y síntomas extrapiramidales.

Manejo de una sobredosis

El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de sostén, manteniendo una adecuada aireación, oxigenación y ventilación, y tratamiento sintomático. Se debe considerar la posibilidad de múltiples medicamentos implicados. Entonces, se debe empezar inmediatamente la monitorización cardiovascular y se debe incluir la monitorización electrocardiografía continua para detectar posibles arritmias. En cualquier confirmación o sospecha de sobredosis con aripiprazol, la monitorización y supervisión médica debe continuar hasta la recuperación del paciente.

Carbón activado (50 g) administrado una hora después de aripiprazol, disminuyó la Cmax en 41 % y el AUC de aripiprazol en el 51 %, esto sugiere que el carbón puede ser eficaz en el tratamiento de la sobredosis.

Hemodiálisis

Aunque no hay información sobre los efectos de la hemodiálisis al tratar una sobredosis de aripiprazol, es improbable que sea útil en el tratamiento de la sobredosis dado que aripiprazol presenta una fuerte unión a proteínas plasmáticas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12 Mecanismo de acción

Se ha propuestoquela eficaciade aripiprazolenesquizofrenia ytrastornobipolarIestá mediada atravésde unacombinaciónagonistaparcialdelosreceptoresD2de ladopamina y5HT1a delaserotonina yun antagonismo con losreceptores5HT2ade laserotonina.Aripiprazolpresentalaspropiedadesde un antagonistaen modelosanimalesdehiperactividaddopaminérgica    ylaspropiedadesde    un    agonistaen

modelosanimalesdehipoactividaddopaminérgica.Aripiprazolpresentainvitrouna

altaafinidadporlosreceptoresD2    yD3dopaminérgicos,5HT1ay5HT2aserotoninérgicos    yuna

moderadaafinidadporlosreceptoresD4dopaminérgicos,5HT2c y5HT7,a-1adrenérgicos yH1 de lahistamina.Aripiprazolpresentatambiénunamoderadaafinidadporellugarde recaptacióndeserotoninapero no seapreciaafinidad porlosreceptoresmuscarínicos.Lainteracciónconotrosreceptoresdistintos delossubtipos de dopamina yserotoninapuedeexplicaralgunos delosotrosefectosclínicos dearipiprazol.

Dosis dearipiprazoldesde0,5 a 30 mgadministradosuna vezaldía a voluntariossanosdurante 2 semanas,produjo unareduccióndosisdependiente en la    unióndel¹¹C-racloprida,    quees

unligandodelreceptorD2/D3,alcaudado yalputamendetectadoportomografía deemisiónde positrones.

Eficacia clínica y seguridad

Prolactina

En todos los ensayos, se evaluaron los niveles de prolactina de todas las dosis de aripiprazol (n = 28.242). La incidencia de hiperprolactinemia o de niveles séricos de prolactina mayores en pacientes tratados con aripiprazol (0,3%) fue similar a la del placebo (0,2%). En los pacientes que recibían aripiprazol, la mediana de tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 42 días y la mediana de duración fue de 34 días.

La incidencia de hipoprolactinemia o de niveles séricos de prolactina inferiores en pacientes tratados con aripiprazol fue del 0,4%, en comparación con el 0,02% para los pacientes tratados con placebo. En aquellos

pacientes que recibían aripiprazol, la mediana de tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 30 días y la mediana de duración fue de 194 días.

Esquizofrenia

Entresensayos decortaduración(de 4a 6 semanas)controladosconplacebo,conmás de 1.228 pacientesadultosesquizofrénicos,quepresentabansíntomaspositivos o negativos,se observóuna mejoríasignificativamentemayorcon aripiprazolque con placeboen síntomaspsicóticos.

Aripiprazol es eficazen elmantenimientodela mejoríaclínicaduranteeltratamiento decontinuación,en pacientesadultos    quehanmostradounarespuestainicialalmismo.En    un

ensayocontroladoconhaloperidol,laproporcióndepacientesrespondedoresque    mantienenla

respuestaalmedicamentoenla    semana    52,

fuesimilarenambosgrupos(aripiprazol77%yhaloperidol73%).Latasadeterminaciónglobalfuesignificativamen temásaltaparapacientesde aripiprazol(43 %)que parahaloperidol(30%).Laspuntuacionesrealesen lasescalasde valoraciónutilizadascomoobjetivossecundarios(incluyendoPANNSyEscala deValoración deMontgomery-Asberg)mostraronunamejoríasignificativasobrehaloperidol.

En    un    ensayo    de    26    semanas,controladocon

placebo,enpacientesadultosconesquizofreniacrónicaestable,aripiprazoltuvounareducciónsignificativamente mayoren latasa derecaída, 34%en elgrupo de aripiprazoly57 %enelgrupoplacebo.

Aumentodepeso: en ensayosclínicosno se ha demostradoquearipiprazolinduzca a unaumento depeso clínicamenterelevante.En un ensayomultinacional,dobleciego, de 26 semanas,controladocon olanzapina,en 314 pacientesadultos conesquizofrenia,ydonde elobjetivoprimario fueelaumento depeso, significativamentemenospacientestuvieron almenos un 7%deaumentode pesosobreelbasal(porejemplo, un aumentode almenos 5,6kgpara un pesobasalmedio de aproximadamente 80,5 kg)con aripiprazol(n= 18 ó13 %depacientesevaluables)comparadosconolanzapina (n= 45 ó 33 %depacientesevaluables).

Parámetroslipídicos: enunanálisisde datosconjuntos de losparámetroslipídicos de ensayosclínicoscontroladoscon

placebo,aripiprazolhainducidomodificacionesclínicamentesignificativasenlosnivelesde colesteroltotal,triglicéridos,HDL yLDL.

-ColesterolTotal:laincidenciade    cambios    de    nivelesnormales(<5,18mmol/l)aaltos

(>6,22mmol/l)fuerondel2,5 %paraaripiprazolydel2,8 %paraplacebo,además elcambiomediodesdela basalfue de-0,15mmol/l(95%CI:-0,182,-0,115)con aripiprazoly-0,11mmol/l(95%CI: -0,148,-0,066)con placebo.

-Triglicéridosenayunas:laincidenciade cambios de nivelesnormales(< 1,69mmol/l)aaltos (>2,26mmol/l)fuerondel7,4 %paraaripiprazoly7,0 %paraplacebo,además elcambiomediodesdela basalfue de-0,11mmol/l(95%CI:-0,182,-0,046)paraaripiprazoly -0,07mmol/l(95 %CI: -0,148, 0,007)paraplacebo.

-HDL:la incidencia decambiosdenivelesnormales(>1,04 mmol/l)a bajos(<1,04mmol/l)fuerondel11,4 %paraaripiprazoly12,5 %paraplacebo,además elcambiomediodesdela basalfue de -0,03 mmol/l(95 %CI:-0,046,-0,017)paraaripiprazoly -0,04mmol/l(95%CI:-0,056,-0,022)paraplacebo.

-LDL    en    ayunas:laincidenciadecambiosde    nivelesnormales(<2,59

mmol/l)aaltos(>4,14mmol/l)fUerondel0,6%paraaripiprazoly0,7    %paraplacebo,además

elcambiomediodesdela basalfue de -0,09mmol/l(95%CI:-0,139,-0,047)paraaripiprazoly    -

0,06mmol/l(95%CI:-0,116,-0,012)paraplacebo.

Episodiosmaníacosenpacientescon TrastornoBipolar I

En dos ensayos en monoterapiade 3semanas de duración,contitulacióndela dosis ycontroladosconplacebo,aripiprazoldemostró unaeficaciasuperiorconrespecto a placeboenlareducción delossíntomasmaníacosmásalláde las 3 semanas en pacientesquepresentabanepisodiomaníaco o mixtode trastornobipolarI. Estosensayosincluyeronpacientes cono sinrasgospsicóticos ycon o sinciclaciónrápida.

En un    ensayo en monoterapia    de3 semanasdeduración, a    dosisfija ycontroladocon

placebo,aripiprazolnologródemostrarunaeficaciasuperioral placebo.

En dos ensayos en monoterapiade 12semanas deduracióncontrolados conplacebo yfármacoactivo,aripiprazoldemostróunaeficaciasuperioraplaceboenla semana 3 yun mantenimiento delefectocomparablealdellitio o el haloperidolenla semana 12 en pacientes quepresentabanepisodiomaníaco o mixto detrastornobipolarI, con o sinrasgospsicóticos.Asimismo, se obtuvieronresultadosde eficaciaconaripiprazolcomparablesa los dellitio o elhaloperidolentérminos deproporción depacientesenla remisióndesíntomas demanía en lasemana 12.

En un ensayo de 6 semanascontroladoconplacebo enpacientesquepresentabanepisodiomaníaco omixto de trastornobipolarI, con o sinrasgospsicóticos,parcialmenteno-respondedores alamonoterapiaconlitio o valproatodurante    2semanas    anivelesplasmáticosterapéuticos,la

adicióndearipiprazolcomotratamientoconcomitanteconduj oa unaeficaciasuperioren    lareducción

delossíntomasmaníacosconrespectoaltratamientoenmonoterapiaconlitio o valproato.

En un ensayo de 26 semanascontroladocon placebo,seguido de unaextensión de74 semanas, enpacientesmaníacosquealcanzaronla    remisiónconaripiprazolduranteunafasedeestabilizaciónprevia

alaaleatorización,aripiprazoldemostrósuperioridadfrente    aplaceboenlaprevención    derecaídas

entrastornobipolar,principalmente    enlaprevención    derecaídasenmanía,pero

nologródemostrarsuperioridadfrente a placeboen laprevención de recaídas en depresión.

En un ensayo de 52 semanas,controladocon placebo,enpacientesquepresentabanepisodiomaníacoo mixto de trastornobipolarIque    alcanzaronunaremisiónsostenida(puntuacionestotalesY-MRSyMADRS

<12)conaripiprazol(10 mg/día a 30 mg/día)en combinacióncon litio ovalproatodurante 12 semanasseguidas,eltratamientoconcomitanteconaripiprazoldemostrósuperioridadfrenteaplacebocon unadisminución delriesgo de un46%(tasaderiesgo de 0,54)en laprevención dereapariciónbipolaryuna disminucióndelriesgo de un65 %(tasaderiesgo de 0,35)enla prevenciónde reapariciónde maníafrenteal tratamientoconcomitantecon placebo,perono logródemostrarsuperioridadfrente aplacebo en laprevencióndereaparicióndedepresión.Eltratamientoconcomitantecon

aripiprazoldemostrósuperioridadfrentea placebo enla medidade resultadosecundaria,escalade ImpresiónClínicaGlobaldegravedadde laenfermedad enmaníaICG-BP(manía).

Enesteensayo, lospacientesfuerondesignadosporlosinvestigadorestanto a unensayoabiertoconlitiocomo con valproatoenmonoterapiaparaestablecerunafaltaderespuestaparcial.Lospacientesfueronestabilizadosdurante almenos 12semanasseguidascon unacombinaciónde aripiprazolyelmismoestabilizadordelánimo. Después,lospacientesestabilizadosfueronaleatorizadosparacontinuarconelmismoestabilizadordelánimo con aripiprazoloplacebodobleciego.En

lafasealeatorizada,seevaluaroncuatrosubgruposestabilizadoresdelánimo:aripiprazol+ litio;aripiprazol+ valproato;placebo+ litio;placebo + valproato.

Losporcentajesde Kaplan-Meieren lareaparicióndecualquierepisodiode humorparaelbrazo detratamientoadyuvantefueron de un16 %conaripiprazol+ litio yde un

18%conaripiprazol+valproatocomparado conun 45 %con placebo +litioyun 19 %conplacebo+ valproato. Población pediátrica

Esquizofrenia en adolescentes

En un ensayocontroladoconplacebode 6 semanas en302 pacientesesquizofrénicosadolescentes( 13-17 años),quepresentabansíntomaspositivos o negativos, seobservó una mejoríasignificativamentemayorcon aripiprazolquecon placebo ensíntomaspsicóticos.

En un    sub-análisis    depacientesadolescentesdeedadescomprendidasentrelos15a    17

años,representandoel74%deltotaldela    poblaciónincluida,    elmantenimientodelefectofue

observadodurantelas26 semanasde extensióndelensayoabierto.

EpisodiosmaníacosenelTrastornoBipolarI en niñosy adolescentes

En un ensayocontroladoconplacebode 30semanas en296niños yadolescentes(10-17 años),

quecumplieronconelcriterioDSM-IVpara TrastomoBipolarIcon episodiosmaníacos o mixtos con osin característicaspsicóticas ycon una puntuaciónY-MRS    >20basal.Entrelospacientesincluidos

enelanálisisdeeficaciaprimaria,139 pacientestenían undiagnósticoconco-morbilidadexistente deTDAH.

Aripiprazolfuesuperioralplaceboen elcambiodesdelalíneabasalenla semana 4 yen la semana 12en lapuntuacióntotalde Y-MRS.En un análisispost-hoc, lamejorasobre elplacebo fue máspronunciada enlospacientes con co-morbilidadasociada alTDAH encomparación con elgruposinTDAH,donde no hubodiferenciasconelplacebo.Nose establecióla prevenciónde larecurrencia.

TABLA 1: MEJORAMEDIADESDEELVALORBASEDELAESCALAYMRS PARACO-MORBILIDADPSIQUIÁTRICA

Co- morbilidadesPsi	Semana 4	Semana 12	TDAH	Semana 4	Semana 12
Aripiprazol 10 mg (n = 48)	14,9	15,1	Aripiprazol 10 mg (n = 44)	15,2	15,6
Aripiprazol 30 mg (n = 51)	16,7	16,9	Aripiprazol 30 mg (n = 48)	15,9	16,7
Placebo (n = 52)a	7,0	8,2	Placebo (n = 47)b	6,3	7,0
Aripiprazol10 mg (n = 27)	12,8	15,9	Aripiprazol10 mg (n = 37)	12,7	15,7
Aripiprazol30 mg (n = 25)	15,3	14,7	Aripiprazol30 mg (n = 30)	14,6	13,4
Placebo(n = 18)	9,4	9,7	Placebo(n = 25)	9,9	10,0

^a n = 51a laSemana 4 ^b n = 46a laSemana 4

Loseventosadversosmásfrecuentesderivadosdeltratamientoentrelospacientesque    recibieron30

mgfuerontrastornoextrapiramidal(28,3%),somnolencia(27,3%),cefalea(23,2%)ynáuseas(14,1%).

Elaumentode pesomedio en el intervalode tratamiento de 30semanasfue 2,9kgencomparación con0,98 kgen lospacientestratadosconplacebo.

Irritabilidadasociada_coneltrastornoautistaenpacientespediátricos(versección

4.2jAripiprazolfueestudiadoenpacientesde 6    a17 añosen dos ensayosclínicos de 8semanas

deduración,controlados conplacebo[uno dedosisflexible(2-15mg/día)yuno dedosisfija(5, 10ó15 mg/día)], yen unensayoclínicoabiertode 52semanasdeduración.Ladosificación enestosensayos seiniciócon 2 mg/día,aumentandoa 5 mg/díadespués deunasemana ycon posteriores incrementossemanalesde5 mg/díasobrela dosisprevia. Másdel75 %delos pacientespresentabanuna edadinferioralos13 años.Aripiprazoldemostróuna eficaciaestadísticamentesuperiorencomparación conplaceboen la subescala"AberrantBehaviourChecklistIrritability". Sin embargo, larelevanciaclínicadeestehallazgo no ha sidoestablecida.Elperfildeseguridadincluyó    elaumento    depeso    yloscambios

enlosnivelesdeprolactina.Laduracióndelestudio deseguridad a largoplazo selimitó a52 semanas.Enlosensayosconjuntos, laincidencia de nivelesséricosbajos de prolactina enmujeres(< 3 ng/ml)yhombres(<    2ng/ml)en    lospacientestratados    conaripiprazolfue27/46

(58,7%)y258/298(86,6%),respectivamente.Enlosensayoscontrolados conplacebo,elaumentomedio de

pesofuede 0,4kgpara elgrupoplacebo yde 1,6 kgpara elgrupo conaripiprazol.

Aripiprazoltambiénfueestudiadoen unensayo de mantenimiento alargoplazo,controlado conplacebo.Después de    unaestabilizaciónde    13 -26semanasconaripiprazol(2-15mg/día)lospacientescon

unarespuestaestablefuerontantomantenidosentratamientoconaripiprazolcomosustituidosatratamiento conplacebodurante 16semanasmás.Lastasas derecaída deKaplan-Meieren la semana 16 fuerondel35%paraaripiprazolydel52%paraplacebo;elporcentajede riesgo derecaídadentro delas 16 semanas(aripiprazol/placebo)fue de 0,57(diferencia no estadísticamentesignificativa).Lamedia depeso ganadodurante lafasede estabilización(hasta 26semanas)conaripiprazolfue de 3,2 kg, y se observó un incrementomedioadicionalde 2,2 kgcon aripiprazolcomparandocon 0,6 kgcon placeboenlasegundafasedelensayo

(16semanas). Senotificaronprincipalmentesíntomasextrapiramidalesdurantelafase    deestabilizaciónen

el17%delospacientes,con tembloren un 6,5%.

Tics asociados coneltrastorno de Tourette enpacientespediátricos(versección4.2)

Laeficaciade aripiprazolenpacientespediátricosconsíndrome de laTourette(aripiprazol: n = 99;placebo:n= 44)seevaluó en unestudioaleatorizado,dobleciego,controlado conplacebo,de8 semanas de duración,usando un diseño de grupos detratamiento de dosisfija,basadoen elpeso ycon unrango de dosis de 5mg/día a 20 mg/día yuna dosisinicialde 2mg.Lospacientesteníanentre 7y17 años deedad ypresentaban unapuntuaciónmedia    de30    enla    puntuacióntotalde    tics(TTS,porsus

siglaseninglés)delaYaleGlobalTicSeverityScale(YGTSS)antesdeiniciarelestudio.

Aripiprazolmostróunamejoríade 13,35 enelcambiodesdelos valoresinicialeshastalasemana 8 enlaTTS-YGTSS en elgrupoque recibióunadosisbaja(5 mgo 10mg)yde 16,94 en elgrupo querecibióuna dosisalta(10 mgo 20 mg)frente a unamejoríade 7,09 enelgrupodeplacebo.

Laeficaciade aripiprazolenpacientespediátricosconsíndrome de laTourette(aripiprazol:n= 32;placebo:n = 29)también seevaluó conun rango de dosisflexiblede 2 mg/día a 20mg/día yuna dosisinicialde2mgen un estudioaleatorizado,dobleciego ycontroladocon placebo,de 10 semanasdeduración,llevado a cabo enCoreadelSur.Lospacientesteníanentre 6 y18añosde edadypresentabanunapuntuaciónmedia de 29 en laTTS-YGTSS antes deiniciarelestudio.Elgrupo dearipiprazolmostróuna mejoríade 14,97 enelcambiodesdelos valoresinicialeshastalasemana 10 enlaTTS-YGTSS frentea unamejoríade 9,62 en elgrupo de placebo.

Enninguno delosdos ensayos de cortaduraciónse ha establecido larelevanciaclínicade losresultadosde laeficacia,sise tiene en cuentalamagnitud delefectodeltratamientofrentealamplioefectoplacebo yla pocaclaridad delosefectosrelativos alfuncionamientopsicosocial.No sedisponede datos alargoplazosobrela eficacia ylaseguridaddearipiprazolen estetrastornofluctuante.

LaAgenciaEuropea deMedicamentosha concedidoaltitular del medicamento de referencia del principio activo aripiprazol unaplazamientoparapresentarlosresultadosde losensayosrealizadosaripiprazol en uno o másgrupos dela poblaciónpediátricaeneltratamientodela esquizofrenia yen el tratamientodeltrastornobipolarafectivo(versección    4.2paraconsultarlainformaciónsobreelusoen

poblaciónpediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Aripiprazol comprimido bucodispersable es bioequivalente a aripiprazol comprimidos, con una velocidad y grado de absorción similar. Se debe tomar aripiprazol comprimidos bucodispersables como una alternativa a aripiprazol comprimidos.

Absorción

Aripiprazolseabsorbebienyelpicoplasmáticose alcanzatras3-5 horas detomarladosis.Aripiprazolsufreun metabolismopre-sistémicomínimo.Labiodisponibilidadoralabsoluta delaformulacióncomprimido esdel87%. Lafarmacocinética dearipiprazolno se veafectadaporcomidascon altocontenido en grasas.

16 de 20    MINISTKODE

SANIDAD,POUT1CA SOCIAL E IGUALDAD Agencia esparto» de medicamentos y productos sanitarios

Distribución

Aripiprazolse distribuyeampliamente portodoelcuerpocon un volumenaparente dedistribución de4,9 l/kg, lo cualindicaunaextensadistribuciónextravascular. A concentracionesterapéuticas,launiónde aripiprazolydehidro-aripiprazolalasproteínasplasmáticasessuperioral99 %,siendoéstaprincipalmenteconla albúmina.

Metabolismo o Biotransformación Aripiprazoles

metabolizadomuyextensamenteporelhígado,principalmenteportresvíasdebiotransformación:deshidrogenació n,hidroxilación yN-dealquilación.BasadosenestudiosinvitrolasenzimasCYP3A4 yCYP2D6 son responsables deladeshidrogenación e hidroxilación dearipiprazolyla N-dealquilaciónes catalizada porCYP3A4.Aripiprazoleselprincipalsustrato

enlacirculaciónsistémica.Ennivelesestables,elmetabolitoactivodehidro-aripiprazolrepresentaaproximadamente el40%delAUC de aripiprazolenplasma.

Eliminación

Lasemi-vida    de    eliminaciónmedia    de    aripiprazolesdeaproximadamente

75horasparametabolizadoresrápidosdelCYP2D6    yde    aproximadamente    de    146

horasparametabolizadoreslentosdelCYP2D6.

Elaclaramientocorporaltotal de aripiprazol es de 0,7ml/min/kg, y principalmentehepático.Tras unaúnicadosis oral de aripiprazolmarcadocon 14C,aproximadamente el 27 % de la radioactividadadministrada se recuperó en laorina y aproximadamente el 60 % en las heces.Seexcretómenosdel 1 % de aripiprazolinalterado en orina y aproximadamente un 18 % serecuperóinalterado en las heces.

Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)

Farmacocinéticaen poblacionesespeciales

Poblaciónpediátrica

Lafarmacocinéticadearipiprazolydehidro-aripiprazolen pacientespediátricosde10 a 17 añosfuesimilara la delosadultosdespués dela correccióndelasdiferencias de pesocorporal.

Pacientes deedad avanzada

No haydiferencias enlafarmacocinéticade aripiprazolentrepacientes deedadavanzadasanos yadultosdemenoredad,nisedetectó enun análisisfarmacocinéticode población,ningúnefectorelacionadoconla edadenpacientesesquizofrénicos.

Sexo

No    haydiferencias    enlafarmacocinéticadearipiprazolentresuj etossanosmasculinos

yfemeninosnihayningúnefectodetectable    en    cuantoalsexo    en

unanálisisfarmacocinéticodepoblaciónenpacientesesquizofrénicos.

Raza yfumadores

Unaevaluaciónfarmacocinéticade lapoblación nodemuestraningunaevidenciaclínicasignificativarelacionada conlaraza ni elhecho defumaro nocon aripiprazol.

Trastornosrenales

Lascaracterísticasfarmacocinéticasde aripiprazolydehidro-aripiprazolse hanencontradosimilaresen pacientes que padeceninsuficienciarenalsevera encomparación consujetosjóvenessanos.

Trastornoshepáticos

En un estudio dedosisúnica en sujetospadeciendovariosnivelesde cirrosishepática(Child-PughclasesA, ByC)no se hadetectado quelainsuficienciahepáticatengaefectossignificativossobre lafarmacocinética dearipiprazolydehidro-aripiprazol,peroelestudioincluyósólo3    pacientesconcirrosishepáticaclaseC,esto

esinsuficienteparasacarconclusiones de sucapacidadmetabólica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y desarrollo.

Se observaron efectos toxicológicamente significativos sólo a dosis o exposiciones que excedían los límites de dosificación o de exposición máximos en humanos, indicando que estos efectos fueron limitados o sin relevancia clínica.

Estos incluían: toxicidad adrenocortical dosis dependiente (acumulación del pigmento lipofuscina y/o pérdida de células parenquimales) en ratas después de 104 semanas entre 20 y 60 mg/kg/día (3 a 10 veces el AUC en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos) y aumento de los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de adenomas/carcinomas adrenocorticales en ratas hembras a 60 mg/kg/día (10 veces el AUC media en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada para humanos).

La exposición no tumorgénica en hembras de rata fue 7 veces más alta respecto a la exposición humana a la dosis recomendada.

Un hallazgo adicional fue el de la colelitiasis como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos después de una dosificación oral repetida de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínicamente recomendada ó 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m²). Sin embargo, las concentraciones de los conjugados de sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis humana a la dosis máxima propuesta, 30 mg al día, no superaban el 6 % de las concentraciones encontradas en la bilis de monos en el estudio de 39 semanas, estando muy por debajo (6 %) de sus límites de solubilidad in vitro.

En estudios de dosis de repetición en ratas y perros jóvenes, el perfil de toxicidad de aripiprazol fue comparable al observado en animales adultos, y no había ninguna evidencia de neurotoxicidad o efectos adversos sobre el desarrollo.

Basándose en los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, aripiprazol se consideró no genotóxico. Aripiprazol no redujo la fertilidad en estudios de toxicidad reproductiva. Se ha observado toxicidad en el desarrollo, incluidos retraso en la osificación fetal dosis-dependiente y posibles efectos teratógenos en ratas, a exposiciones de dosis subterapéuticas (basadas en AUC) y en conejos a exposiciones de dosis 3 a 11 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínica máxima recomendada. Se produjo toxicidad maternal a dosis similares que las encontradas para la toxicidad de desarrollo.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Aripiprazol NORMON 10 y 15 mg comprimidos bucodispersables EFG Manitol/Almidón de maíz Ácido tartárico (E-334)

Celulosa microcristalina Almidón glicolato sódico de patata

Esencia de Tutti frutti (componentes: maltodextrina de maíz, componentes aromatizantes, propilenglicol E-1520 y E-307 El alfa-tocoferol)

Óxido de hierro rojo (E-172) (sólo para Aripiprazol NORMON 10 mg)

Óxido de hierro amarillo (E-172) (sólo para Aripiprazol NORMON 15 mg)

Sacarina sódica (E-954)

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Aripiprazole NORMON 10 mg: comprimidos bucodospersables.	blisters	de	Alumino/Alumino-poliamida-PVC	en	envases	de	14
Aripiprazole NORMON 10 mg: comprimidos bucodospersables.	blisters	de	Alumino/Alumino-poliamida-PVC	en	envases	de	28
Aripiprazole NORMON 10 mg:	blisters	de	Alumino/Alumino-poliamida-PVC	en	envases	de	49

comprimidos bucodospersables.

Aripiprazole NORMON 15 comprimidos bucodospersables.	mg:	blisters	de	Alumino/Alumino-poliamida-PVC	en	envases	de	14
Aripiprazole NORMON 15 comprimidos bucodospersables.	mg:	blisters	de	Alumino/Alumino-poliamida-PVC	en	envases	de	28
Aripiprazole NORMON 15 comprimidos bucodospersables.	mg:	blisters	de	Alumino/Alumino-poliamida-PVC	en	envases	de	49

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS NORMON, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos, Madrid España

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